Нонаког альфа (Nonacogum alfa)

Действующим веществом является рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа) — одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 55 кДа, состоящий из 415 аминокислотных остатков. Нонаког альфа принадлежит к семейству сериновых протеаз и является витамин К-зависимым фактором свертывания крови.

Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора свертывания крови IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. В процессе свертывания крови фактор IX активируется фактором свертывания крови VIIа в комплексе с тканевым фактором по внешнему механизму свертывания крови, а также фактором свертывания крови XIа по внутреннему механизму свертывания крови. Активированный фактор свертывания крови IX в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII приводят к активации фактора свертывания крови X, который обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Тромбин активизирует процесс преобразования фибриногена в фибрин с образованием кровяного сгустка.

Клиническая эффективность

У пациентов, страдающих гемофилией В, активность фактора свертывания крови IX значительно снижена, что требует проведения заместительной терапии, которая обеспечивает временную нормализацию содержания фактора IX и устранение геморрагических проявлений заболевания.

Подростки от 12 до 18 лет: В рамках клинического исследования КИ-40/15 препарат применялся для профилактики кровотечений в дозах 40–50 МЕ/кг с интервалом в 3–4 дня. Повышение активности фактора свертывания крови IX составило в среднем 1,26 ± 0,11 МЕ/дл на МЕ/кг, что не отличалось (p=0,165) от аналогичного показателя в группе взрослых пациентов (1,53 ± 0,46 МЕ/дл на МЕ/кг). Степень восстановления активности in vivo (IVR) составила в среднем 58,17 ± 7,03 %, что также не отличалось от показателей взрослых пациентов (62,91 ± 18,71 %, р=0,563). На фоне профилактического лечения спонтанные кровотечения отмечались редко — со средней частотой 0,6 ± 1,1 случаев за 6 месяцев наблюдения.

Дети от 6 до 12 лет: Эффективность изучалась в клиническом исследовании INN-HPB-III. 12 пациентов получали препарат в профилактической дозе 35–55 МЕ/кг с интервалом в 3–4 дня. Степень активности фактора свертывания крови IX через 30 минут после введения препарата повышалась до 74 %. У подавляющего большинства пациентов с гемофилией B (91,7 %) сохранялась остаточная активность FIX ≥ 2 % через 72–96 часов после введения препарата. Среднее число зарегистрированных кровотечений в расчете на одного пациента составило 1,9 ± 1,4 случая за 6 месяцев наблюдения. При этом спонтанные кровотечения отмечались только у 2 из 12 пациентов (16,7 %). Из 19 зарегистрированных кровотечений 14 (73,7 %) потребовали введения препарата для купирования, и 5 кровотечений купировались самостоятельно.

Всасывание

Препарат вводится внутривенно; биодоступность при в/в введении составляет 100 %. Степень восстановления активности in vivo фактора IX (IVR) после введения препарата пациентам с гемофилией В находится в диапазоне от 32,2 до 55,9 % (в среднем 42 ± 8,4 %). Показатель повышения активности фактора IX (К-value) составляет от 0,77 до 1,41 МЕ/дл на МЕ/кг и в среднем равен 1,05 ± 0,21 МЕ/дл на МЕ/кг.

Распределение

Максимальная сывороточная концентрация (Cmax) нонакога альфа в клинических исследованиях составляла 53,18 МЕ/дл (от 41,6 до 70,3 МЕ/дл), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» в течение 96 ч с момента введения (AUC0–96) — 1069,9 МЕ×ч/дл.

Биотрансформация

Как белковый препарат, нонаког альфа подвергается катаболизму по общим белковым путям. Данные о метаболизме через цитохромы P450 в источнике не представлены.

Выведение

Период полувыведения (t½) варьирует от 16,5 до 33 часов (в среднем 24 ± 7,7 ч), клиренс (CL) — 3,62 дл/ч. Применение рекомбинантного фактора свертывания крови IX более 1 раза в сутки, как правило, не требуется.

Дети до 12 лет: Через 30 мин после введения активность FIX повышалась до максимума 73,93 ± 13,35 % и через 72 ч снижалась до 5,88 ± 1,97 %. Площадь под кривой AUC0–72 составила 1573,41 ± 407,16 %×ч, AUC0–inf — 1808,74 ± 437,59 %×ч; t½ составил 28,11 ± 8,60 ч.

Подростки 12–18 лет: Фармакокинетические характеристики статистически значимо не отличаются от показателей у взрослых: среднее значение IVR — 58,17 ± 7,03 %, K-value — 1,26 ± 0,11 МЕ/дл на МЕ/кг.

– Гиперчувствительность к нонакогу альфа

– Известная гиперчувствительность к белкам хомячков

– Детский возраст до 6 лет (опыт применения отсутствует)

– Риск развития реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактических и анафилактоидных (особенно у пациентов с ингибиторами к фактору IX)

– Наличие ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX (мониторинг титра ингибитора)

– Делеция гена, кодирующего синтез фактора свертывания крови IX (повышенный риск образования ингибиторов и острых реакций гиперчувствительности, особенно в начальной фазе терапии)

– Заболевания печени (риск тромбоэмболических осложнений, мониторинг)

– Послеоперационный период (риск тромбоэмболий)

– ДВС-синдром (риск тромбоэмболических осложнений)

– Пациенты с кардиологическими факторами высокого риска (заместительная терапия может повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений)

– Попытка индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторами и аллергической реакцией в анамнезе (риск развития нефротического синдрома)

– Пожилые пациенты (данные клинических исследований у пациентов ≥65 лет ограничены; может потребоваться индивидуальная коррекция дозы)

Беременность: Учитывая редкость возникновения гемофилии В у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови IX при беременности отсутствуют. Применять препарат у беременных женщин следует только при наличии жизненных показаний.

Лактация: Данные о применении препаратов фактора свертывания крови IX в период грудного вскармливания отсутствуют. Решение о применении принимается с учётом пользы кормления грудью для ребёнка и пользы терапии для матери.

Влияние препарата на репродуктивную систему в ходе доклинических исследований на животных не оценивалось. Данные о влиянии на фертильность у человека в источнике не представлены.

Общие принципы

Лечение необходимо начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Доза фактора свертывания крови IX выражается в международных единицах (МЕ). 1 МЕ фактора свертывания крови IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл плазмы крови здорового человека. Активность фактора свертывания IX в плазме крови выражается либо в процентах (% от нормальных значений), либо в МЕ/дл.

Расчёт дозы (взрослые и подростки от 12 лет)

Необходимое количество МЕ = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора IX (% или МЕ/дл) × 1/К-value

При среднем повышении активности фактора IX, соответствующем 0,8 МЕ/дл:

Необходимое количество МЕ = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,3 МЕ/кг на МЕ/дл

Дозы при геморрагических состояниях и хирургических вмешательствах (взрослые и подростки от 12 лет)

Ранний гемартроз, кровоизлияние в мышцу или кровотечение в полости рта: активность фактора IX 20–40 %; повторные инъекции каждые 24 ч, минимум 1 день до остановки кровотечения.

Более выраженный гемартроз, кровоизлияние в мышцу или гематома: активность фактора IX 30–60 %; повторные инъекции каждые 24 ч в течение 3–4 дней или более, до разрешения болевого синдрома и острого нарушения функции.

Жизнеугрожающее кровотечение: активность фактора IX 60–100 %; повторные инъекции каждые 8–24 ч до устранения угрозы жизни.

Малое оперативное вмешательство (включая удаление зуба): активность фактора IX 30–60 %; повторные инъекции каждые 24 ч в течение минимум 1 дня, до заживления раны.

Обширное оперативное вмешательство (до и после операции): активность фактора IX 80–100 %; повторные инъекции каждые 8–24 ч, до адекватного заживления раны, затем терапия на протяжении не менее 7 дней для поддержания активности фактора IX на уровне 30–60 % или МЕ/дл.

Профилактика кровотечений (взрослые и подростки от 12 лет)

Средняя доза при вторичной профилактике — 40–50 МЕ/кг с интервалом введения от 3 до 4 дней.

Дети от 6 до 12 лет

Расчёт требуемой дозы:

Необходимое количество МЕ = Масса тела (кг) × Необходимое повышение активности фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,4 МЕ/кг на МЕ/дл (для повышения активности фактора IX на 0,7 МЕ/дл)

Для профилактики кровотечений доза 35–55 МЕ/кг с интервалом в 3–4 дня. У детей младше 12 лет в зависимости от индивидуальных особенностей фармакокинетики, возраста, типа кровотечения, физической активности в некоторых случаях могут использоваться более высокие дозы или укороченный интервал введения препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени и почек: Необходимость изменения дозы у пациентов с заболеваниями печени и почек в клинических исследованиях не изучалась.

Пациенты пожилого возраста: В клинических исследованиях не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше; при назначении может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

Способ применения

Препарат вводится внутривенно струйно медленно в течение 2–5 минут, после восстановления лиофилизата прилагаемым растворителем. Скорость введения определяется врачом и зависит от переносимости препарата пациентом.

Для дозировки 250 МЕ — использовать 2,5 мл растворителя; для дозировки 500 МЕ — 5 мл; для дозировки 1000 МЕ — 10 мл.

Агглютинация эритроцитов: В случае развития агглютинации эритроцитов в системе или шприце необходимо утилизировать использовавшиеся расходные материалы и повторить введение с использованием новой упаковки препарата.

Непрерывная инфузия: Препарат не следует вводить капельно или смешивать с инфузионными растворами ввиду отсутствия информации о длительном инфузионном введении.

При обширных оперативных вмешательствах заместительную терапию необходимо контролировать при помощи коагуляционного анализа (определения активности фактора свертывания крови IХ в плазме крови).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечания: Синдром верхней полой вены зарегистрирован у новорожденных в критическом состоянии, во время длительной инфузии нонакога альфа через центральный венозный катетер. Инфаркт почки развился у пациента с наличием антител к гепатиту С через 12 дней после введения препарата. Нежелательные реакции, отмеченные как «частота неизвестна», зарегистрированы в постмаркетинговом периоде. В клинических исследованиях у детей от 6 до 18 лет не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.

Симптомы: Случаев передозировки не описано.

Лечение: В источнике не указано. При подозрении на передозировку рекомендуется прекратить введение препарата и начать симптоматическую терапию.

Лекарственного взаимодействия нонакога альфа с другими препаратами в источнике не описано.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами или инфузионными растворами.

Гиперчувствительность. Внутривенное введение любых белковых препаратов, в том числе рекомбинантного фактора свертывания крови IX, может сопровождаться развитием реакций гиперчувствительности. При использовании рекомбинантного фактора свертывания крови IX возможно развитие анафилактических и анафилактоидных реакций. Аллергические реакции могут быть связаны с появлением ингибиторных антител. Пациентов необходимо информировать о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности: затруднение дыхания, крапивница, кожный зуд, отёк, ощущение сдавления грудной клетки, бронхоспазм, ларингоспазм, свистящее дыхание, артериальная гипотензия, снижение чёткости зрения, анафилаксия. При развитии аллергической реакции или анафилактического шока необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать соответствующую стандартную терапию.

Формирование ингибиторных антител. У пациентов, ранее получавших терапию препаратами фактора свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов). При наличии высоких концентраций ингибиторов терапия нонакогом альфа может оказаться неэффективной; может потребоваться использование альтернативных методов лечения. Анализ на наличие ингибиторов проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности фактора IX или остановить кровотечение.

Нефротический синдром. Сообщалось о развитии нефротического синдрома после попытки индукции иммунной толерантности у пациента с гемофилией В с ингибиторами фактора IX и аллергической реакцией в анамнезе. Безопасность и эффективность применения препарата для индукции иммунной толерантности не установлена.

Тромбозы. Необходимо учитывать риск развития тромбозов и синдрома ДВС. Риск тромбоэмболических осложнений возрастает при лечении препаратами фактора свертывания крови IX пациентов, страдающих ДВС-синдромом и пациентов с признаками фибринолиза. При лечении пациентов с заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, имеющих риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо наблюдение для выявления ранних проявлений тромботических осложнений.

Сердечно-сосудистые факторы риска. У кардиологических пациентов высокого риска заместительная терапия может повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Пациенты с делецией гена фактора свертывания крови IX. Повышен риск образования ингибиторных антител и развития острых реакций гиперчувствительности — особенно в начальной фазе терапии.

Натрий. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 флакон, то есть по сути не содержит натрия.

Мониторинг. При обширных оперативных вмешательствах заместительную терапию необходимо контролировать при помощи коагуляционного анализа (определения активности фактора IX в плазме крови).

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, нарушений зрения и сонливости, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.