Тремелимумаб (Tremelimumab)

Механизм действия. Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) экспрессируется, главным образом, на поверхности Т-лимфоцитов. Взаимодействие CTLA-4 со своими лигандами, CD80 и CD86, ограничивает активацию эффекторных Т-клеток посредством ряда возможных механизмов, но, главным образом, путем ограничения ко-стимулирующей передачи сигналов с помощью CD28.

Тремелимумаб — это селективное, полностью человеческое антитело IgG2, которое блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80 и CD86, тем самым усиливая активацию и пролиферацию Т-клеток, что приводит к увеличению разнообразия Т-клеток и усилению противоопухолевой активности иммунной системы. Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба усиливает активацию и функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа, увеличивая противоопухолевый иммунитет. Клиническая эффективность и безопасность. Гепатоцеллюлярный рак — исследование HIMALAYA. Эффективность тремелимумаба 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом была оценена в рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании у пациентов с подтвержденным неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (нГЦР), ранее не получавших системного лечения по поводу ГЦР, со стадиями по BCLC C или B (не подлежащие локорегионарной терапии), класс А по шкале Чайлд-Пью. В исследование не включались пациенты с метастазами в головной мозг, ко-инфекцией вирусами гепатита В и С, активным или ранее документированным ЖКТ-кровотечением в течение 12 предшествовавших месяцев, асцитом, требовавшим нефармакологического вмешательства в течение 6 предшествовавших месяцев, печеночной энцефалопатией в течение 12 месяцев до начала лечения, активными или ранее документированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. В исследовании было рандомизировано 1171 пациент в соотношении 1:1:1 в группы: дурвалумаб в монотерапии; тремелимумаб 300 мг однократно в комбинации с дурвалумабом с последующей монотерапией дурвалумабом; сорафениб. Первичной конечной точкой служила общая выживаемость (ОВ). При применении комбинации тремелимумаб + дурвалумаб медиана ОВ составила 16,4 месяца против 13,8 месяца в группе сорафениба (отношение рисков 0,78; 95% ДИ 0,66–0,92; p=0,0035). Частота объективного ответа составила 20,1 % против 5,1 % соответственно, медиана длительности ответа — 22,3 месяца против 18,4 месяца. Метастатический немелкоклеточный рак легкого — исследование POSEIDON. Исследование POSEIDON — рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с участием 1013 пациентов с метастатическим НМРЛ без мутаций в гене EGFR или аберраций в гене ALK, ранее не получавших системную терапию по поводу метастатического заболевания. В исследование не включали пациентов с активным или ранее подтвержденным аутоиммунным заболеванием, симптомными и/или нелечеными метастазами в головной мозг, иммунодефицитом в анамнезе, терапией системными иммуносупрессорами в течение 14 дней до начала лечения (за исключением физиологических доз глюкокортикостероидов), активной формой туберкулеза, гепатитом В или С, ВИЧ-инфекцией, а также пациентов, получивших живую ослабленную вакцину в течение 30 дней до или после начала терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1: тремелимумаб + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины; дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины; химиотерапия на основе препаратов платины в монотерапии. При применении комбинации тремелимумаб + дурвалумаб + химиотерапия по сравнению только с химиотерапией медиана ОВ составила 14,0 месяца против 11,7 месяца (отношение рисков 0,77; 95% ДИ 0,650–0,916; p=0,00304), медиана выживаемости без прогрессирования — 6,2 месяца против 4,8 месяца (отношение рисков 0,72; 95% ДИ 0,600–0,860; p=0,00031), частота объективного ответа — 38,8 % против 24,4 %, медиана длительности ответа — 9,5 месяца против 5,1 месяца. Иммуногенность. Как и при применении других терапевтических белков, существует возможность развития иммуногенности к тремелимумабу. В объединенном анализе антитела к тремелимумабу, образовавшиеся на фоне лечения, выявлялись у 11,0–13,7 % пациентов в зависимости от исследования; наличие антител к тремелимумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата.

Всасывание. Тремелимумаб вводится путем внутривенной инфузии, в связи с чем стадия всасывания отсутствует — препарат поступает непосредственно в системный кровоток.

Распределение. Фармакокинетика тремелимумаба изучена у пациентов при дозах от 75 мг до 750 мг или 10 мг/кг, вводимых внутривенно один раз в 4 или 12 недель в монотерапии, либо при однократном применении в дозе 300 мг. Экспозиция увеличивалась пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах ≥75 мг. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 12 недель. По данным популяционного фармакокинетического анализа расчетный объем распределения (Vd) тремелимумаба составил 6,33 л, что сопоставимо с объемом циркулирующей крови и типично для антител класса IgG.

Биотрансформация. Тремелимумаб является иммуноглобулином; основными путями выведения являются катаболизм белка в клетках ретикулоэндотелиальной системы или мишень-опосредованное распределение (target-mediated drug disposition). Поскольку метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается, формальных фармакокинетических исследований взаимодействия тремелимумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Элиминация. Расчетный клиренс (CL) тремелимумаба составил 0,309 л/сутки. Конечный период полувыведения составил приблизительно 14,2 дня.

Особые группы. Возраст (18–87 лет), масса тела (34–149 кг), пол, наличие антител к лекарственному препарату, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, тип опухоли, расовая принадлежность или статус по шкале ECOG/ВОЗ не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры тремелимумаба. Нарушение функции почек легкой (КК 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику; влияние тяжелой почечной недостаточности (КК 15–29 мл/мин) неизвестно. Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику; влияние тяжелой печеночной недостаточности неизвестно, однако, поскольку моноклональные антитела IgG в основном не выводятся через печень, изменение функции печени не должно влиять на экспозицию тремелимумаба. У детей с массой тела ≥35 кг, получавших тремелимумаб 1 мг/кг один раз в 4 недели, системная экспозиция была аналогична таковой у взрослых, тогда как у детей с массой тела <35 кг экспозиция была ниже.

• В комбинации с дурвалумабом — лечение взрослых пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (нГЦР) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины — терапия первой линии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии активирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или слияния гена киназы анапластической лимфомы (ALK) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к тремелимумабу.

• Нарушение функции печени класса В или С по шкале Чайлд-Пью, тромбоз главной воротной вены, трансплантация печени в анамнезе (при нГЦР).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (при нГЦР).
• Наличие в анамнезе или на момент лечения метастазов в головной мозг, компрессия спинного мозга (при нГЦР).
• Вирусный гепатит, вызванный ко-инфекцией вирусами гепатита В и гепатита С (при нГЦР).
• Активное или ранее документированное кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта в течение 12 предшествующих месяцев (при нГЦР).
• Асцит, требовавший нефармакологического вмешательства в течение 6 предшествующих месяцев (при нГЦР).
• Печеночная энцефалопатия в течение 12 месяцев до начала терапии (при нГЦР).
• Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания.
• Симптомные и/или нелеченые метастазы в головной мозг (при НМРЛ).
• Иммунодефицит в анамнезе.
• Проведение системной иммуносупрессии в течение 14 дней до начала применения, за исключением физиологических доз системных глюкокортикостероидов (<10 мг/сутки преднизолона или эквивалента).
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания.
• Активная стадия туберкулеза, гепатит B или C, ВИЧ-инфекция.
• Введение живой ослабленной вакцины в течение 30 дней до или после начала применения (опыт применения в этой ситуации отсутствует).
• Пациенты пожилого возраста (≥75 лет) с метастатическим НМРЛ — данные ограничены.

Женщины с детородным потенциалом. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии тремелимумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность. Данных о применении тремелимумаба у беременных женщин нет. В соответствии с механизмом действия тремелимумаб потенциально может влиять на течение беременности и может причинить вред плоду в случае применения у беременной женщины. В исследованиях репродуктивной функции на животных применение тремелимумаба у беременных яванских макаков в период органогенеза не было связано с токсичностью для материнского организма или каким-либо влиянием на течение беременности или эмбриофетальное развитие. Известно, что человеческий IgG2 проникает через плацентарный барьер. Тремелимумаб не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Лактация. Информация о способности тремелимумаба проникать в грудное молоко, всасываться и оказывать влияние на ребенка, получающего грудное вскармливание, или о влиянии на выработку молока отсутствует. Человеческий IgG2 проникает в грудное молоко. В связи с возможностью возникновения нежелательных реакций у детей, получающих грудное вскармливание, лактирующим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Нет данных о потенциальном влиянии тремелимумаба на фертильность у человека. Исследования фертильности на животных с применением тремелимумаба не проводились.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл (взрослые).

Неоперабельный гепатоцеллюлярный рак (нГЦР): тремелимумаб 300 мг¹ в виде однократной начальной дозы в комбинации с дурвалумабом 1500 мг¹ в день 1 цикла 1, с последующей монотерапией дурвалумабом 1500 мг один раз в 4 недели — до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

¹ Пациентам с массой тела 40 кг и менее тремелимумаб назначают из расчета 4 мг/кг до достижения массы тела более 40 кг. Пациентам с массой тела 30 кг и менее дурвалумаб назначают из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг.

Метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): тремелимумаб 75 мг² в комбинации с дурвалумабом 1500 мг² и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов (12 недель) — не более 5 доз тремелимумаба при отсутствии прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. После химиотерапии на основе препаратов платины — дурвалумаб 1500 мг каждые 4 недели в монотерапии и, по клиническим показаниям, поддерживающая терапия пеметрекседом один раз в 4 недели; пятая доза тремелимумаба 75 мг вводится вместе с шестой дозой дурвалумаба на неделе 16.

² Пациентам с массой тела 35 кг и менее тремелимумаб назначают из расчета 1 мг/кг до достижения массы тела более 35 кг. Пациентам с массой тела 30 кг и менее дурвалумаб назначают из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг.

Увеличение или уменьшение дозы во время терапии тремелимумабом в комбинации с дурвалумабом не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможны приостановка или прекращение терапии (см. разд. 19, 24).

Особые группы пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется. Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучался). Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучался). Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены — рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Способ применения. Препарат вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа через внутривенный катетер со стерильным встроенным фильтром 0,2 или 0,22 мкм с низким связыванием белков. Не следует вводить другие лекарственные препараты одновременно через одну и ту же инфузионную систему. При нГЦР тремелимумаб вводят до дурвалумаба в один и тот же день в виде отдельных внутривенных инфузий. При метастатическом НМРЛ в цикле 1 введение дурвалумаба начинают примерно через 1 час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии тремелимумаба, а химиотерапию — примерно через 1 час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии дурвалумаба; при отсутствии клинически значимых опасений в последующих циклах интервалы могут быть сокращены по усмотрению врача.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Пневмония — Очень часто

Грипп — Часто

Инфекции зубов и мягких тканей полости рта — Часто

Кандидоз слизистой оболочки полости рта — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Панцитопения — Часто

Иммунная тромбоцитопения — Нечасто/частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Гипертиреоз — Часто

Недостаточность функции надпочечников — Часто

Гипопитуитаризм/гипофизит — Нечасто

Тиреоидит — Часто

Несахарный диабет — Нечасто/частота неизвестна

Сахарный диабет 1 типа — Нечасто/частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Часто

Миастения гравис — Нечасто/частота неизвестна

Менингит — Нечасто/редко

Синдром Гийена-Барре — Частота неизвестна

Энцефалит — Нечасто/частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Увеит — Нечасто/частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Миокардит — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель/продуктивный кашель — Очень часто

Пневмонит — Часто

Дисфония — Часто/нечасто

Интерстициальная болезнь легких — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Запор — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Стоматит — Часто

Повышение активности амилазы — Часто

Повышение активности липазы — Часто

Колит — Часто

Панкреатит — Часто

Перфорация кишечника/толстой кишки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АСТ/повышение активности АЛТ — Очень часто

Гепатит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Дерматит — Часто/нечасто

Ночная потливость — Часто/нечасто

Пемфигоид — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Часто

Миозит/полимиозит (включая рабдомиолиз) — Нечасто

Иммуноопосредованный артрит — Нечасто/частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение уровня креатинина в крови — Часто

Дизурия — Часто

Нефрит — Нечасто

Неинфекционный цистит — Нечасто/частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Периферический отек — Очень часто/часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота приведена по наиболее высокой из двух объединенных наборов клинических данных: тремелимумаб 300 мг в комбинации с дурвалумабом у пациентов с ГЦР (исследование HIMALAYA и Исследование 22, n=462) и тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины у пациентов с метастатическим НМРЛ (исследование POSEIDON, n=330).

Симптомы. Симптомы передозировки не установлены.

Лечение. Специфическое лечение в случае передозировки тремелимумаба отсутствует. В случае передозировки следует принимать общие поддерживающие меры и проводить симптоматическую терапию.

Системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии тремелимумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (≤10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность тремелимумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды или другие иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии тремелимумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Тремелимумаб является иммуноглобулином, и основными путями выведения тремелимумаба являются катаболизм белка в ретикулоэндотелиальной системе или мишень-опосредованное распределение. Поскольку метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается, формальных фармакокинетических исследований взаимодействия тремелимумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует четко фиксировать.

Иммуноопосредованный пневмонит. Иммуноопосредованные пневмонит/интерстициальная болезнь легких, требующие применения системных глюкокортикостероидов и не имеющие альтернативной причины, отмечались у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует провести рентгенологическое исследование для подтверждения диагноза, а также исключить другие причины, инфекционные и связанные с основным заболеванием.

Иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Следует контролировать показатели функции печени до начала терапии и перед каждой последующей инфузией.

Иммуноопосредованный колит. Иммуноопосредованные колит или диарея, требующие применения системных глюкокортикостероидов и не имеющие альтернативной причины, отмечались у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Отмечены случаи перфорации тонкой и толстой кишки. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита, диареи или перфорации кишечника.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. Иммуноопосредованные гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит отмечались у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом; следует контролировать показатели функции щитовидной железы до начала и периодически во время терапии. Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом; необходимо контролировать клинические признаки и симптомы. Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом, отмечался у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Иммуноопосредованные гипофизит/гипопитуитаризм отмечались у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом.

Иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Следует контролировать показатели функции почек до начала терапии и периодически во время терапии.

Иммуноопосредованная сыпь. Иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид), требующие применения системных глюкокортикостероидов и не имеющие альтернативной причины, отмечались у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом.

Иммуноопосредованный миокардит. Иммуноопосредованный миокардит с возможным летальным исходом отмечался у пациентов, получающих тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. С учетом механизма действия тремелимумаба и дурвалумаба могут возникать иные иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая миастению гравис, миозит, полимиозит, менингит, энцефалит, рабдомиолиз, синдром Гийена-Барре, иммунную тромбоцитопению, неинфекционный цистит, панкреатит, иммуноопосредованный артрит, увеит. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов.

Инфузионные реакции. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов инфузионных реакций; у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом, отмечались тяжелые инфузионные реакции.

Пациенты, исключенные из клинических исследований. Ввиду отсутствия данных у пациентов, соответствующих критериям исключения из клинических исследований (нарушение функции печени класса В/С по Чайлд-Пью, тромбоз главной воротной вены, трансплантация печени, неконтролируемая артериальная гипертензия, метастазы в головной мозг, активные аутоиммунные заболевания и др. — см. разд. 15), тремелимумаб следует применять с осторожностью и только после тщательной оценки возможной пользы/риска для каждого отдельного пациента.

Меры предосторожности, связанные с заболеванием. Имеются ограниченные данные о пожилых пациентах (≥75 лет) с метастатическим НМРЛ, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины. Рекомендуется тщательно рассмотреть потенциальную пользу/риск этого режима на индивидуальной основе.

Исходя из фармакодинамических свойств тремелимумаба, он, скорее всего, не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, если у пациентов возникают нежелательные реакции, влияющие на их способность концентрироваться и реагировать, им рекомендовано соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.