Иннонафактор® (Innonafactor®)

Характеристика препарата:

Активным веществом препарата Иннонафактор^® является рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа), представляющий собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 55 кДа, состоящий из 415 аминокислотных остатков. Нонаког альфа принадлежит к семейству сериновых протеаз и является витамин К-зависимым фактором свертывания крови.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX продуцируется модифицированной перевиваемой линией клеток яичников китайского хомячка СНО 1Е6 с использованием технологий рекомбинантной ДНК.

Фармакодинамика

Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора свертывания крови IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. В процессе свертывания крови фактор IX активируется фактором свертывания крови VIIa в комплексе с тканевым фактором по внешнему механизму свертывания крови, а также фактором свертывания крови ХIа по внутреннему механизму свертывания крови. Активированный фактор свертывания крови IX в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII приводят к активации фактора свертывания крови Х, который обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Тромбин активизирует процесс преобразования фибриногена в фибрин с образованием кровяного сгустка.

У пациентов, страдающих гемофилией В, активность фактора свертывания крови IX значительно снижена, что требует проведения заместительной терапии, которая обеспечивает временную нормализацию содержания фактора IХ и устранение геморрагических проявлений заболевания.

Подростки от 12 до 18 лет

Данные об эффективности терапии препаратом Иннонафактор^® у подростков в возрасте от 12 до 18 лет получены в рамках клинического исследования КИ-40/15. Препарат применялся для профилактики кровотечений в дозах 40-50 МЕ/кг с интервалом в 3-4 дня. Повышение активности фактора свертывания крови IX составило в среднем 1,26 ± 0,11 МЕ/дл на МЕ/кг, что не отличалось (р=0,165) от аналогичного показателя в группе взрослых пациентов (1,53 ± 0,46 МЕ/дл на МЕ/кг). Степень восстановления активности in vivo (IVR) составила в среднем 58,17 ± 7,03 %, что также не отличалось от показателей взрослых пациентов (62,91 ± 18,71 %, р=0,56З). На фоне профилактического лечения спонтанные кровотечения отмечались редко со средней частотой 0,6 ± 1,1 случаев за 6 месяцев наблюдения.

Дети от 6 до 12 лет

Эффективность применения препарата Иннонафактор^® у детей от 6 до 12 лет была изучена в клиническом исследовании INN-HPB-III. 12 пациентов получали препарат в профилактической дозе 35-55 МЕ/кг с интервалом в 3-4 дня. Степень активности фактора свертывания крови IX через 30 минут после введения препарата Иннонафактор^® повышалась до 74 %. У подавляющего большинства пациентов с гемофилией В (91,7 %) сохранялась остаточная активность FIX > 2% через 72-96 часов после введения препарата.

Среднее число зарегистрированных кровотечений в расчете на одного пациента составило 1 ± 1,4 случая за 6 месяцев наблюдения. При этом спонтанные кровотечения отмечались только у 2 из 12 пациентов (16,7 %). Из 19 зарегистрированных кровотечений 14 (73,7 %) потребовали введения препарата Иннонафактор^® для купирования и 5 кровотечений купировались самостоятельно.

Степень восстановления активности in vivo фактора IX (IVR) после введения препарата Иннонафактор^® пациентам с гемофилией В находится в диапазоне от 32,2 до 55,9 % (в среднем 42±8,4 %). Показатель повышения активности фактора IX (k-value) составляет от 0,77 до 1,41 МЕ/дл на МЕ/кг и в среднем равен 1,05±0,21 МЕ/дл на МЕ/кг. Максимальная сывороточная концентрация (Сmах) нонакога альфа в клинических исследованиях составляла 53,18 МЕ/дл (от 41,6 до 70,3 МЕ/дл), АUС_0-9бч - 1069,9 МЕ*ч/дл. Период полувыведения препарата Иннонафактор^® варьирует от 16,5 до 33 часов (в среднем — 24 ±7,7 часов), клиренс 3,62 дл/ч. Фармакокинетические характеристики препарата Иннонафактор^® у подростков от 12 до 18 лет статистически значимо не отличаются от показателей у взрослых: среднее значение IVR - 58, 17 ± 7,03 %, k-value - 1,26 ± 0,11 МЕ/дл на МЕ/кг.

Дети от 6 до 12 лет.

Оценка фармакокинетических параметров у детей до 12 лет проводилась в рамках клинического исследования INN-HPB-III. Через 30 мин после введения препарата Иннонафактор^® активность FIX повышалась до максимума 73,93 ± 13,35 % и через 72 ч снижалась до 5,88 % ± 1,97 %.

Площадь под кривой активность ПХ-время на участке 0-72 ч (AUC_0-72) и с экстраполяцией на бесконечность (AUC_0-inf) составили 1573,41 ± 407,16 %*ч и 1808,74 ± 437,59 %*ч соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) составил 28,11 ± 8,60 ч

Иннонафактор вводится внутривенно струйно медленно в течение 2-5 минут, после восстановления лиофилизата прилагаемым растворителем. Скорость введения определяется врачом и может зависеть от переносимости препарата пациентом.

Препарат не следует вводить капельно или смешивать с инфузионными растворами, ввиду отсутствия информации о длительном инфузионном введении фактора свертывания крови IX.

Доза фактора свертывания крови IX выражается в международных единицах (ME). 1 ME фактора свертывания крови IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл плазмы крови здорового человека.

Активность фактора свертывания IX в плазме крови выражается либо в процентах (соответствует нормальным значениям плазмы крови человека), либо в международных единицах на единицу объема (МЕ/дл).

9. Откройте блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие, откройте синюю защитную крышечку канюли и вставьте шприц в отверстие канюли (рис. 2).

Убедитесь в плотности соединения.

Рисунок 2

1. Переверните флакон вверх дном и отберите в шприц, указанное ниже количество растворителя, плавно оттягивая поршень,

• для дозировки 250 МЕ - 2,5 мл;
• для дозировки 500 МЕ - 5 мл;
• для дозировки 1000 МЕ - 10 мл.

1. Откройте блистерную упаковку второй канюли, снимите защитный колпачок с иглы и введите пластиковую иглу в центр резиновой пробки флакона с препаратом, до упора (см. п.8), колпачок при этом закрыт.
2. Удалите наполненный шприц из первой канюли (см. поз. 10), оставив переходник в пробке флакона с остатком растворителя. Следите за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другими посторонними предметами.
3. Откройте синюю защитную крышечку второй канюли, помещенной на флакон с лиофилизатом, и вставьте в нее наполненный шприц с растворителем.

Убедитесь в пиотности соединения.

1. Осторожно нажимая на стержень поршня и слегка наклоняя флакон, медленно введите соответствующий объем растворителя (см. п. 10) по стенке флакона через канюлю, избегая пенообразования и соприкосновения иглы с раствором препарата. Эффект «вспенивания» появляется, если растворитель попадает непосредственно на лиофилизат.
2. Осторожно покачивайте флакон круговыми движениями, пока лиофилизат не растворится полностью. Не встряхивайте флакон. При наличии любых включений или мутности не используйте приготовленный раствор.
3. Держа флакон в слегка наклоненном положении, медленно и плавно оттягивая поршень, отберите из него весь приготовленный раствор в шприц через канюлю. Перевернув флакон вверх дном, удалите пузырьки воздуха из шприца (рис. 3). Отложите флакон со шприцем и канюлей до следующей манипуляции.

Рисунок 3

17. Откройте блистерную упаковку катетера для периферических вен.

18. Не меняя положения поршня, удалите наполненный шприц из канюли, оставив ее в пробке пустого флакона.

1. Снимите защитную заглушку с трубки катетера. Присоедините шприц к катетеру. Убедитесь в плотности соединения.
2. Обработайте место инъекции прилагаемой салфеткой спиртовой.
3. Снимите защитный колпачок с иглы катетера. Удалите воздух из присоединенной системы для внутривенного введения и введите раствор внутривенно струйно медленно (в течение 2-5 минут), закрепив иглу пластырем фиксирующим.
4. Обеспечьте безопасную утилизацию всех использованных материалов.

Если необходимо ввести более одной дозы препарата, аналогичным образом приготовьте раствор во флаконе из другой упаковки, используя прилагаемый растворитель, а затем соедините растворы в шприце большего объема (не прилагается) и введите приготовленный раствор в обычном порядке.

Приготовленный раствор должен использоваться сразу после разведения. Если инъекция по какой-либо причине откладывается, флакон с раствором препарата следует хранить при температуре от 2 до 8 ^ос не более 3 часов без замораживания. Неиспользованный за это время раствор не должен применяться, он подлежит утилизации.

Агглютинация эритроцитов в шприце или системе для внутривенного введения

С целью снижения вероятности развития агглютинации в шприце или системе для внутривенного введения целесообразно ограничить попадание в них крови при введении препарата. В случае развития агглютинации эритроцитов в системе или шприце необходимо утилизировать использовавшиеся расходные материалы (систему для внутривенных инфузий, шприц и раствор препарата Иннонафактор^®) и повторить введение с использованием новой упаковки препарата.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови IX) в возрасте от 6 лет и старше.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

Известная гиперчувствительность к белкам хомячков

Детский возраст до 6 лет (опят применения отсутствует)

Влияние препарата Иннонафактор^® на репродуктивную систему в ходе доклинических исследований на животных не оценивалось. Учитывая редкость возникновения гемофилии В у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови IX при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. В связи с чем применять препарат Иннонафактор^® у беременных женщин следует только при наличии жизненных показаний.

Лечение препаратом нонаког альфа в некоторых случаях может сопровождаться развитием нежелательных реакций, частота которых представлена ниже.

Классификация нежелательных побочных реакций по частоте развития: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1000, но <1/100), не известно (невозможно оценить по данным, которые есть в наличии). Нежелательные реакции, приведенные ниже, зарегистрированы в клинических исследованиях и при применении препарата после регистрации. Нежелательные побочные реакции указаны по степени их убывания в рамках каждой группы.

Наиболее значимыми побочными эффектами являются: анафилаксия, флегмона, флебит и образование нейтрализующих антител.

¹ Включая воспаление подкожно-жировой клетчатки.

² О6разование временного ингибитора в низком титре.

^ЗВключая гиперчувствительность, ангионевротический отек, бронхоспазм, хрипы, нарушение дыхания и

ларингоспазм.

⁴Включая мигрень, синусовую головную боль.

⁵Включая мерцающую скотому и нарушение зрения.

⁶Включая увеличение частоты сердечных сокращений, синусовую тахикардию.

Частота развития нежелательных реакций в педиатрической популяции (от 6 до 18 лет).

В клинических исследованиях препарата Иннонафактор^® у детей от 6 до 18 лет не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.

*Нежелательные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде ⁷Включая приливы жара, ощущение жара, теплая кожа.

⁸Вклочая снижение артериального давления.

Синдром верхней полой вены у новорожденных в критическом состоянии, во время длительной инфузии препарата нонаког альфа через центральный венозный катетер.

¹⁰ Включая продуктивный кашель.

¹¹Включая зуд в месте инфузии, эритему в месте инфузии.

¹²Развился у пациента с наличием антител к гепатиту С через 12 дней после введения препарата нонаког альфа по поводу эпизода кровотечения

¹³Включая боль в груди и сдавление в груди.

¹⁴ Включая зуд в месте инфузии, эритему в месте инфузии.

¹⁵Включая боль в месте инъекции, боль в месте проведения инфузии.

¹⁶ Это термин, приведенный дословно. В MedDRA 17.1 такой РТ термин отсутствовал.

Случаев передозировки Иннонафактора^® не описано.

Лекарственного взаимодействия не описано.

Гиперчувствительность

Внутривенное введение любых белковых препаратов, в том числе рекомбинантного фактора свертывания крови IX, может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, связанной с наличием следовых остаточных количеств белков штамма-продуцента, переносимых в ходе технологического процесса производства. При использовании рекомбинантного фактора свертывания крови IX возможно также развитие анафилактических и анафилактоидных реакций. Кроме этого, аллергические реакции могут быть связаны с появлением ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, в связи с чем пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Необходимо учитывать, что у пациентов, имеющих ингибиторы к фактору свертывания крови Ж, может отмечаться повышение риска анафилактических реакций и при последующих введениях фактора свертывания крови IX. Имеются данные о более высоком риске образования ингибиторных антител, а также развития острых реакций гиперчувствительности у пациентов с делецией гена фактора свертывания крови IX. В случае выявления у пациентов делеции гена, кодирующего синтез фактора свертывания крови IX, необходимо тщательное наблюдение за возможным развитием клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, особенно в течение начальной фазы терапии.

Пациентов необходимо информировать о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в том числе появлении затруднения дыхания, крапивницы, кожного зуда, развитии отека, ощущения сдавления грудной клетки, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания, артериальной гипотензии, снижения четкости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической реакции или анафилактического шока необходимо немедленно прекратить введение препарата Иннонафактор^® и начать соответствующую стандартную терапию. При развитии тяжелых аллергических реакций следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов.

Формирование ингибиторных антител (ингибиторов)

У пациентов, ранее получавших терапию препаратами фактора свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов). Анализ на наличие ингибиторов к фактору свертывания крови IX, титр которых измеряется в единицах Бетезда (БЕ), проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови IX или остановить кровотечение при введении рассчитанной дозы, с помощью адекватных тестов. При наличии высоких концентраций ингибиторов к фактору свертывания крови IX терапия нонакогом альфа может оказаться неэффективной. В данном случае может потребоваться использование альтернативных методов лечения. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией В.

При попытках индукции иммунной толерантности у пациентов гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свертывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения препарата Иннонафактор^® с целью индукции иммунной толерантности не определены.

Тромбозы

Несмотря на то, что препарат Иннонафактор^® не содержит других активных веществ, необходимо учитывать риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Поскольку назначение ранее применявшихся факторов свертывания крови II, IX, Х в комбинации и протромбинового комплекса ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, риск их развития будет возрастать при лечении препаратами фактора свертывания крови IX пациентов, страдающих ДВС синдромом и пациентов с признаками фибринолиза.

Учитывая потенциальный риск тромбоэмболий при введении рекомбинантного фактора свертывания крови IX пациентам, страдающим заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, имеющим риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществление наблюдения для выявления ранних проявлений тромботических осложнений с использованием соответствующих тестов, а при их развитии — проведение соответствующего лечения. В каждой из этих ситуаций следует оценивать соотношение потенциальной пользы терапии рекомбинантным фактором свертывания крови IX и риска развития этих осложнений.

Сердечно-сосудистые факторы риска

У кардиологических пациентов высокого риска заместительная терапия препаратом нонаког альфа может повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нефротический синдром

Сообщалось о развитии нефротического синдрома после попытки индукции иммунной толерантности у пациента с гемофилией В с ингибиторами фактора IX и аллергической реакцией в анамнезе. Безопасность и эффективность применения препарата нонаког альфа для индукции иммунной толерантности не установлена.

Особые группы населения

Не было получено достаточных данных из клинических исследований нонакога альфа по лечению гемофилии В у ранее не леченных пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения по 250 ME, 500ME или 1000 ME в стеклянных флаконах, укупоренных пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиево-пластиковыми с контролем первого вскрытия.

По 5 или 10 мл растворителя (воды для инъекций) в стеклянных флаконах, укупоренных колпачками комбинированными с элементами эластомерными.

По 1 флакону с лиофилизатом и растворителем в комплекте с расходными медицинскими материалами: 1 шприцем инъекционным одноразовым стерильным без иглы (трехкомпонентным) вместимостью 5 мл (для 250 МЕ и 500 МЕ) или 10 мл (для 1000 МЕ), 2 канюлями (синяя крышечка), 1 катетером для периферических вен, 1 пластырем фиксирующим, 2 салфетками спиртовыми и инструкцией по медицинскому применению — в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или полиэтилентерефталатной. 1 контурная ячейковая упаковка — в пачке из картона.

Каждый компонент расходных медицинских материалов — в стерильной одноразовой упаковке из пленки поливинилхлоридной и бумаги ламинированной. Салфетка спиртовая упакована в многослойный материал, состоящий из фольги алюминиевой и пленки полиэтиленовой.

Боковые клапаны пачки зафиксированы самоклеящимися этикетками для контроля первого вскрытия.

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 С. Не замораживать.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Препарата - 2 года, растворителя - 2 года 6 мес.

Не использовать позже срока, указанного на упаковке.