Помалидомид (Pomalidomide)

• 13.8 Другие противоопухолевые средства
• 6.2 Иммунодепрессанты

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α, TNF-α, и интерлейкина-6, IL-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблоном, входящим в состав комплекса Е3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1), и подавляет самоубиквитинирование цереблона внутри этого комплекса. Разнообразие влияний помалидомида на клетки можно отчасти объяснить действием Е3-убиквитинлигаз, опосредующих полиубиквитинирование различных субстратных белков. В присутствии помалидомида в условиях in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующему разложению, что приводит к прямым цитотоксическим и иммуномодулирующим эффектам. В условиях in vivo помалидомид снижает уровень белка Ikaros у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, рефрактерной к леналидомиду.

Всасывание

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73 %, его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2-3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31 % по AUC. При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение Cmax снижается примерно на 27 %, но общее всасывание практически не изменяется (средняя величина AUC уменьшается на 8 %). Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67 % от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Биотрансформация

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70 % от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10 % относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы. Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450, CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида; меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ.

Элиминация

Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часов у здоровых добровольцев и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. После однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник; около 2 % и 8 % дозы помалидомида выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде. Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью; у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, экспозиция увеличивалась на 35,8 %, однако величина изменений не требует коррекции дозы.

Печеночная недостаточность: при печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51 %, 58 % и 72 % соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами; величина повышения не требует изменения дозы.

Пациенты пожилого возраста: значимого влияния возраста (19-83 года) на клиренс помалидомида не выявлено, изменения дозы не требуется.

Дети: существенной разницы между фармакокинетикой помалидомида у детей и взрослых пациентов нет.

• Лечение рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы (в комбинации с дексаметазоном) у взрослых, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

• Гиперчувствительность к помалидомиду.
• Беременность.
• Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия программы предохранения от беременности.
• Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции.

• Пациенты с факторами риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы.
• Пациенты с заболеваниями щитовидной железы (риск гипотиреоза).
• Пациенты с периферической нейропатией.
• Пациенты с выраженными нарушениями функции сердца (застойная сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
• Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (риск синдрома лизиса опухоли).
• Пациенты с нарушением функции печени.
• Пациенты, ранее инфицированные вирусом гепатита В (риск реактивации).
• Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе.

Беременность

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности. Если беременность наступила во время лечения помалидомидом, прием препарата должен быть прекращен, а женщина направлена к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека; все пациенты мужского пола должны использовать презервативы в течение всего курса лечения, в перерывах между лечением и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша беременна или имеет сохраненный детородный потенциал и не использует метод контрацепции.

Лактация

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Взрослые

Принимают внутрь. Капсулы следует принимать каждый день в одно и то же время, проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи; капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать.

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла. Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы при токсичности: при нейтропении (АКН < 0,5 × 10⁹/л или фебрильная нейтропения) или тромбоцитопении (< 25 × 10⁹/л) лечение прерывают, после восстановления показателей возобновляют в дозе 3 мг в день, далее при необходимости снижают на 1 мг. Для начала нового цикла количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 × 10⁹/л, тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л. При сыпи 4 степени или буллезных нарушениях лечение прекращают.

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста изменение дозы помалидомида не требуется; для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг.

Изменения начальной дозы помалидомида у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не требуется; в дни гемодиализа помалидомид принимают после процедуры. При одновременном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (ципрофлоксацин, эноксацин, флувоксамин) дозу помалидомида необходимо снизить на 50 %.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции) - Очень часто.

Нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит - Часто.

Опоясывающий лишай - Нечасто.

Реактивация вируса гепатита В - Частота неизвестна.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи - Нечасто.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия - Очень часто.

Фебрильная нейтропения, панцитопения - Часто.

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек, крапивница - Часто.

Анафилактическая реакция - Частота неизвестна.

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз - Нечасто.

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита - Очень часто.

Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия - Часто.

Синдром лизиса опухоли - Нечасто.

Психические нарушения

Спутанность сознания - Часто.

Нарушения со стороны нервной системы

Заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение - Часто.

Инсульт - Нечасто.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго - Часто.

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда - Часто.

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз глубоких вен - Часто.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель - Очень часто.

Тромбоэмболия легочной артерии - Часто.

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, запор - Очень часто.

Рвота, желудочно-кишечное кровотечение - Часто.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия - Нечасто.

Повышение активности аланинаминотрансферазы - Часто.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, кожный зуд - Часто.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях, мышечные спазмы - Очень часто.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, задержка мочи - Часто.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Боли в области малого таза - Часто.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, повышение температуры, периферические отеки - Очень часто.

Симптомы

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных нежелательных реакций, обусловленных передозировкой.

Лечение

В исследованиях было отмечено, что помалидомид удаляется при гемодиализе. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Сильные ингибиторы изофермента CYP1A2

Совместное применение сильного ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида в среднем на 107 % [90 % ДИ 91 % - 124 %] в сравнении с комбинацией помалидомид-кетоконазол. При сочетанном применении флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125 % [90 % ДИ 98 % - 157 %] в сравнении с монотерапией. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 %.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4/5 и P-gp

Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором изофермента CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором изофермента CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20-40 мг (слабый-умеренный индуктор некоторых ферментов CYP, включая изофермент CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом. Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Гормональные контрацептивы

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Эритропоэтические и другие протромботические средства

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать высокоэффективный метод контрацепции не менее 4 недель до начала лечения, во время лечения и не менее 4 недель после его окончания. Тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл проводятся под контролем врача каждые 4 недели. Все мужчины, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после завершения лечения (включая мужчин после вазэктомии). Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения и в течение 7 дней после завершения приема.

Гематологические осложнения

Наиболее частой нежелательной реакцией 3-4 степени является нейтропения, далее - анемия и тромбоцитопения. Полный анализ крови необходимо выполнять до начала лечения, затем еженедельно в течение первых 8 недель, далее - 1 раз в месяц. Необходимо мониторировать симптомы повышенной кровоточивости.

Тромбоэмболические осложнения

Развивались венозные (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА) и артериальные (инфаркт миокарда, инсульт) тромботические нарушения. Необходимо минимизировать факторы риска; при отсутствии противопоказаний рекомендуется тромбопрофилактика (ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел).

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Рекомендуется оценка функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярный контроль во время лечения.

Периферическая нейропатия

Пациентов с периферической нейропатией ≥ 2 степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам следует проявлять осторожность.

Выраженные нарушения функции сердца

Пациентов с выраженными нарушениями функции сердца (застойная сердечная недостаточность (Класс III или IV по NYHA); инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали
в клинические исследования помалидомида. Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких, отмечали, в основном, у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Синдром лизиса опухоли

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид. Врач должен тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и при необходимости назначить соответствующее лечение.

Головокружение и спутанность сознания

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные средства, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

ИЗЛ и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения ИЗЛ. В ходе этого обследования лечение помалидомидом должно быть приостановлено, а при подтверждении диагноза ИЗЛ назначена соответствующая терапия. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Заболевания печени

Отмечали выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации билирубина, случаи гепатита. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии, далее - по клиническим показаниям.

Инфекции и реактивация гепатита В

До начала лечения необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. У ранее инфицированных пациентов возможна реактивация вируса вплоть до острой печеночной недостаточности.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные. При новых или прогрессирующих неврологических симптомах необходимо учитывать возможность ПМЛ; при подтверждении лечение прекращают.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек, анафилактическая реакция и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на ССД, ТЭН и DRESS. Лечение не должно возобновляться после разрешения вышеуказанных реакций. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае кожной сыпи 2-3 степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид должен быть отменен.

Препарат обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Некоторые нежелательные реакции, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.