Изониазид + Рифампицин (Isoniazidum+ Rifampicinum)

Механизм действия. Препарат содержит комбинацию двух противотуберкулёзных средств — рифампицина и изониазида. Рифампицин и изониазид обладают наибольшей активностью в отношении быстрорастущих внеклеточно расположенных микроорганизмов, но также оказывают бактерицидное действие на внутриклеточно расположённых возбудителей [1].

Рифампицин. Рифампицин активен в отношении медленно и прерывисто растущих форм Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы. При туберкулёзе рифампицин оказывает бактерицидное действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы [1].

Изониазид. Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0,05–0,025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро [1].

Всасывание. После приёма внутрь активные компоненты (изониазид и рифампицин) быстро и достаточно полно абсорбируются из ЖКТ. Максимальная концентрация активных компонентов в плазме достигается ко второму часу и сохраняется на определённом уровне до 8 часов [1]. В случае приёма вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30 %. Всасывание изониазида также ухудшается после приёма пищи, особенно углеводов [1].

Распределение. Рифампицин широко распределяется в организме. Примерно 80 % принятой дозы рифампицина связывается с белками плазмы [1].

Биотрансформация. Рифампицин метаболизирует в печени до дезацетилрифампицина; этот метаболит активен. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме у больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования. Главные продукты экскреции в моче: N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота [1].

Элиминация. Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30 % принятой дозы). Период полувыведения изониазида из плазмы составляет 2–6 часов. До 95 % принятой дозы изониазида экскретируется с мочой в первые 24 часа. Менее 10 % принятой дозы изониазида экскретируется с калом [1].

Особые группы пациентов. У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих аминосалициловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена частота побочных эффектов. При быстрой инактивации изониазида его применяют в более высоких дозах [1].

• Гиперчувствительность к изониазиду, рифампицину [1].
• Эпилепсия и склонность к судорожным припадкам, ранее перенесённый полиомиелит [1].
• Нарушение функции печени и почек, подагра [1].
• Тромбофлебит, выраженный атеросклероз [1].
• Беременность и лактация [1].
• Дети до 12 лет [1].
• Пациенты с массой тела менее 45 кг [1].

• Заболевания печени [1].
• Пожилые и истощённые больные [1].
• Хронический алкоголизм [1].
• Судорожные расстройства в анамнезе [1].
• Сахарный диабет [1].
• Психозы в анамнезе [1].
• Одновременный приём других потенциально гепатотоксичных препаратов [1].

Беременность. Изониазид + Рифампицин нельзя использовать в первом триместре беременности. Возможность применения при дальнейшей беременности может быть решена только врачом после оценки степени риска. При использовании на последних неделях беременности препарат Изониазид + Рифампицин может вызвать послеродовое кровотечение у матери или новорождённого; для лечения кровотечений применяется витамин К [1].

Лактация. Изониазид + Рифампицин нельзя использовать при грудном вскармливании [1].

Данные о влиянии комбинации изониазид + рифампицин на фертильность в инструкции не представлены. Известно, что рифампицин ускоряет метаболизм эстрогенов и гестагенов, вследствие чего снижается эффективность пероральных контрацептивов. Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется применять надёжные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции) [1].

Режим дозирования. Суточная доза устанавливается с учётом массы тела пациента [1].

Взрослые. По 2 таблетки в сутки однократно больным с массой тела не менее 60 кг на протяжении двух месяцев [1].

Короткий курс лечения:

• Фаза продолжения (4 месяца и более): назначается препарат каждый день или 2–3 раза в неделю.
• Начальная фаза предполагает назначение изониазид + рифампицин + стрептомицин/этамбутол в течение 2 месяцев.
• Терапия туберкулёза должна продолжаться в течение 6 месяцев и по крайней мере ещё 3 месяца после прекращения бактериовыделения [1].

Длительный курс лечения. Пациенты с резистентностью или внелёгочными формами туберкулёза могут потребовать более длительного курса терапии (фаза продолжения). В случае ВИЧ-инфицирования лечение должно быть продолжено в течение 9 месяцев и по крайней мере ещё 6 месяцев после прекращения бактериовыделения [1].

Способ применения. Внутрь [1].

Особые группы пациентов:

• Лица пожилого возраста: рекомендуется одновременное назначение пиридоксина [1].
• Пациенты с нейропатией (сахарный диабет): рекомендуется одновременное назначение пиридоксина [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы: отёк лёгких, спутанность сознания, судороги [1].

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез [1].

Рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450, ускоряя метаболизм многих лекарственных средств и снижая их концентрацию в плазме. Изониазид, напротив, ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A системы цитохрома P450 печени, что может привести к замедлению выведения метаболизирующихся ими препаратов [1]. Ниже приведены клинически значимые взаимодействия по группам.

Непрямые антикоагулянты. Рифампицин ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, снижая их активность. Варфарин и другие кумарины/производные индандиона: изониазид замедляет метаболизм антикоагулянтов. Контроль показателей свёртывания крови [1].

Сердечные гликозиды. Рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450, ускоряя метаболизм сердечных гликозидов (дигоксин и др.) и снижая их концентрацию и эффективность. Мониторинг терапевтического эффекта и концентрации дигоксина в плазме [1].

Антиаритмические препараты. Рифампицин ускоряет метаболизм антиаритмических препаратов (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид, пропафенон), снижая их концентрацию и эффективность. Мониторинг ЭКГ и клинической эффективности [1].

Глюкокортикостероиды. Рифампицин ускоряет метаболизм глюкокортикостероидов, снижая их концентрацию. Будесонид: изониазид может увеличивать плазменные концентрации будесонида, возможно усиление эффекта при длительной терапии. Преднизолон: преднизолон может снижать плазменные концентрации изониазида, при необходимости коррекция дозы изониазида [1].

Пероральные гипогликемические препараты и инсулин. Рифампицин ускоряет метаболизм пероральных гипогликемических препаратов. Гипогликемические препараты (инсулин, производные, ингибиторы альфа-глюкозидазы, производные сульфонилмочевины, бигуаниды, глиниды, инкретиномиметики, ингибиторы ДПП4): нарушение эффекта гипогликемических препаратов. Мониторинг концентрации глюкозы, при необходимости коррекция дозы [1].

Противоэпилептические препараты — фенитоин и другие. Рифампицин снижает концентрацию карбамазепина. Изониазид замедляет метаболизм фенитоина (гидантоинов), примидона, этосуксимида и карбамазепина. Вальпроевая кислота: токсичность изониазида и вальпроевой кислоты может быть усилена путём взаимного взаимодействия. Клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в крови, контроль функции печени при применении карбамазепина, при необходимости коррекция дозы [1].

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Следует избегать совместного применения с ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир, типранавир, ампренавир, лопинавир). Рифампицин значительно уменьшает их плазменные концентрации. При одновременном применении рифампицина (600 мг/сут), ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (1000 мг) возможно развитие тяжёлой гепатотоксичности [1]. Рекомендация: Совместное применение противопоказано. При необходимости терапии туберкулёза у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих ингибиторы протеазы, следует рассмотреть альтернативные противотуберкулёзные схемы без рифампицина.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Рифампицин ускоряет метаболизм НИОТ (зидовудин, ставудин и др.). Диданозин/ставудин: увеличение риска периферической нейропатии, мониторинг побочных эффектов, при необходимости отмена или снижение доз. Залцитабин: повышение клиренса изониазида в 2 раза, мониторинг эффективности изониазида [1].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Рифампицин снижает концентрацию ННИОТ (невирапин, делавирдин и др.). Эфавиренз: повышение риска гепатотоксичности, тестирование функции печени до и во время лечения [1].

Противогрибковые препараты — азолы. Рифампицин ускоряет метаболизм противогрибковых препаратов (итраконазол и др.); кетоконазол, в свою очередь, снижает биодоступность рифампицина (при одновременном приёме внутрь). Итраконазол: снижение концентрации итраконазола в крови, неэффективность лечения, совместное применение не рекомендуется. Кетоконазол: снижение концентрации кетоконазола в крови, мониторинг эффективности [1].

Бензодиазепины. Рифампицин ускоряет метаболизм бензодиазепинов (диазепам и др.), снижая их концентрацию. Изониазид может замедлять метаболизм бензодиазепинов (диазепам, мидазолам, триазолам). Мониторинг побочных эффектов [1].

Теофиллин. Рифампицин ускоряет метаболизм теофиллина. Изониазид, напротив, замедляет метаболизм теофиллина. Контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови [1].

Циклоспорин. Рифампицин ускоряет метаболизм циклоспорина. Изониазид может влиять на концентрацию циклоспорина в плазме. Мониторинг концентрации циклоспорина [1].

Пероральные контрацептивы. Рифампицин ускоряет метаболизм эстрогенов и гестагенов (уменьшается эффект пероральных контрацептивов). Рекомендуются дополнительные (барьерные) методы контрацепции [1].

Бета-адреноблокаторы. Рифампицин ускоряет метаболизм бета-адреноблокаторов (пропранолол и др.), снижая их концентрацию. Пропранолол: пропранолол может снижать плазменный клиренс изониазида, вероятно, клиническая значимость низкая [1]. Рекомендация: Мониторинг клинической эффективности бета-адреноблокатора. При необходимости коррекция дозы.

Блокаторы кальциевых каналов. Рифампицин ускоряет метаболизм блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем), снижая их концентрацию в плазме. Мониторинг терапевтического эффекта [1].

Гиполипидемические препараты. Рифампицин ускоряет метаболизм гиполипидемических препаратов (симвастатин и др.), снижая их концентрацию и эффективность. Мониторинг гиполипидемического эффекта [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT. Изониазид замедляет метаболизм ряда препаратов, удлиняющих интервал QT, повышая их концентрацию и риск кардиотоксичности. Галоперидол: изониазид может замедлять метаболизм галоперидола, мониторинг неврологического статуса. Пимозид: изониазид может замедлять метаболизм пимозида, совместное применение не рекомендуется, тяжёлые побочные эффекты со стороны сердца. Циталопрам: изониазид может замедлять выведение циталопрама, усиление кардиотоксичности, мониторинг электролитов. Галофантрин: снижение метаболизма галофантрина, мониторинг ЭКГ до, во время и после окончания терапии. Тизанидин: совместное применение не рекомендуется, усиление кардиотоксичности и токсичности в отношении ЦНС [1].

Антациды. Антациды (особенно алюминийсодержащие): снижение абсорбции и концентрации изониазида в крови; антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида. Антациды, наркотические анальгетики, антихолинергические препараты и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина (при одновременном приёме внутрь) [1].

Парацетамол. Изониазид усиливает гепатотоксичность парацетамола. Совместное применение не рекомендуется, мониторинг функции печени [1].

Пиразинамид. Усиление гепатотоксичности изониазида и пиразинамида. Мониторинг функции печени [1].

Вакцина БЦЖ. Потеря эффекта вакцины БЦЖ вследствие бактерицидного действия изониазида. Совместное применение не рекомендуется [1].

Ко-тримоксазол. Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в крови. Клинический мониторинг при одновременном применении [1].

• Во время лечения препаратом необходим контроль за состоянием функции почек, печени и картины крови [1].
• При назначении препарата следует учитывать, что моча, фекалии, слюна, слёзы могут окрашиваться в оранжевый цвет. Препарат может стойко окрашивать мягкие контактные линзы [1].
• Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость изониазида [1].
• В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже через несколько месяцев после окончания применения препарата. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота — в возрастной группе 35–64 года), особенно при ежедневном употреблении этанола. У всех пациентов необходимо ежемесячно контролировать функцию печени; у лиц старше 35 лет — дополнительно перед началом лечения. Дополнительные факторы риска: хронические заболевания печени, женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых ЛС и послеродовый период [1].
• Пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать о симптомах поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость, лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе). В этих случаях препарат немедленно отменяют [1].
• При повышении активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 4 и более раза или повышении концентрации билирубина лечение изониазидом следует отменить [1].
• Пациентам, ранее перенёсшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулёзные ЛС. При необходимости возобновления терапии её начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени [1].
• В связи с разной скоростью метаболизма изониазида перед применением целесообразно определять скорость его инактивации. При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах [1].
• К факторам риска развития периферического неврита относят: возраст старше 65 лет, сахарный диабет, беременность, алкоголизм, нарушение питания, сопутствующую противосудорожную терапию [1].
• В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложнённого тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у пациентов, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный приём. При наличии указанных серьёзных осложнений препарат отменяют [1].
• Следует учитывать, что рифампицин взаимодействует с контрастными препаратами, применяемыми при холецистографии [1].
• В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови [1].
• Изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными (на ферментные тесты на глюкозу не влияет) [1].
• В период лечения необходимо дополнительно назначать витамин D для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора [1].
• Женщинам детородного возраста во время лечения следует применять надёжные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции) [1].

Препарат может вызывать головную боль и снижение остроты зрения. Требуется осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами [1].