ИМДЖУДО (Imjudo)

Действующее вещество: тремелимумаб.

Каждый флакон объемом 1,25 мл содержит 25 мг тремелимумаба.

Каждый флакон объемом 15 мл содержит 300 мг тремелимумаба.

В 1 мл концентрата содержится 20 мг тремелимумаба.

Перечень вспомогательных веществ

L-гистидин

L-гистидина гидрохлорида моногидрат

α,α-трегалозы дигидрат

Динатрия эдетата дигидрат

Полисорбат 80

Вода для инъекций.

От прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость.

Тремелимумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G2 (IgG2a) к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному антигену 4 (CTLA-4), продуцируемое в клетках миеломы мыши по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) экспрессируется, главным образом, на поверхности Т-лимфоцитов. Взаимодействие CTLA-4 со своими лигандами, CD80 и CD86, ограничивает активацию эффекторных Т-клеток посредством ряда возможных механизмов, но, главным образом, путем ограничения ко-стимулирующей передачи сигналов с помощью CD28.

Тремелимумаб - это селективное, полностью человеческое антитело IgG2, которое блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80 и CD86, тем самым усиливая активацию и пролиферацию Т-клеток, что приводит к увеличению разнообразия Т-клеток и усилению противоопухолевой активности иммунной системы.

Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба усиливает активацию и функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа, увеличивая противоопухолевый иммунитет.

Клиническая эффективность и безопасность

ГЦР - исследование HIMALAYA

Эффективность препарата ИМДЖУДО 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом была оценена в исследовании HIMALAYA - рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании у пациентов с подтвержденным нГЦР, которые ранее не получали системного лечения по поводу ГЦР. В исследование были включены пациенты со стадиями по BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer - Барселонская клиника рака печени): C или B (не подлежащие локорегионарной терапии), отнесенные к классу А по шкале Чайлд-Пью.

В исследование не включались пациенты с метастазами в головной мозг на момент начала исследования или в анамнезе, вирусным гепатитом, вызванным ко-инфекцией вирусами гепатита В и гепатита С; активным или ранее документированным кровотечением из органов желудочно-кишечного тракта в течение 12 предшествовавших месяцев; асцитом, требовавшим нефармакологического вмешательства в течение 6 предшествовавших месяцев; печеночной энцефалопатией в течение 12 месяцев до начала лечения; активными или ранее документированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями.

В исследование включались пациенты с варикозно расширенными венами пищевода, за исключением пациентов с активным или ранее документированным кровотечением из органов желудочно-кишечного тракта в течение 12 предшествовавших месяцев. Рандомизация была проведена по категориям макрососудистой инвазии (да или нет), этиологии заболевания печени (подтвержденная инфекция вируса гепатита В или подтвержденная инфекция вируса гепатита С или другие) и функциональному статусу 0 баллов или 1 балл по шкале оценки тяжести состояния пациента Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

В исследовании HIMALAYA было рандомизировано 1171 пациент в соотношении 1:1:1 в группы терапии:

• дурвалумаб, 1500 мг один раз в 4 недели;
• препарат ИМДЖУДО 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом 1500 мг; затем монотерапия дурвалумабом 1500 мг 1 раз в 4 недели;
• сорафениб, 400 мг два раза в день.

Оценку опухоли проводили каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев и затем один раз в 12 недель. Оценку выживаемости проводили каждый месяц в течение первых 3 месяцев после окончания лечения и затем каждые 2 месяца

Первичной конечной точкой служила общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками служили выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа (ЧОО) по оценке исследователя и длительность ответа (ДО) согласно Критериям ответа солидных опухолей (RECIST) версии 1.1.

Демографические данные и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические данные общей популяции исследования были следующими: пациенты мужского пола (83,7 %), возраст < 65 лет (50,4 %), представители европеоидной расы (44,6 %), представители монголоидной расы (50,7 %), представители негроидной расы или афроамериканцы (1,7 %), пациенты другой расовой принадлежности (2,3 %), класс 0 по шкале ECOG (62,6 %), класс А по шкале Чайлд-Пью (99,5 %), макрососудистая инвазия (25,2 %), внепеченочное распространение (53,4 %), исходное содержание альфа-фетопротеина (АФП) < 400 нг/мл (63,7 %), исходное содержание АФП ≥ 400 нг/мл (34,5 %), вирусная этиология - гепатит B (30,6 %), гепатит C (27,2 %), неинфицированные (42,2 %), поддающийся оценке статус PD-L1 (86,3 %), площадь опухоли с наличием экспрессии PD-L1 (TAP) > 1% (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [анализ Ventana PD-L1 (SP263)].

Результаты представлены в таблице 5 и на рисунке 1.

Таблица 5. Результаты оценки эффективности в исследовании HIMALAYA при применении препарата ИМДЖУДО 300 мг в комбинации с дурвалумабом по сравнению с сорафенибом

¹ Рассчитано с использованием обратной методики Каплана-Мейера (с изменением индикатора цензурирования).

² Основываясь на функции Лана-ДеМетса зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации с типом критериев О'Брайена Флеминга с фактическим количеством наблюдаемых событий, показатель для объявления статистической значимости для группы, получавшей терапию препаратом ИМДЖУДО 300 мг в комбинации с дурвалумабом, в сравнении с группой сорафениба составил 0,0398.

³ Подтвержденный полный ответ.

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера для ОВ

Метастатический НМРЛ - исследование POSEIDON

Исследование POSEIDON было разработано для оценки эффективности дурвалумаба при применении с препаратом ИМДЖУДО или без него в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Исследование POSEIDON - рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с участием 1013 пациентов с метастатическим НМРЛ без мутаций в гене EGFR или аберраций в гене ALK. Для участия в исследовании набирали пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим НМРЛ. Пациенты ранее не получали химиотерапию или другую системную терапию по поводу метастатического НМРЛ. До рандомизации определяли статус PD-L1 в опухолевой ткани с помощью анализа Ventana PD-L1 (SP263). Пациенты имели функциональный статус 0 баллов или 1 балл по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)/ECOG.

В исследование не включали пациентов с активным или ранее подтвержденным аутоиммунным заболеванием; симптомными и/или нелечеными метастазами в головной мозг; иммунодефицитом в анамнезе; терапией системными иммуносупрессорами в течение 14 дней до начала лечения препаратом ИМДЖУДО или дурвалумабом, за исключением физиологической дозы системных глюкокортикостероидов; активной формой туберкулеза, гепатитом В или С или ВИЧ-инфекцией; или пациентов, получивших живую ослабленную вакцину в течение 30 дней до или после начала применения препарата ИМДЖУДО и/или дурвалумаба.

Рандомизация проводилась со стратификацией по экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках (ОК) (ОК ≥ 50 % или ОК < 50 %), стадии заболевания (стадия IVA или стадия IVB) и гистологическому типу (неплоскоклеточный или плоскоклеточный рак).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения следующей терапии:

• группа 1: препарат ИМДЖУДО 75 мг с дурвалумабом 1500 мг и химиотерапией на основе препаратов платины один раз в 3 недели в течение 4 циклов; затем дурвалумаб 1500 мг один раз в 4 недели в качестве монотерапии. Пятую дозу препарата ИМДЖУДО 75 мг вводили на 16 неделе одновременно с 6 дозой дурвалумаба.
• группа 2: дурвалумаб 1500 мг и химиотерапия на основе препаратов платины один раз в 3 недели в течение 4 циклов; затем дурвалумаб 1500 мг один раз в 4 недели в качестве монотерапии.
• группа 3: химиотерапия на основе препаратов платины один раз в 3 недели в течение 4 циклов в качестве монотерапии. По клиническим показаниям на усмотрение исследователя пациенты могли получить 2 дополнительных цикла химиотерапии (всего 6 циклов после рандомизации).

В 3 группах лечения пациенты получали один из следующих режимов химиотерапии на основании гистологических данных:

- Неплоскоклеточный НМРЛ

• Пеметрексед 500 мг/м² с карбоплатином AUC 5-6 или цисплатином 75 мг/м² один раз в 3 недели; при отсутствии противопоказаний с точки зрения исследователя могла назначаться поддерживающая терапия пеметрекседом.

- Плоскоклеточный НМРЛ

• Гемцитабин 1000 или 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни с цисплатином 75 мг/м² или карбоплатином AUC 5-6 в 1-й день цикла один раз в 3 недели.

- Неплоскоклеточный и плоскоклеточный НМРЛ

• Наб-паклитаксел 100 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни с карбоплатином AUC 5-6 в 1-й день цикла один раз в 3 недели.

Вводили не более 5 доз препарата ИМДЖУДО, кроме случаев прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Применение дурвалумаба и поддерживающую терапию пеметрекседом, назначенную на основании гистологического типа опухоли (если применимо), продолжали до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Проведение монотерапии дурвалумабом разрешалось после прогрессирования заболевания у пациента при клинически стабильном состоянии и наличии клинической пользы от терапии по оценке исследователя. У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне монотерапии дурвалумабом была возможность получить повторный курс лечения с 4 дополнительными циклами терапии препаратом ИМДЖУДО вместе с дурвалумабом.

Оценку прогрессирования опухоли проводили на 6 и 12 неделе с даты рандомизации, а затем один раз в 8 недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания. Оценку выживаемости проводили один раз в 2 месяца после прекращения терапии.

Двумя первичными конечными точками исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) при применении дурвалумаба + химиотерапии на основе препаратов платины (группа 2) в сравнении с применением только химиотерапии на основе препаратов платины (группа 3). Ключевыми вторичными конечными точками исследования были ВБП и ОВ при применении комбинации препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины (группа 1) в сравнении применения только химиотерапии на основе препаратов платины (группа 3). Вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО) и длительность ответа (ДО). ВБП, ЧОО и ДО оценивали на основании независимой централизованной оценки в заслепленном режиме (blinded independent central review, BICR) в соответствии с RECIST версии 1.1. При проведении запланированных анализов ОВ и ВБП терапия препаратом ИМДЖУДО + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины (группа 1) в сравнении с химиотерапией на основе препаратов платины (группа 3) достигла границ эффективности для конечных точек ОВ и ВБП. Результаты представлены ниже. Демографические данные и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические данные всей популяции исследования были следующими: пациенты мужского пола (76,0 %), возраст ≥ 65 лет (47,1 %), представители европеоидной расы (55,9 %), представители монголоидной расы (34,6 %), представители негроидной расы или афроамериканцы (2,0 %), пациенты другой расы (7,6 %), пациенты не испанского или латиноамериканского происхождения (84,2 %), курят в настоящее время или курили ранее (78,0 %) и никогда не курили (21,9 %), функциональный статус по шкале ВОЗ/ECOG 0 баллов (33,4 %), функциональный статус по шкале ВОЗ/ECOG 1 балл (66,5 %). Характеристики заболевания были следующими: стадия IVA (50,0 %), стадия IVB (49,6 %); гистологические подгруппы: плоскоклеточный рак (36,9 %), неплоскоклеточный рак (62,9 %); экспрессия PD-L1 ОК ≥ 50 % (28,8 %), экспрессия PD-L1 ОК < 50 % (71,1 %).

Исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ОВ при применении комбинации препарата ИМДЖУДО и дурвалумаба с химиотерапией на основе препаратов платины (группа 1) по сравнению только с химиотерапией на основе препаратов платины (группа 3) [ОР=0,77 (95 % ДИ: 0,650, 0,916), р=0,00304]. Комбинация препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению только с химиотерапией на основе препаратов платины (группа 3) [ОР=0,72 (95 % ДИ: 0,600, 0,860), р=0,00031 ]. См. таблицу 6 и рисунки 2 и 3.

Таблица 6. Результаты оценки эффективности в исследовании POSEIDON

¹ Результаты оценки ВБП/ОВ основаны на запланированных анализах, которые были проведены, соответственно, через 25/45 месяцев после начала исследования. Границы для объявления эффективности (ВБП 0,00735, ОВ 0,00797, 2-сторонний критерий) были определены с помощью альфа-затратной функции Лан-ДеМетса, приближенной к подходу О'Брайена Флеминга.

² Двустороннее значение р, основанное на логранговом критерии со стратифицикацией по PD-L1, гистологическому типу и стадии заболевания.

³ Подтвержденный объективный ответ.

Н/Д = не достигнуто, ДИ = доверительный интервал

Рисунок 2. Кривые Каплана-Мейера для ОВ

Рисунок 3. Кривые Каплана-Мейера для ВБП

Анализ в подгруппах

Улучшение ОВ и ВБП было в пользу комбинации препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины по сравнению только с химиотерапией на основе препаратов платины, и наблюдалось в заранее определенных подгруппах на основании демографических данных и исходных характеристик, статуса биомаркеров, гистологических данных, запланированной химиотерапии и характеристик заболевания. Исключение было отмечено в отношении ОВ в подгруппе никогда не куривших пациентов. Однако из-за небольшого числа пациентов на основе этих данных нельзя сделать окончательных выводов.

Исходы, сообщаемые пациентами

Сбор данных о симптомах, функционировании и качестве жизни, связанном со здоровьем (HRQoL), у пациентов проводили с помощью Опросника качества жизни EORTC QLQ-C30 и его модуля для проведения оценки при раке легкого (EORTC QLQ-LC13). Оба опросника использовали до второго прогрессирования заболевания (ВБП2) или смерти (в зависимости от того, что наступало раньше). Исходно показатели симптомов, функционирования и качества жизни, связанного со здоровьем, о которых сообщали пациенты, были сопоставимы между группами исследования.

Задержка во времени до ухудшения симптомов, функционирования и общего состояния здоровья/качества жизни

Комбинация препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + стандартное лечение увеличивала медиану времени до ухудшения симптомов, функционирования и общего состояния здоровья/качества жизни, сообщаемых пациентами, по сравнению только со стандартным лечением (см. таблицы 6 и 7). Номинально значимые различия во времени до ухудшения в пользу комбинации препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + стандартное лечение по сравнению только со стандартным лечением наблюдались для предварительно определенных показателей, представляющих интерес, таких как общее состояние здоровья/качество жизни, физическое функционирование и одышка (EORTC QLQ-LC13) (ОР варьировали от 0,75 до 0,78; номинальные значения p < 0,05).

Таблица 6. Медиана времени до ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни и активности (EORTC QLQ-C30)^a

^a Заранее определенные показатели исходов, сообщаемых пациентами, которые представляют интерес.

^b Число пациентов с исходным общим состоянием здоровья/качеством жизни или баллом оценки функционирования ≥ 10, которые были включены в анализ времени до ухудшения состояния.

^c Отношение рисков < 1 в пользу комбинации препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + стандартное лечение.

^d Значения p для времени до ухудшения на основании стратифицированного логрангового критерия с поправкой на PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 % по сравнению с PD-L1 < 50 %), гистологический тип (плоскоклеточный или неплоскоклеточный рак) и стадию заболевания (стадия IVA или стадия IVB). Поправку на множественность не проводили.

Таблица 7. Медиана времени до ухудшения симптомов (опросники EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13)^a

^a Заранее определенные показатели исходов, сообщаемых пациентами, которые представляют интерес.

^b Число пациентов с исходной оценкой симптомов ≤ 90, которые были включены в анализ времени до ухудшения состояния.

^c Отношение рисков < 1 в пользу комбинации препарат ИМДЖУДО + дурвалумаб + стандартное лечение.

^d Значения p для времени до ухудшения на основе стратифицированного логрангового критерия с поправкой на PD-L1 (PD-L1 ≥ 50 % по сравнению с PD-L1 < 50 %), гистологический тип (плоскоклеточный или неплоскоклеточный рак) и стадию заболевания (стадия IVA или стадия IVB). Поправку на множественность не проводили.

Лица пожилого возраста

Всего 75 пациентов в возрасте 75 лет и старше были включены в исследование POSEIDON в группу препарата ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины (n = 35) и группу только химиотерапии на основе препаратов платины (n = 40). При применении препарата ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с химиотерапией на основе препаратов платины поисковое ОР для ОВ в этой подгруппе исследования составило 1,05 (95 % ДИ: 0,64, 1,71). В связи с поисковым характером данного подгруппового анализа окончательные выводы сделать невозможно, однако рекомендуется соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения этого режима у пожилых пациентов.

Дети и подростки

Исследование D419EC00001 представляло собой многоцентровое открытое исследование подбора дозы и применения подобранной дозы для оценки безопасности, предварительной эффективности и фармакокинетики препарата ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом с последующей монотерапией дурвалумабом у пациентов детского возраста с распространенными злокачественными солидными опухолями (за исключением первичных опухолей центральной нервной системы), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, и для которых не существует стандартной терапии. В исследование было набрано 50 пациентов детского возраста от 1 года до 17 лет с такими видами первичной опухоли, как нейробластома, солидная опухоль и саркома. Пациенты получали препарат ИМДЖУДО 1 мг/кг в комбинации с дурвалумабом 20 мг/кг, либо с дурвалумабом 30 мг/кг один раз в 4 недели в течение 4 циклов, затем - дурвалумаб в монотерапии один раз в 4 недели. В фазе подбора дозы комбинированной терапии препаратом ИМДЖУДО и дурвалумабом предшествовал один цикл терапии дурвалумабом, однако 8 пациентов в этой фазе исследования прекратили лечение до получения препарата ИМДЖУДО.

Фармакокинетика тремелимумаба была оценена при его применении в монотерапии, в комбинации с дурвалумабом и в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины.

Фармакокинетика тремелимумаба была изучена у пациентов в дозах от 75 мг до 750 мг или 10 мг/кг, которые вводили внутривенно один раз в 4 или 12 недель в монотерапии, или при однократном применении в дозе 300 мг. Экспозиция увеличивалась пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах ≥ 75 мг. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 12 недель. На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов, получавших тремелимумаб в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами в диапазоне доз ≥ 75 мг (или 1 мг/кг) каждые 3 или 4 недели, расчетный клиренс (CL) и объем распределения (Vd) тремелимумаба составили 0,309 л/сутки и 6,33 л, соответственно. Конечный период полувыведения составил приблизительно 14,2 дня.

Особые группы пациентов

Возраст (18-87 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к лекарственному препарату, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, тип опухоли, расовая принадлежность или статус по шкале ECOG/ВОЗ не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры тремелимумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до 89 мл/мин) и нарушение функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры тремелимумаба. Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) на фармакокинетические параметры тремелимумаба неизвестно.

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или билирубин > 1,0 до 1,5 х ВГН и любая активность АСТ) и нарушение функции печени средней степени тяжести (билирубин >1,5 до 3 х ВГН и любая активность АСТ) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры тремелимумаба. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (билирубин > 3,0 х ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетические параметры тремелимумаба неизвестно. Однако, поскольку моноклональные антитела IgG в основном выводятся не через печень, не ожидается, что изменение функции печени повлияет на экспозицию тремелимумаба.

Дети и подростки

Фармакокинетика тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом была оценена в исследовании D419EC00001 с участием 50 пациентов детского возраста от 1 года до 17 лет. Пациенты получали тремелимумаб 1 мг/кг либо в комбинации с дурвалумабом 20 мг/кг, либо в комбинации с дурвалумабом 30 мг/кг один раз в 4 недели в течение 4 циклов, затем - дурвалумаб в монотерапии один раз в 4 недели. На основании популяционного фармакокинетического анализа системная экспозиция тремелимумаба у детей с массой тела ≥ 35 кг, получавших тремелимумаб 1 мг/кг один раз в 4 недели, была аналогична таковой у взрослых пациентов, получавших 1 мг/кг один раз в 4 недели, тогда как у детей с массой тела < 35 кг экспозиция была ниже по сравнению с таковой у взрослых пациентов.

Данные доклинической безопасности

Канцерогенность и мутагенность

Канцерогенность и генотоксичность тремелимумаба не изучали.

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию

Исследования фертильности на животных с применением тремелимумаба не проводились. В исследованиях репродуктивной функции применение тремелимумаба у беременных яванских макаков в период органогенеза не было связано с токсичностью для матери или влиянием на частоту выкидышей, массу плода или внешние, висцеральные, скелетные аномалии или массу конкретных органов плода.

Токсикологические и/или фармакологические исследования на животных

В шестимесячном исследовании хронической токсичности на яванских макаках еженедельное внутривенное введение тремелимумаба было связано с дозозависимой частотой возникновения постоянной диареи и кожной сыпи, струпьев и открытых язв, которые носили дозолимитирующий характер. Эти клинические признаки были также связаны со снижением аппетита и массы тела и отеком периферических лимфатических узлов. Результаты патогистологических исследований, коррелирующие с наблюдаемыми клиническими признаками, включали обратимое хроническое воспаление в слепой и прямой кишке и инфильтрацию мононуклеарными клетками в широком спектре тканей, включая кожные и лимфоидные ткани, с частотой и степенью тяжести, зависящими от дозы.

Гепатоцеллюлярный рак

Препарат ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (нГЦР).

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины показан в качестве первой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или слияния гена киназы анапластической лимфомы (ALK).

Гиперчувствительность к тремелимумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии тремелимумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность

Данных о применении тремелимумаба у беременных женщин нет. В соответствии с механизмом действия тремелимумаб потенциально может влиять на течение беременности и может причинить вред плоду в случае применения у беременной женщины. В исследованиях репродуктивной функции на животных применение тремелимумаба у беременных яванских макаков в период органогенеза не было связано с токсичностью для материнского организма или каким-либо влиянием на течение беременности или эмбриофетальное развитие (см. раздел 5.3). Известно, что человеческий IgG2 проникает через плацентарный барьер. Тремелимумаб не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Лактация

Информация о способности тремелимумаба проникать в грудное молоко, всасываться и оказывать влияние на ребенка, получающего грудное вскармливание, или о влиянии на выработку молока отсутствует. Человеческий IgG2 проникает в грудное молоко. В связи с возможностью возникновения нежелательных реакций на тремелимумаб у детей, получающих грудное вскармливание, лактирующим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Нет данных о потенциальном влиянии тремелимумаба на фертильность у человека.

Лечение должно быть назначено и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата ИМДЖУДО представлена в таблице 1.

При назначении препарата ИМДЖУДО в комбинации с другими лекарственными препаратами следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих препаратов / общим характеристикам лекарственных препаратов для получения дополнительной информации об их применении.

Таблица 1. Рекомендуемая доза препарата ИМДЖУДО

¹ Пациентам с массой тела 40 кг и менее препарат ИМДЖУДО назначают из расчета 4 мг/кг до достижения массы тела более 40 кг. Пациентам с массой тела 30 кг и менее дурвалумаб назначают из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг.

² Пациентам с массой тела 35 кг и менее препарат ИМДЖУДО назначают из расчета 1 мг/кг до достижения массы тела более 35 кг. Пациентам с массой тела 30 кг и менее дурвалумаб назначают из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг.

³ По решению исследователя для пациентов с неплоскоклеточным раком, которые получали на этапе комбинации с химиотерапией лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином.

⁴ При отсрочке введения дозы (доз) пятую дозу препарата ИМДЖУДО можно ввести после недели 16 совместно с дурвалумабом.

⁵ Если пациенты получают менее 4 циклов химиотерапии на основе препаратов платины, оставшиеся циклы препарата ИМДЖУДО (до 5 циклов) совместно с дурвалумабом следует проводить после химиотерапии на основе препаратов платины.

Увеличение или уменьшение дозы во время терапии препаратом ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможны приостановка или прекращение терапии.

Таблица 2. Рекомендации по изменению режима терапии препаратом ИМДЖУО в комбинации с дурвалумабом и купированию нежелательных реакций

¹ Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США (NCI CTCAE), версия 4.03.

² После улучшения состояния до ≤ 1 степени тяжести следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца. При отсутствии улучшения или при ухудшении состояния возможно повышение дозы глюкокортикостероидов и/или дополнительное назначение системных иммуносупрессоров.

³ После приостановки терапию препаратом ИМДЖУДО и/или дурвалумабом можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤ 1 степени тяжести, и доза глюкокортикостероидов была снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. При повторном возникновении нежелательной реакции 3 степени тяжести следует прекратить терапию препаратом ИМДЖУДО и дурвалумабом.

⁴ При ведении пациентов с альтернативной причиной следует придерживаться рекомендаций, касающихся повышения активности АСТ или АЛТ без одновременного повышения концентрации билирубина.

⁵ Если у пациентов с поражением печени исходная активность АСТ и АЛТ соответствуют ВГН или ниже нее, следует приостановить или прекратить терапию дурвалумабом, следуя рекомендациям по ведению пациентов с гепатитом без поражения печени.

⁶ При возникновении нежелательной реакции 3 степени тяжести терапию препаратом ИМДЖУДО следует прекратить; однако терапию дурвалумабом можно возобновить после разрешения реакции.

⁷ При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 дней, несмотря на применение глюкокортикостероидов, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени тяжести) следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца.

⁸ Терапию препаратом ИМДЖУДО и дурвалумабом следует прекратить, если нежелательная реакция не разрешится до ≤ 1 степени тяжести в течение 30 дней, или при наличии признаков дыхательной недостаточности.

⁹ Включая иммунную тромбоцитопению, панкреатит, иммуноопосредованный артрит, увеит.

¹⁰ За исключением отклонений от нормы лабораторных показателей 4 степени тяжести, при которых решение о прекращении терапии должно приниматься на основании клинической оценки с учетом сопутствующих признаков/симптомов.

При подозрении на возникновение иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии и исключения других причин. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует приостановить применение препарата ИМДЖУДО или препарата ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом и назначить глюкокортикостероиды.

Особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата ИМДЖУДО в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2). Данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше с метастатическим НМРЛ ограничены (см. раздел 4.4).

Пациенты с нарушением функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата ИМДЖУДО у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Препарат ИМДЖУДО не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат ИМДЖУДО не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел 5.2).

Дети

Безопасность и эффективность препарата ИМДЖУДО у детей и подростков в возрасте до 18 лет не были установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделах 4.8, 5.1, 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Препарат ИМДЖУДО вводится путем внутривенной инфузии.

Раствор для инфузий вводится внутривенно, продолжительность введения не менее 1 часа, через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков.

Не вводить другие лекарственные препараты одновременно через одну и ту же инфузионную систему.

Инструкции по разведению лекарственного препарата перед введением см. в разделе 6.6.

Препарат ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом

При нГЦР, когда препарат ИМДЖУДО применяется в комбинации с дурвалумабом, препарат ИМДЖУДО следует вводить до введения дурвалумаба в один и тот же день. Препарат ИМДЖУДО и дурвалумаб следует вводить в виде отдельных внутривенных инфузий.

Препарат ИМДЖУДО в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины

При метастатическом НМРЛ во время цикла 1 введение дурвалумаба следует начинать примерно через 1 час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии препарата ИМДЖУДО. Введение химиотерапии на основе препаратов платины следует начинать примерно через 1 час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии дурвалумаба. При отсутствии клинически значимых опасений во время цикла 1, по усмотрению врача, последующие циклы дурвалумаба можно начинать сразу после введения препарата ИМДЖУДО, а период времени между окончанием инфузии дурвалумаба и началом химиотерапии может быть сокращен до 30 минут.

Приготовление раствора

Флаконы препарата ИМДЖУДО предназначены только для однократного применения и не содержат консервантов. Следует соблюдать асептические условия.

• Осмотрите лекарственный препарат на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат ИМДЖУДО представляет собой от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, утилизируйте флакон. Не следует встряхивать флакон.
• Из флакона (флаконов) извлеките нужный объем препарата ИМДЖУДО и перенесите в пакет для внутривенной инфузии, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор декстрозы для инъекций. Перемешайте разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Конечная концентрация разведенного раствора должна составлять 0,1-10 мг/мл. Не замораживайте и не встряхивайте раствор.
• Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов.
• Не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.
• Утилизируйте неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе.

Резюме профиля безопасности

Тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом

Профиль безопасности тремелимумаба 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом основан на объединенных данных 462 пациентов с ГЦР (пул пациентов с ГЦР) из исследования HIMALAYA и другого исследования у пациентов с ГЦР, Исследования 22. Наиболее частыми (> 10 %) нежелательными реакциями были сыпь (32,5 %), зуд (25,5 %), диарея (25,3 %), боль в животе (19,7 %), повышение активности АСТ/повышение активности АЛТ (18,C %), лихорадка (13,9 %), гипотиреоз (13,0 %), кашель/продуктивный кашель (10,8 %), периферический отек (10,4 %) и повышение активности липазы (10,0 %) (см. таблицу 3).

Наиболее частыми тяжелыми нежелательными реакциями (≥ 3 степени тяжести по NCI CTCAE) были повышение активности АСТ/ повышение активности АЛТ (8,9 %), повышение активности липазы (7,1 %), повышение активности амилазы (4,3 %) и диарея (3,9 %).

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были колит (2,6 %), диарея (2,4 %), пневмония (2,2 %) и гепатит (1,7 %).

Частота прекращения терапии из-за развития нежелательных реакций составила 6,5 %. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению терапии, были гепатит (1,5 %) и повышение активности АСТ/ повышение активности АЛТ (1,3 %). Тяжесть нежелательных реакций оценивали по CTCAE: 1 степень - легкая степень, 2 степень - средняя степень тяжести, 3 степень - тяжелая степень, 4 степень - угрожающая жизни и 5 степень - летальный исход.

Тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией

Профиль безопасности тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины основан на данных 330 пациентов из исследования POSEIDON (популяция пациентов с метастатическим НМРЛ). Наиболее частыми (> 10 %) нежелательными реакциями были анемия (49,7 %), тошнота (41,5 %), нейтропения (41,2 %), утомляемость (36,1 %), снижение аппетита (28,2 %), сыпь (25,8 %), тромбоцитопения (24,5 %), диарея (21,5 %), лейкопения (19,4 %), запор (19,1 %), рвота (18,2 %), повышение активности АСТ/повышение активности АЛТ (17,6 %), лихорадка (16,1 %), инфекции верхних дыхательных путей (15,5 %), пневмония (14,8 %), гипотиреоз (13,3 %), артралгия (12,4 %), кашель/продуктивный кашель (12,1 %) и зуд (10,9 %).

Наиболее частыми (> 3 %) тяжелыми нежелательными реакциями (≥ 3 степени тяжести по NCI CTCAE) были нейтропения (23,9 %), анемия (20,6 %), пневмония (9,4 %), тромбоцитопения (8,2 %), лейкопения (5,5 %), утомляемость (5,2 %), повышение активности липазы (3,9 %) и повышение активности амилазы (3,6 %).

Наиболее частыми (> 2 %) серьезными нежелательными реакциями были пневмония (11,5 %), анемия (5,5 %), тромбоцитопения (3 %), колит (2,4 %), диарея (2,4 %), лихорадка (2,4 %) и фебрильная нейтропения (2,1 %).

Прекращение применения тремелимумаба из-за развития нежелательных реакций потребовалось у 4,5 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению терапии, были пневмония (1,2 %) и колит (0,9 %).

Приостановка применения тремелимумаба из-за нежелательных реакций потребовалась у 40,6 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к приостановке терапии, были нейтропения (13,6 %), тромбоцитопения (5,8 %), лейкопения (4,5 %), диарея (3,0 %), пневмония (2,7 %), повышение активности АСТ/повышение активности АЛТ (2,4 %), утомляемость (2,4 %), повышение активности липазы (2,4 %), колит (2,1 %), гепатит (2,1 %) и сыпь (2,1 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 (если не указано иное) приведена частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, получавших тремелимумаб 300 мг в комбинации с дурвалумабом (пул из 462 пациентов с ГЦР). В таблице 4 приведена частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины в исследовании POSEIDON. Нежелательные реакции перечислены по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно­правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Внутри одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов с ГЦР, получавших тремелимумаб 300 мг в комбинации с дурвалумабом