Иматанго® (Imatango)
Дозировка 1 мг: капсулы твердые желатиновые № 4. Корпус желтого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 1». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Дозировка 2 мг: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус оранжевого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 2». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Дозировка 3 мг: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус голубого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 3». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Дозировка 4 мг: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус темно-синего цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 4». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
Состав на одну капсулу
дозировка 1 мг:
действующее вещество: помалидомид (в пересчете на 100 % вещество) 1 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.
Капсула твердая желатиновая
Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172);
Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (Е 171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.
дозировка 2 мг:
действующее вещество: помалидомид (в пересчете на 100 % вещество) 2 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.
Капсула твердая желатиновая
Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (Е 17), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172);
Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (Е 171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.
дозировка 3 мг:
действующее вещество: помалидомид (в пересчете на 100 % вещество) 3 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.
Капсула твердая желатиновая
Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172), индигокармин (Е 132);
Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (Е 171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.
дозировка 4 мг:
действующее вещество: помалидомид (в пересчете на 100 % вещество) 4 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-302), мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат.
Капсула твердая желатиновая
Корпус и крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172), индигокармин (Е 132), эритрозин (Е 127);
Чернила: шеллака глазури 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле*, титана диоксид (Е 171), 2-пропанол*, бутанол*, пропиленгликоль*.
* не содержатся в лекарственном препарате, удаляются во время высыхания чернил.
Описание препарата
Дозировка 1 мг: капсулы твердые желатиновые № 4. Корпус желтого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 1». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Дозировка 2 мг: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус оранжевого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 2». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Дозировка 3 мг: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус голубого цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 3». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Дозировка 4 мг: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус темно-синего цвета, крышечка красно-коричневого цвета. На корпусе белыми чернилами нанесено «PLM 4». Содержимое капсул — порошок желтого цвета.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли — а, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.
Фармакокинетика
Абсорбция
После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73 % и его максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2-3. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой «концентрация-время») возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31 % по AUC. При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение Сmах снижается примерно на 27 %, но общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8 %. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное Тmax) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.
Биотрансформация
У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10 % относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.
Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р- гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % при 90 % доверительном интервале [91 %-124%] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % при 90 % доверительном интервале (ДИ) [98 %-157 %] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если совместно с помалидомидом применяется сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), дозу помалидомида необходимо уменьшить на 50 %. Применение помалидомида у курильщиков, употребляющих табак со свойствами индуктора изофермента CYP1A2, не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида по сравнению некурящими пациентами.
На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.
Выведение
Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часов у здоровых добровольцев и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч.
У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 % и 8 % дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.
Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся, преимущественно, через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют, соответственно, 23 %, 17 % и 12 % от общего содержания метаболитов в моче.
Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP зависимых гидролитических метаболитов — 25 %. В неизмененном виде выводится 10 % помалидомида (2 % — через почки и 8 % — через кишечник).
Популяционная фармакокинетика
Анализ данных популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели показал, что здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимые кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения в центральной камере (V2/F). В периферических тканях помалидомид поглощался преимущественно опухолями с кажущимся периферическим клиренсом распределения (Q/F) и кажущимся периферическим объемом распределения (V3/F), соответственно, в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых субъектов.
Дети и подростки
Данных о применении помалидомида у пациентов младше 18 лет нет.
Пациенты пожилого возраста
Анализ данных популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не выявил значимого влияния возраста (19-83 года) на клиренс помалидомида при пероральном приеме. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид (см. «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек
Анализ данных популяционной фармакокинетики показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью (определенной по клиренсу креатинина (КК) или расчетной скорости клубочковой фильтрации, рСКФ) в сравнении с пациентами с сохраненной функцией почек (КК ≥ 60 мл/мин).
Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ от ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин/1,73 м2) составила 98,2% [90% ДИ 77,4 % - 120,6 %] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 или рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) составила 100,2% [90% ДИ 79,7% - 127,0 %] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, нуждающихся в гемодиализе (КК < 30 мл/мин), увеличилась на 35,8 % [90 % ДИ 7,5 % -70,0 %] в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой группе пациентов с нарушением функции почек не достигли величины, требующей изменения дозы.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью (определенной по Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами были умеренными. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51 % [90% ДИ 9 % - 110 %] в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличилась в среднем на 58 % [90 % ДИ 13 % - 119 %] в сравнении со здоровыми добровольцами, тогда как у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью — на 72% [90% ДИ 24% - 138%]. Среднее повышение экспозиции помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью в каждой группе не достигало величины, требующей изменения его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Результаты доклинического изучения безопасности
В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.
Применение
Рекомендации по применению
Для приема внутрь.
Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.
Помалидомид следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять помалидомид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Пациент не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.
Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.
Лечение должно быть прекращено в случае прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения
Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:
Инструкция по изменению дозы помалидомида
| Токсичность | Изменение дозы |
| Нейтропения АКН * < 0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5°С и АКН < 1 х 109/л) |
Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК**
|
| АКН восстановилось до значений ≥ 1 х 109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день |
| Для каждого последующего снижения < 0,5 х 109/л | Прервать лечение помалидомидом |
| АКН восстановилось до значений ≥ 1 х 109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей |
| Тромбоцитопения Количество тромбоцитов < 25 х 109/л | Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК** |
| Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥ 50 х 109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день |
| Для каждого последующего снижения < 25 х 109/л | Прервать лечение помалидомидом |
| Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥ 50 х 109/л | Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей |
*АКН — абсолютное количество нейтрофилов; **ОАК — общий анализ крови
Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 х 109/л, а количество тромбоцитов ≥ 50 х 109/л.
При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.
При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.
Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.
В случае появления кожной сыпи 2-3 степени тяжести следует оценить целесообразность перерыва или прекращения приема помалидомида. Необходимо прекратить и более не возобновлять прием помалидомида при развитии ангионевротического отека, кожной сыпи 4 степени тяжести, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственную терапию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
При одновременном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина, флувоксамина) дозу помалидомида необходимо снизить на 50 %.
Инструкция по изменению дозы дексаметазона
| Токсичность | Изменение дозы дексаметазона |
| Диспепсия 1-2 степени | Поддерживать дозу и применять блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства. Снизить дозу на один уровень при сохранении симптомов |
| Диспепсия ≥ 3 степени | Прервать лечение до ослабления симптомов. Добавить блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства и снизить дозу на один уровень при возобновлении лечения |
| Отек ≥ 3 степени | Применять диуретики по необходимости и снизить дозу на один уровень |
| Спутанность сознания и изменения настроения ≥ 2 степени | Прервать лечение до разрешения симптомов. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень |
| Мышечная слабость ≥ 2 степени | Прервать лечение, пока показатель мышечной слабости не станет ≤ 1 степени. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень |
| Гипергликемия ≥ 3 степени | Снизить дозу на один уровень. Применять инсулин или пероральные гипогликемические средства по необходимости |
| Острый панкреатит | Прекратить лечение дексаметазоном |
| Другие нежелательные явления ≥ 3 степени, обусловленные дексаметазоном | Прервать лечение дексаметазоном, пока значения нежелательных явлений не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение, снизив дозу на один уровень |
Снижение дозы дексаметазона:
Порядок снижения дозы (пациенты старше ≤ 75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня — 20 мг; доза 2 уровня — 10 мг в 1,8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Порядок снижения дозы ( пациенты старше 75 лет ): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня – 12 мг; доза 2 уровня – 8 мг в 1,8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.
Лечение дексаметазоном следует отменить при непереносимости дозы 10 мг (пациенты ≤ 75 лет) или 8 мг (пациенты > 75 лет).
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Дети и подростки
Отсутствуют соответствующие данные по применению помалидомида у детей в возрасте до 18 лет при множественной миеломе.
Пожилые пациенты
Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для пациентов старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Нарушения функций почек
Не требуется изменения дозы помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью. В дни гемодиализа помалидомид следует принять после выполнения процедуры.
Нарушения функций печени
Пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2,0 мг%, не включали в клинические исследования. Нарушение функций печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»). Не требуется изменения начальной! дозы помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью, определенной по Чайлд-Пью. Тем не менее, пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций. При необходимости следует уменьшить дозу или прервать прием помалидомида.
Показания
Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»),
- Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
- Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
- У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).
- У пациентов с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики).
- При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),
- У пациентов с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. «Особые указания»).
- У пациентов с нейропатией (в том числе и в анамнезе).
Беременность и лактация
Женщины с сохраненным детородным потенциалом / Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективный метод контрацепции. Если беременность наступила во время лечения помалидомидом, то прием препарата должен быть прекращен, а женщина должна быть направлена к врачу-тератологу для обследования и консультации. Если беременность наступила у женщины, партнер которой получает помалидомид, она должна быть направлена к врачу-тератологу для обследования и консультации. Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола должны использовать презервативы в течение всего курса лечения, в перерывах между лечением и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша беременна или имеет сохраненный детородный потенциал и не использует какой-либо метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»).
Беременность
Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).
Период грудного вскармливания
Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного с вскармливания и лечения для матери.
Фертильность
У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Краткая оценка профиля безопасности
Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7 %), нейтропения (45,3 %) и тромбоцитопения (27 %); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28,3 %), повышение температуры (21 %) и периферические отеки (13 %); среди инфекций и паразитарных заболеваний — пневмония (10,7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3 % пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) — у 3,3 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7 %); среди инфекций и инвазий — пневмония (9 %); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата — утомляемость (4,7 %), повышение температуры (3 %) и периферические отеки (1,3 %). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9,3 %). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4,0 %), нейтропения (2,0 %), тромбоцитопения (1,7%) и ВЭТН (1,7%). Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.
Нежелательные реакции (HP), возникавшие у пациентов при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с учетом частоты всех HP и частоты HP 3 или 4 степени тяжести.
Частота HP, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
HP, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном
| Системно-органный класс | Побочные реакции (суммарно), частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции) Часто: нейтропенический, сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий лишай Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В* | Часто: нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Нечасто: бронхит, опоясывающий лишай Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В* |
| Доброкачественные, злокачественные неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи | Нечасто: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто: фебрильная нейтропения, панцитопения* | Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения* |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто: снижение аппетита Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Нечасто: синдром лизиса опухоли* | Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Нечасто: снижение аппетита, синдром лизиса опухоли* |
| Нарушения психики | Часто: спутанность сознания | Часто: спутанность сознания |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто: заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение* Нечасто: инсульт* | Часто: заторможенность Нечасто: периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, инсульт*, внутричерепное кровотечение* |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто: вертиго | Часто: вертиго |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто: тромбоз глубоких вен | Нечасто: тромбоз глубоких вен |
| Нарушения со стороны сердца | Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий*, инфаркт миокарда* | Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий* Нечасто: инфаркт миокарда* |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто: ангионевротический отек*, крапивница* Частота неизвестна: анафилактическая реакция* | Нечасто: ангионевротический отек*, крапивница* Частота неизвестна: анафилактическая реакция* |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Нечасто: гипотиреоз* |
|
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто: одышка, кашель. Часто: тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких* | Часто: одышка Нечасто: тромбоэмболия легочной артерии, кашель, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких* |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто: диарея, тошнота, запор. Часто: рвота, желудочно-кишечное кровотечение | Часто: диарея, рвота, запор. Нечасто: тошнота, желудочно-кишечное кровотечение |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто: гипербилирубинемия, гепатит* | Нечасто: гипербилирубинемия |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. | Часто: сыпь, кожный зуд Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона* | Часто: сыпь Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона* |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто: боль в костях, мышечные спазмы | Часто: боль в костях Нечасто: мышечные спазмы |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто: боль в костях, мышечные спазмы | Часто: боль в костях Нечасто: мышечные спазмы |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто: почечная недостаточность, задержка мочи | Часто: почечная недостаточность Нечасто: задержка мочи |
| Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | Часто: боли в области малого таза | Часто: боли в области малого таза |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки | Часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови* | Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови* |
* идентифицированы в пострегистрационном периоде с частотой, определенной в клинических исследованиях.
Описание отдельных побочных реакций
Тератогенность
Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).
Нейтропения и тромбоцитопения
Нейтропения была зарегистрирована у 45,3 % пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom + LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41,7 % пациентов, при этом нейтропения редко была серьезной (2,0 % пациентов), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21,0 % пациентов и причиной снижения дозы у 7,7 % пациентов.
Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7 % пациентов на фоне Pom + LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН призвана серьезной у 4,0 % пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7 % пациентов, причиной снижения дозы — у 1,3 % пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.
Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27,0 % пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20,7 % пациентов, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1,7 % пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3 %, перерыва в лечении у 8 % и прекращения лечения у 0,7 % пациентов.
Инфекции
Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55,0 % пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7% и 9,3% пациентов, соответственно). В 24,3 % случаев инфекции были серьезными и у 2,7 % пациентов оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2,0 % пациентов, прерывания лечения у 14,3 % и снижения дозы у 1,3 % пациентов.
Тромбоэмболические нарушения
Венозные эмболические или тромботические нарушения (ВЭТН) выявлены у 3,3 % пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Эти нарушения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1,3% пациентов. У 1,7% пациентов ВЭТН признаны серьезными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.
Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12,3 % пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0 % пациентов. Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3 % пациентов.
Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 недели при колебаниях от 0,1 до 48,3 недель.
Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 недели.
Кровотечения
Сообщалось о случаях кровотечений на фоне лечения помалидомидом, особенно у пациентов с наличием факторов риска, таких как сопутствующий прием препаратов, увеличивающих риск кровотечений. Эпизоды кровотечений включали в себя носовые, внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения.
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
Ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая ССД, ТЭН и DRESS синдромы были зарегистрированы на фоне применения помалидомида. Пациенты с тяжелой кожной реакцией в анамнезе, связанной с лечением леналидомидом или талидомидом, не должны получать помалидомид (см. раздел «Особые указания»).
Передозировка
Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал се рьезных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой. Помалидомид удалялся при гемодиализе.
В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.
Взаимодействия
Влияние помалидомида на другие лекарственные препараты
Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450, или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивалась (см. «Побочное действие» и «Особые указания»).
Влияние других лекарственных препаратов на помалидомид
Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1А2 и CYP3A4/5 и является субстратом для Р-гликопротеина. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида в среднем на 107 % при 90 % ДИ [91 % - 124 %] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма, при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида, средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % [90 % ДИ 98 % - 157 %] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (напр., ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 %.
Дексаметазон
Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20-40 мг (слабый-умеренный индуктор некоторых ферментов CYP, включая CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.
Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.
Особые указания
Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.
Программа предохранения от беременности
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.
Для женщин без детородного потенциала:
Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:
- Возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года*
- Ранняя недостаточность яичников, подтвержденная врачом-гинекологом
- Двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
- Генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки
*Аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.
Консультирование
Применение помалидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в случае, если неверно одно из следующих утверждений:
Женщина должна
- понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод;
- понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения помалидомидом;
- даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;
- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
- знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приема помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
- осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 недели за исключением женщин с подтвержденной хирургической стерилизацией;
- подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с приемом помалидомида;
Врач должен убедиться, что женщина с сохраненным детородным потенциалом
- соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания ее требований;
- согласна с вышеперечисленными условиями.
Применение у мужчин:
Данные изучения фармакокинетики помалидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:
Мужчина должен
- понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом;
- понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазектомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид;
- понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.
Правила контрацепции:
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод
контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.
К примерам высокоэффективных методов контрацепции относят:
- Подкожные гормональные импланты.
- Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел.
- Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата.
- Перевязку маточных труб.
- Сексуальные отношения с партнером, перенесшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
- Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.
Тесты на беременность
В соответствии с принятой практикой, тесты на беременность с чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.
Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти способы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Женщина с сохраненным детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения.
До начала лечения
После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приема помалидомида.
Во время и после лечения
- Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением женщин с подтвержденной хирургической стерилизацией. Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу.
Мужчины
Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека в ходе лечения этим препаратом. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание те группы пациентов, у которых возможна пролонгация времени элиминации препарата, как, например, пациенты с почечной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, включая перенесших вазэктомию, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерывов в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша — беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не пользующаяся контрацепцией.
Мужчинам-пациентам не разрешается быть донорами семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение. Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче Препарата
Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен информировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности, и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначений и/или выдачи препарата. Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.
Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов — не более чем на 12 недель.
Гематологические осложнения
У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3 или 4 степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте — анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно — в течение первых 8 недель, далее — 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида (см. «Способ применения и дозы»), применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.
Тромбоэмболические осложнения
У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и Тромбоэмболия легочной артерии — ТЭЛА) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза. Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого пациента. В клинических исследованиях пациенты профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.
Заболевания щитовидной железы
Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо проводить контроль сопутствующих заболеваний, способных влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярный контроль функции щитовидной железы во время лечения.
Периферическая нейропатия
Пациентов с периферической нейропатией > 2степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность.
Выраженное нарушение функций сердца
Пациентов с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность [Класс III или IV по NYHA]; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких (см. раздел «Побочное действие») отмечали, в основном, у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.
Синдром лизиса опухоли
Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.
Первичные опухоли другой локализации
Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид (см. раздел «Побочное действие»). Врач должен тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации, и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая ССД, ТЭН и DRESS (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на ССД, ТЭН и DRESS. Лечение не должно возобновляться после разрешения вышеуказанных реакций. Пациентов с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие пациенты могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае кожной сыпи 2-3 степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид должен быть отменен.
Головокружение и спутанность сознания
Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные средства, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)
ИЗЛ и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения ИЗЛ. В ходе этого обследования лечение помалидомидом должно быть приостановлено, а при подтверждении диагноза ИЗЛ назначена соответствующая терапия. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.
Заболевания печени
Выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид (см. раздел «Побочное действие»). Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем - по клиническим показаниям.
Инфекции
Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита В (НВ) у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печеночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом В. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенесших вирусный гепатит В, включая пациентов с положительным тестом на анти-НВс антиген, но отрицательным тестом на HBs антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита В.
Содержание натрия
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 капсуле, то есть практически «не содержит натрия».
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.
Упаковка
По 4 или 7 капсул в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой трехслойной (поливинилхлорид/алюминий/ориентированный полиамид) и фольги алюминиевой.
5 контурных ячейковых упаковок по 4 капсулы или 3 контурные ячейковые упаковки по 7 капсул вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия транспортирования
Капсулы нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, ее необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.
Неиспользованный лекарственный препарат и загрязненные им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.
Утилизация
Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.