Идельвион® (Idelvion)

1 флакон с лиофилизатом содержит:

1 флакон с растворителем содержит:

Лиофилизат: цельная или растрескавшаяся плотная масса, от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до жёлтого цвета.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакологические свойства

Дозировка 250 ME: после восстановления 2,5 мл воды для инъекций раствор содержит 100 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.

Дозировка 500 ME: после восстановления 2,5 мл воды для инъекций раствор содержит 200 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.

Дозировка 1000 ME: после восстановления 2,5 мл воды для инъекций раствор содержит 400 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.

Дозировка 2000 ME: после восстановления 5 мл воды для инъекций раствор содержит 400 МЕ/мл албутрепенонакога альфа.

Албутрепенонаког альфа представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством слияния рекомбинантного альбумина с рекомбинантным фактором свертывания IX. Слияние кДНК (комплементарная ДНК) альбумина человека с кДНК фактора свертывания IX человека позволяет получать белок в виде единого рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая химической конъюгации. Фрагмент, соответствующий рекомбинантному фактору IX, идентичен аллельной форме Thr 148 фактора IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между молекулами рекомбинантного фактора IX и альбумина получают из эндогенного нативного «активационного пептида» в факторе IX.

Фармакодинамика

Препарат Идельвион® является рекомбинантным фактором свертывания крови IX, соединенным с рекомбинантным альбумином, применяемым для лечения гемофилии В у взрослых и детей. Удлинение периода полувыведения албутрепенонакога альфа и усиление системного воздействия достигаются за счет его слияния с рекомбинантным альбумином. Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора свертывания крови IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX.

Альбумин - естественный, инертный белок-переносчик в плазме крови с периодом полувыведения около 20 дней. Слияние рекомбинантного фактора свертывания крови IX с альбумином увеличивает период полувыведения фактора IX. При попадании в сосудистое русло препарат Идельвион® остается интактным до активации фактора IX, после чего альбумин расщепляется, высвобождая активированный фактор IX (фактор IXа), необходимый для нормального свертывания крови.

Гемофилия В - сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, вызванное пониженным уровнем активности фактора IX, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При заместительной терапии уровни фактора IX в плазме крови повышаются, обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и снижая риски развития кровотечений.

Фактор IX активируется под влиянием комплекса фактора VII/тканевого фактора во внешнем пути активации свёртывания крови, также, как и фактор ХIа во внутреннем пути коагуляции. Активированный фактор IX совместно с активированным фактором VIII активирует фактор X. Это, в конечном итоге, способствует превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и формируется тромб. У пациентов с гемофилией В активность фактора IX отсутствует или значительно снижена, поэтому таким пациентам может потребоваться заместительная терапия.

Общая информация о клинической эффективности и безопасности

С целью оценки эффективности лечения и профилактики развития эпизодов кровотечений было проведено исследование фазы 1/2 препарата Идельвион® у 17 пациентов (в возрасте от 13 до 46 лет). 13 пациентов получали препарат Идельвион® еженедельно в режиме профилактики приблизительно в течение 11 месяцев, 4 пациента в группе лечения по требованию получали препарат Идельвион® при возникновении эпизодов кровотечения. Все 85 случаев кровотечения были успешно устранены с помощью 1-2 доз препарата Идельвион®.

Эффективность препарата Идельвион® оценивали в открытой, неконтролируемой части исследования фазы 2/3, в которой 63 пациента мужского пола, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 лет до 61 года, получали препарат Идельвион® в режиме профилактики каждые 7, 10 и/или 14 дней и/или в режиме по требованию для лечения эпизодов кровотечений. У всех пациентов была гемофилия В тяжелой (уровень фактора IX < 1%) или умеренной степени (уровень фактора IX ≤ 2%). Сорок пациентов, ранее получавших лечение, получали препарат Идельвион® в режиме профилактики.

Пациенты, получавшие профилактическое лечение, начинали терапию с дозы 35-50 МЕ/кг один раз в неделю. Подгруппа пациентов была переведена на удлиненные интервалы между введениями препарата (каждые 10 или 14 дней) в рекомендованной дозе 75 МЕ/кг, либо дозу корректировали индивидуально. 21 пациент, ранее получавший лечение, продолжал получать профилактическое лечение с удлиненными 14-дневными интервалами между введениями препарата дополнительно в течение 98-575 дней (медиана: 386 дней). Из числа данных пациентов 8 (38%) имели, как минимум, один эпизод кровотечения за период профилактического лечения с интервалами между введениями в 14 дней, тогда как при введении препарата с недельными интервалами случаев кровотечений не отмечалось. Медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактическом лечении с недельными интервалами введения в отношении всех кровотечений составила 0,0 (диапазон 0-6), и при интервале введения в 14 дней - 1,08 (диапазон 0-9,1).

Долгосрочная эффективность и безопасность профилактического лечения препаратом Идельвион® была подтверждена в открытом продленном исследовании продолжительностью до 5 лет. В данном исследовании 59 пациентов, ранее получавших лечение в возрасте ≥ 12 лет (54 взрослых и 5 подростков) получали препарат Идельвион® в режиме профилактики и/или для лечения эпизодов кровотечений по требованию.

Пациенты, получавшие профилактическое лечение, начинали терапию с дозы 35-50 МЕ/кг один раз в неделю или продолжали прием такой дозы. Подгруппа пациентов, переведенных на режим с продленными интервалами введения (каждые 10, 14 дней или 21 день), получали препарат в рекомендованных дозировках: 75 МЕ/кг (для интервала введения в 10 или 14 дней) или 100 МЕ/кг (для интервала введения в 21 день). В конце исследования 14 (24%) пациентов, ранее получавших лечение, получали профилактическое лечение с 7-дневным интервалом введения, 11(19%), 25 (42%) и 9 (15%) пациентов, ранее получавших лечение, продолжали получать режим с продленными интервалами введения в 10, 14 дней и 21 день, соответственно.

В ходе исследования 2 (18%) пациента, получавших терапию с 21-дневным интервалом введения, были переведены обратно на режим с более частым применением препарата в связи с увеличением частоты геморрагических осложнений.

Расчетная медиана среднегодовой частоты кровотечений (все кровотечения) при профилактическом лечении препаратом Идельвион® с 7-, 14- и 21-дневными интервалами составляла 1,3 случая (диапазон: 0-8 случаев), 0,9 случаев (диапазон: 0-13 случаев) и 0,3 случая (диапазон: 0-5 случаев), соответственно. Имеющаяся в настоящее время информация поддерживает удлинение интервала между введениями препарата у некоторых пациентов, хотя это может быть связано с повышением риска кровотечений по сравнению с применением препарата с недельными интервалами.

Следует отметить, что среднегодовая частота кровотечений не может напрямую сравниваться между различными препаратами концентратами фактора IX и различными клиническими исследованиями.

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов младше 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата Идельвион® изучали в исследовании фазы 3, в котором 27 пациентов, ранее получавших лечение - мальчиков в возрасте 1-10 лет (медиана возраста 6,0 лет), 12 из них в возрасте < 6 лет, получали препарат Идельвион® для профилактики и контроля эпизодов кровотечений. Все 27 пациентов получали еженедельное профилактическое лечение препаратом Идельвион®, в среднем, в течение 13,1 месяцев (9, 18 месяцев).

Из 106 эпизодов кровотечений большинство (94; 88,7%) были купированы с помощью одной инъекции, 103; 97,2% были купированы с помощью 1-2 инъекций. Гемостатическая эффективность при остановке кровотечения была оценена, как «отличная» или «хорошая» в 96% от всех эпизодов кровотечений. Долгосрочная эффективность и безопасность профилактического лечения была подтверждена в открытом продленном исследовании продолжительностью до 5 лет. В исследовании 24 пациента, ранее получавших лечение в возрасте < 12 лет получали препарат Идельвион® с целью профилактики и/или для лечения эпизодов кровотечений по требованию.

Пациенты, получавшие профилактическое лечение, продолжали получать дозу 35-50 МЕ/кг один раз в неделю. Подгруппа пациентов была переведена на режим с продленным интервалом введения (каждые 10 или 14 дней) в рекомендованной дозе 75 МЕ/кг. В конце исследования 17 (71%) ранее леченных пациентов, получали профилактическое лечение с 7-дневным интервалом, 3 (12%) и 4 (17%) ранее леченных пациентов продолжали получать терапию с интервалом, продленным до 10 и 14 дней, соответственно.

В ходе исследования 4 (50%) пациента, получавшие терапию с 14-дневными интервалами, были переведены обратно на режим с более частым применением препарата в связи с увеличением частоты геморрагических осложнений. Расчетная медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактическом применении препарата Идельвион® с 7- и 14-дневными интервалами (все кровотечения) составила 2,0 случая (диапазон: 0-14 случаев) и 5,6 случая (диапазон: 0-8 случаев), соответственно.

Периоперационное лечение

Безопасность и эффективность препарата Идельвион® в периоперационном контроле кровотечений оценивали в двух базовых исследованиях фазы 3 и в долгосрочном расширенном исследовании. Анализ эффективности в соответствии с протоколом включал 30 операций, проведенных у 21 пациента в возрасте от 5 до 58 лет, которым выполнялись обширные и малые хирургические вмешательства, стоматологические и другие инвазивные хирургические процедуры.

Дозу подбирали индивидуально в зависимости от фармакокинетики у пациента и клинического ответа на лечение. При 96,7% (n=29) хирургических вмешательств препарат вводили однократно болюсно в дозе от 14 до 163 МЕ/кг.

Гемостатическая эффективность была оценена, как «отличная» или «хорошая» при всех оцениваемых процедурах. В течение 14-дневного послеоперационного периода пациенты получали от 0 до 11 инфузий, общие дозы варьировали от 0 до 444 МЕ/кг.

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Безопасность и эффективность препарата Идельвион® были оценены в многоцентровом, открытом клиническом исследовании с участием 12 ранее не получавших лечение пациентов (PUP) детского возраста с гемофилией В (активность эндогенного фактора IX ≤ 2%), возраст 11 из которых был в диапазоне от 0 до 1 года. Медиана количества дней экспозиции (ДЭ) составила 50 дней (диапазон: от 22 до 146 ДЭ), и 8 ранее не получавших лечение пациентов достигли ≥ 50 ДЭ в периоды лечения по требованию, профилактического лечения, в периоперационный период и при проведении ФК-оценки.

Все 12 ранее не получавших лечение пациентов получали обычное профилактическое лечение, 11 пациентов получали препарат с интервалами в 7 дней. Общая медиана времени проведения профилактики составила 11,5 месяцев (диапазон: от 3,1 до 32,3 месяцев). У 9 ранее не получавших лечение пациентов, получавших препарат с интервалами в 7 дней и достигших длительности лечения > 6 месяцев, медианная годовая частота кровотечений (ГЧК) составила 1,16 эпизодов (от 0 до 3,1 эпизодов). У пяти из 9 ранее не получавших лечение пациентов ГЧК составила 0 эпизодов. Медиана ежемесячной дозы составила 195,9 МЕ/кг (диапазон: от 171,8 до 215,6 МЕ/кг) для профилактического режима с интервалами в 7 дней (N = 9).

Пять пациентов получали лечение по требованию в течение различных периодов времени (1-4 ДЭ) до начала профилактического лечения.

Из 37 эпизодов кровотечения, наблюдавшихся у 10 ранее не получавших лечение пациентов во всех периодах исследования, 94% были успешно купированы с помощью 1 или 2 инфузий.

Взрослые пациенты

Фармакокинетику препарата Идельвион® оценивали после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Фармакокинетические (ФК) параметры были основаны на активности факира IX в плазме, измеренной с помощью одноступенчатого анализа коагуляционной активности (см. таблицу 1). Средняя величина активности фактора IX после однократной дозы 50 МЕ/кг препарата Идельвион® на 7 и 14 день составила 13,76% и 6,10% соответственно. Повторная оценка ФК параметров на протяжении до 30 недель показала стабильный профиль фармакокинетики, а постепенное восстановление активности в динамике было стабильным.

Минимальные уровни активности фактора IX от 5-10% были проанализированы в клинических исследованиях с целью обеспечения контроля кровотечений в режиме профилактики. Исходя из результатов ФК-имитации, время до достижения 5% активности фактора IX в плазме крови после однократной инъекции 50 МЕ/кг препарата Идельвион® составляет 12,5 дней у взрослых пациентов.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры (медиана (мин, макс)) после однократного введения препарата Идельвион® у взрослых пациентов с тяжелой формой гемофилии

^а = скорректировано с учетом исходных уровней.

ППА = показатель повышения активности фактора IX; AUC = площадь под кривой зависимости активности фактора IX от времени; КЛ = клиренс, скорректированный с учётом массы тела; t_1/2 период полувыведения.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетику препарата Идельвион® у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 1 года до 18 лет) оценивали после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Фармакокинетические параметры основаны на активности фактора IX в плазме, измеренной с помощью одноступенчатого анализа коагуляционной активности (см. таблицу 2).

Таблица 2. Сравнение фармакокинетических параметров у детей разных возрастов (медиана (мин, макс)) после однократного введения 50 МЕ/кг препарата Идельвион®

^а = скорректировано с учетом исходных уровней.

ППА = показатель повышения активности фактора IX; AUC = площадь под кривой зависимости активности фактора IX от времени; КЛ = клиренс, скорректированный с учётом массы тела; t_1/2 = период полувыведения.

Минимальные уровни клинически значимой активности фактора IX от 5-10% были проанализированы в клинических исследованиях с целью обеспечения контроля кровотечений в период профилактики.

Исходя из результатов ФК-имитации, время до достижения 5% активности фактора IX в плазме крови после однократной инъекции 50 МЕ/кг препарата Идельвион® составляет 7 дней у детей в возрасте от 1 до < 6 лет, 9 дней для детей от 6 до < 12 лет и 11 дней для детей в возрасте от 12 до < 18 лет.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX).

Препарат Идельвион® показан к применению во всех возрастных группах.

Гиперчувствительность к действующему веществу, белкам хомяка или непереносимость любого из компонентов, входящих в состав препарата.

• Заболевания печени послеоперационный период
• пациенты с риском развития тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром)
• возраст до 1 года и более 65 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

Доклинических исследований репродуктивной токсичности фактора свёртывания крови IX не проводилось.

Учитывая, что гемофилия типа В очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора IX во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим во время беременности и в период грудного вскармливания препарат Идельвион® рекомендуется применять при наличии четких клинических показаний.

Отсутствуют данные о влиянии препаратов фактора свертывания крови IX на фертильность.

Только для внутривенного введения! Терапия препаратом Идельвион® должна проводиться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией В.

Контроль лечения

В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора IX для регулирования дозы и частоты повторных инфузий. У разных пациентов могут варьировать реакции на введение фактора IX с различными периодами полувыведения и восстановлением.

Доза, рассчитанная, исходя из массы тела, может потребовать корректировки у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (активность фактора IX в плазме крови) является обязательным.

При использовании активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на основе in vitro одноступенчатого анализа коагуляционной активности для определения активности фактора IX в образцах крови пациентов результаты активности фактора свертывания IX в плазме могут в значительной степени изменяться под влиянием типа АЧТВ-реагента и стандартного образца, используемых при количественном определении. Измерение с помощью одноступенчатого анализа коагуляционной активности с использованием АЧТВ-реагента на основе каолина или АЧТВ-реагента на основе Актина FS, скорее всего, приведет к заниженному результату уровня активности. Это имеет особое значение при смене лаборатории и/или реагентов, используемых при количественном определении.

Режим дозирования

Дозы и продолжительность заместительной терапии препаратом Идельвион® зависят от степени тяжести дефицита фактора IX, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Количество вводимых единиц фактора IX измеряется в международных единицах (ME), что соответствует действующему стандарту Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта содержания фактора IX в плазме).

1 ME активности фактора свертывания IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной плазмы человека.

Лечение по требованию

Расчет необходимой дозы фактора IX основывается на эмпирически определенной закономерности, согласно которой 1 ME фактора свертывания крови IX на килограмм массы тела повышает активность фактора IX в крови в среднем примерно на 1,3 МЕ/дл (1,3% от исходной активности) у пациентов ≥ 12 лет и на 1,0 МЕ/дл (1,0% от исходной активности) у пациентов < 12 лет.

Необходимую дозу рассчитывают с использованием следующей формулы:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) * желаемый уровень повышения фактора IX (% от нормальной активности или МЕ/дл) х (обратная величина наблюдаемого восстановления (МЕ/кг на МЕ/дл)).

Ожидаемый уровень повышения фактора IX (МЕ/дл или % от нормальной активности) = Доза (ME) х Восстановление (МЕ/дл на МЕ/кг)/масса тела (кг)

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Для пациентов < 12 лет

Для постепенного восстановления 1 МЕ/дл на 1 МЕ/кг дозу рассчитывают следующим образом:

Доза (ME) = масса тела (кг) * желаемый уровень повышения
фактора IX (МЕ/дл) х 1 дл/кг.

Пример:

1. Максимальный уровень 50% от нормальной активности требуется пациенту с массой тела 20 кг и тяжелой гемофилией В.

Соответствующая доза составит 20 кг х 50 МЕ/дл х 1 дл/кг = 1000 ME.

2. Доза 1000 ME препарата Идельвион®, вводимая пациенту с массой зела 25 кг, должна обеспечить максимальное повышение уровня фактора свертывания IX после инъекции 1000 МЕ/25 кг х 1,0 (МЕ/дл на МЕ/кг) = 40 МЕ/дл (40% от нормальной активности).

Для пациентов ≥ 12 лет

Для постепенного восстановления 1,3 МЕ/дл на 1 МЕ/кг дозу рассчитывают следующим образом:

Доза (ME) = масса тела (кг) х желаемый уровень повышения фактора IX (МЕ/дл) х 0,77 дл/кг.

Пример:

1. Максимальный уровень 50% от нормальной активности требуется пациенту с массой тела 80 кг и тяжелой гемофилией В.

Соответствующая доза составит 80 кг х 50 МЕ/дл х 0,77 дл/кг = 3080 ME.

2. Доза 2000 ME препарата Идельвион®, вводимая пациенту с массой тела 80 кг, должна обеспечить максимальное повышение уровня фактора свертывания IX после инъекции 2000 ME х 1,3 (МЕ/дл на МЕ/кг)/80 кг = 32,5 МЕ/дл (32,5% от нормальной активности).

Доза и частота введения должна рассчитываться с учетом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

В случаях кровотечений, приведенных в таблице 3, активность фактора IX за соответствующий период времени не должна быть ниже указанного в таблице уровня активности плазмы (в % от нормального уровня или МЕ/дл). Таблица 3 может быть использована для расчета доз препарата при кровотечениях и в хирургической практике.

Таблица 3. Расчёт доз препарата при кровотечениях и при хирургических вмешательствах

Профилактическое лечение

После эпизода кровотечения следует строго соблюдать профилактический режим путем введения 2 доз препарата Идельвион® с интервалом не менее 24 часов между ними, возможен более длительный интервал, исходя из состояния пациента.

При долгосрочной профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В препарат Идельвион® обычно применяется в дозе от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю.

Некоторые пациенты, у которых достигнут хороший контроль над кровотечениями при введении препарата один раз в неделю, могут быть переведены на режим 75 МЕ/кг с интервалом в 10 или 14 дней.

Пациенты старше 18 лет, у которых достигнут хороший контроль над кровотечениями в течение не менее 6 месяцев при введении с интервалом в 14 дней, могут быть переведены на режим 100 МЕ/кг с интервалом 21 день (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы или более высокие дозы.

Пациенты детского возраста

Для длительной профилактики кровотечений рекомендованный режим дозирования составляет от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Для детей 12 лет и старше рекомендованный режим дозирования не отличается от взрослых.

Способ введения

Восстановленный раствор вводят внутривенно медленно.

Рекомендуемая скорость введения должна быть не более 5 мл/минуту.

Приготовление восстановленного раствора

Приготовление восстановленного раствора препарата следует проводить в асептических условиях. Для приготовления и введения препарата Идельвион® следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial, так как в связи с адсорбцией фактора IX на внутренней поверхности некоторых устройств для введения лечение может оказаться неэффективным. Довести растворитель до комнатной температуры (около 25 °С).

Убедиться, что крышки с флаконов с растворителем и препаратом удалены, пробки обработаны антисептическим раствором и высушены до открытия устройства для добавления растворителя Mix2Vial.

Набор и введение препарата

Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или желтоватым.

После фильтрования/извлечения (см. выше) и перед введением восстановленный раствор препарата следует проверить визуально не наличие механических включений и изменение цвета. Не использовать восстановленный раствор, если раствор помутнел или изменил цвет, а также, если в растворе наблюдаются механические включения!

Восстановленный раствор готовят непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

При проведении инъекции не допускать попадания крови в шприц с препаратом, так как это может вызвать коагуляцию крови в шприце и попадания сгустков в кровоток пациента!

Восстановленный раствор препарата Идельвион® дальнейшему разведению не подлежит.

После восстановления химическая и физическая стабильность раствора во время использования сохраняется в течение 8 часов при температуре от 20 до 25 °С, однако форма выпуска не содержит консерванты, поэтому с микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если его не использовали сразу, время и условия хранения до использования не должны превышать 4 часов при температуре не выше 25 °С.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (включая ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, кожную сыпь, артериальную гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления в [рудной клетке, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) наблюдаются редко и могут прогрессировать вплоть до развития тяжелой анафилаксии (включая шок).

В некоторых случаях данные реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и возникали в тесной временной взаимосвязи с образованием ингибиторов фактора IX (см. также раздел «Особые указания»). Сообщалось о развитии нефротического синдрома после попытки индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией типа В, наличием ингибиторов к фактору IX и случаев аллергических реакций в анамнезе.

Очень редко сообщалось об образовании антител к белкам хомячка.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови IX. Появление таких ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по лечению гемофилии.

В клиническом исследовании с участием ранее не леченных пациентов был зарегистрирован один случай появления высоких титров ингибиторов. Образование ингибиторов отмечалось у ранее леченных пациентов в пострегистрационном периоде применения препарата Идельвион®.

Существует потенциальный риск развития эпизодов тромбоэмболии после введения препаратов, содержащих фактор IX, особенно высокий при применении препаратов низкой степени очистки. Применение препаратов фактора IX низкой степени очистки приводило к случаям инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Применение препаратов фактора IX с высокой степенью очистки редко приводило к подобным нежелательным реакциям.

Тип, частота и тяжесть нежелательных реакций у детей сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице представлен перечень нежелательных реакций, полученный во время клинических исследований и/или в пострегистрационный период. Нежелательные реакции представлены с частотой возникновения согласно классификации MedDRA. Частота указана по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 4. Частота возникновения нежелательных реакций

Описание отдельных нежелательных реакций

У одного пациента, ранее не получавшего лечения, в клиническом исследовании были выявлены высокие титры ингибиторов к фактору IX. Данных о частоте образования ингибиторов у пациентов, ранее не получавших лечение, недостаточно.

Применение у детей

Ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

О случаях передозировки препаратом Идельвион® не сообщалось.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Идельвион® с другими лекар­ственными препаратами не проводилось.

Для приготовления и введения препарата Идель­вион® следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial.

Не следует смешивать препарат с другими лекарствен­ными средствами в одном шприце.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо отчетливо указывать наименование и номер серии вводимого препарата.

Гиперчувствительность

Как и в случае внутривенного введения любого препарата, содержащего белок, при применении препарата Идельвион® возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как кожная сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия.

В случае возникновения симптомов аллергической реакции (в том числе анафилаксии) введение препарата следует немедленно прекратить и обеспечить соответствующие меры по оказанию медицинской помощи.

Ингибиторы фактора IX

У пациентов, получающих терапию препаратом Идельвион®, необходимо проводить мониторинг образования ингибиторов к фактору свертывания кроки IX. используя лабораторные и клинические методы. В литературе были отмечены случаи, демонстрирующие корреляцию между возникновением ингибиторов к фактору IX и аллергическими реакциями.

Пациенты с аллергическими реакциями должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Следует отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX могут подвергаться повышенному риску развития анафилаксии при последующем введении фактора IX.

В связи с риском развития аллергических реакций после введения препарата, содержащего фактор IX. первоначальное введение фактора IX должно осуществляться под медицинским наблюдением с обеспечением соответствующих мер в случае развития аллергических реакций.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови IX. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов к фактору IX применение препарата Идельвион® может оказаться неэффективным.

Тромбоэмболия

В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений при применении препарата необходимо проводить клиническое наблюдение та ранними симптомами возникновения тромбоэмболии и коагулопатии потребления и необходимую лабораторную диагностику у пациентов подверженных риску возникновения тромбоза или ДВС включая пациентов с заболеванием печени, пациентов после оперативных вмешательств и новорожденных. В каждой из этих ситуаций пользу лечения препаратом Идельвион® необходимо сопоставляя с риском данных осложнений.

Сердечно-сосудистые заболевшим

У пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний применение препаратов фактора IX может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Пациенты детского возраста

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей.

Индукция иммунной толерантности

Безопасность и эффективность применения препарата Идельвион® для индукции иммунной толерантности не установлены.

Натрий

Следует учитывать, что препарат Идельвион® содержит около 25,8 мг (1,13 ммоль) натрия на дозу (масса тела 70 кг) при применении максимальной дозы (15 мл = 6000 МП). Это соответствует 1,29% от максимальной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ 2 г натрия в день у взрослых.

Препарат Идельвион® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 250 ME, 500 ME, 1000 ME во флакон вместимостью 6 мл или 2000 ME во флакон вместимостью 10 мл из прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренный пробкой из бромбутилового каучука и обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «флип-офф».

По 2,5 или 5,0 мл воды для инъекций во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренный пробкой из хлорбутилового или бромбутилового каучука и обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «флип-офф». Устройство для добавления растворителя со встроенным фильтром 15 мкм (Mix-2Vial™ 20/20) в блистер из полиэтилентерефталат/бумага, ламинированная полиэтиленом.

По 1 флакону с лиофилизатом, 1 флакону с растворителем, 1 устройству для добавления растворителя со встроенным фильтром (Mix- 2Vial™ 20/20) и 1 картонной пачке с комплектом для внутривенного введения препарата (1 одноразовый шприц объемом 5 или 10 мл, 1 игла-бабочка, 2 дезинфицирующие салфетками в индивидуальных герметичных упаковках и 1 нестерильный лейкопластырь) и инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре от 2 до 25 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года (лиофилизат).

5 лет (растворитель «Вода для инъекций»).

Примечание: срок годности комплекта определяется по наименьшему сроку годности одного из компонентов.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.