Албутрепенонаког альфа (Albutrepenonacogum alpha)

Албутрепенонаког альфа представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством гибридного слияния рекомбинантного аль­бумина с рекомбинантным фактором свертывания IX. Гибридное слияние кДНК альбумина человека с кДНК фактора свертывания IX человека позволяет получать белок в виде от­дельного рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая хи­мической конъюгации. Фрагмент рекомбинантного фактора IX идентичен аллельной форме Thrl48 фактора IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между рекомбинантным фактором IX и молекулами альбумина получают из эндогенного наливного «активацион­ного пептида» в факторе IX.

Препарат является рекомбинантным фактором свертывания крови IX, соеди­ненным с рекомбинантным альбумином, применяемым для лечения гемофилии В у взрос­лых и детей. Удлинение периода полувыведения албутрепенонакога альфа и усиление си­стемного воздействия достигаются за счет его гибридного слияния с рекомбинантным аль­бумином. Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора свертыва­ния крови IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. Альбумин - естествен­ный, инертный белок-переносчик в плазме крови с периодом полувыведения около 20 дней. Гибридное слияние рекомбинантного фактора свертывания крови IX с альбумином увели­чивает период полувыведения фактора IX. При попадании в сосудистое русло препарат остается интактным до активации фактора IX, альбумин расщепляется, высво­бождая активированный фактор IX (фактор IХа), необходимый для нормального свертыва­ния крови.

Гемофилия В - сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови в связи с пониженным уровнем активности фактора IX, приводящее массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оператив­ных вмешательств. При заместительной терапии уровни фактора IX в плазме крови повы­шаются, обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и уменьшает эпизоды кро­вотечений.

Фактор IX активируется под влиянием комплекса фактора VII/тканевого фактора во внеш­нем пути активации свёртывания крови, также, как и фактор ХIа во внутреннем пути коа­гуляции. Активированный фактор IX совместно с активированным фактором VIII активи­рует фактор X. Это, в конечном итоге, способствует превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и формируется тромб. Активность фак­тора IX отсутствует или значительно снижена у пациентов с гемофилией В, поэтому таким пациентам может потребоваться заместительная терапия.

Взрослые пациенты

Фармакокинетику препарата оценивали после внутривенного введения одно­кратной дозы 50 МЕ/кг. Фармакокинетические (ФК) параметры были основаны на актив­ности фактора IX в плазме, измеренной с помощью одностадийного анализа коагулирую­щей активности (см. таблицу 1). Средняя величина активности фактора IX после однократ­ной дозы 50 МЕ/кг препарата на 7 и 14 день составила 13,76 % и 6,10 % соот­ветственно. Повторная оценка ФК параметров на протяжении до 30 недель показала ста­бильный профиль фармакокинетики, а постепенное восстановление активности в динамике было стабильным.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX).

Препарат показан к применению во всех возрастных группах.

Гиперчувствительность к действующему веществу, белкам хомяка или непереносимость любого из компонентов, входящих в состав препарата.

- Заболевания печени послеоперационный период

- пациенты с риском развития тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром)

- возраст до 1 года и более 65 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

Доклинических исследований репродуктивной токсичности фактора свёртывания крови IX не проводилось. Учитывая, что гемофилия типа В очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора IX во время беременности и в период грудного вскармливания. В связи с этим во время беременности и в период грудного вскармливания препарат рекомендуется применять при наличии четких клинических показаний.

Только для внутривенного введения!

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Безопасность и эффективность препарата у пациентов, ранее не получавших ле­чения, на сегодняшний день не установлены.

Контроль лечения

В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора IX для регулирования дозы и ча­стоты повторных инфузий. У разных пациентов могут варьировать реакции на введение фак­тора IX с различными периодами полувыведения и восстановлением. Доза, рассчитанная, ис­ходя из массы тела, может потребовать корректировки у пациентов с недостаточной или из­быточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств, в частности, тща­тельный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (ак­тивность фактора IX в плазме крови) является обязательным.

Режим дозирования

Дозы и продолжительность заместительной терапии препаратом зависят от степени тяжести дефицита фактора IX, локализации и выраженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Количество вводимых единиц фактора IX измеряется в международных единицах (ME), что соответствует действующему стандарту Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX. Активность фактора IX в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта содержания фактора IX в плазме).

1 ME активности фактора свертывания IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной плазмы человека.

Лечение по требованию

Расчет необходимой дозы фактора IX основывается на эмпирически определенной законо­мерности, согласно которой 1 ME фактора свертывания крови IX на килограмм массы тела повышает активность фактора IX в крови в среднем примерно на 1,3 МЕ/дл (1,3 % от ис­ходной активности) у пациентов ≥ 12 лет и на 1,0 МЕ/дл (1,0 % от исходной активности) у пациентов < 12 лет.

Необходимую дозу рассчитывают с использованием следующей формулы:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) х желаемый уровень повышения фактора IX (% от нормальной активности или МЕ/дл) х (обратная величина наблюдаемого восстановления (МЕ/кг на МЕ/дл)).

Ожидаемый уровень повышения фактора IX (МЕ/дл или % от нормальной активности) = Доза (ME) х Восстановление (МЕ/дл на МЕ/кг)/масса тела (кг)

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клини­ческую эффективность в каждом индивидуальном случае.

Для пациентов < 12 лет

Для постепенного восстановления 1 МЕ/дл на 1 МЕ/кг дозу рассчитывают следующим об­разом:

Доза (ME) = масса тела (кг) ^х желаемый уровень повышения фактора IX (МЕ/дл) х 1 дл/кг.

Пример:

1. Максимальный уровень 50 % от нормальной активности требуется пациенту с мас­сой тела 20 кг и тяжелой гемофилией В.

Соответствующая доза составит 20 кг х 50 МЕ/дл х 1 дл/кг = 1000 ME.

2. Доза 1000 ME препарата, вводимая пациенту с массой тела 25 кг, должна обеспечить максимальное повышение уровня фактора свертывания IX по­сле инъекции 1000 МЕ/25 кг х 1,0 (МЕ/дл на МЕ/кг) = 40 МЕ/дл (40 % от нормаль­ной активности).

Для пациентов ≥ 12 лет

Для постепенного восстановления 1,3 МЕ/дл на 1 МЕ/кг дозу рассчитывают следующим образом:

Доза (ME) = масса тела (кг) х желаемый уровень повышения фактора IX (МЕ/дл) х 0,77 дл/кг.

Пример:

3. Максимальный уровень 50% от нормальной активности требуется пациенту с массой тела 80 кг и тяжелой гемофилией В.

Соответствующая доза составит 80 кг х 50 МЕ/дл х 0,77 дл/кг = 3080 ME.

4. Доза 2000 ME препарата, вводимая пациенту с массой тела 80 кг, должна обеспечить максимальное повышение уровня фактора свертывания IX после инъекции 2000 ME х 1,3 (МЕ/дл на МЕ/кг)/80 кг = 32,5 МЕ/дл (32,5% от нормальной активности).

Доза и частота введения должна рассчитываться с учетом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

Профилактическое лечение

После эпизода кровотечения следует строго соблюдать профилактический режим путем введения 2 доз препарата с интервалом не менее 24 часов между ними, возмо­жен более длительный интервал, исходя из состояния пациента.

При долгосрочной профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофи­лии В препарат обычно применяется в дозе от 35 до 50 МЕ/кг один раз в не­делю. Некоторым пациентам, находящимся на контроле при введении препарата один раз в неделю, можно назначать до 75 МЕ/кг с интервалом от 10 или 14 дней. У пациентов старше 18 лет возможно увеличение интервала терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы или более высокие дозы.

Пациенты детского возраста

Для стандартной профилактики кровотечений рекомендованный режим дозирования со­ставляет от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Гиперчувствительность или аллергические реакции (включая ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, кожную сыпь, артериальную гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавления в грудной клетке, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) наблюдаются редко и могут прогрессировать вплоть до разви­тия тяжелой анафилаксии (включая шок). В некоторых случаях данные реакции прогресси­ровали до тяжелой анафилаксии и возникали в тесной временной взаимосвязи с образова­нием ингибиторов фактора IX (см. также раздел «Особые указания»). Сообщалось о разви­тии нефротического синдрома после попытки индукции иммунной толерантности у паци­ентов с гемофилией типа В, наличием ингибиторов к фактору IX и случаев аллергических реакций в анамнезе.

Очень редко сообщалось об образовании антител к белкам хомяков.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингиби­торы) к фактору свертывания крови IX. При появлении таких ингибиторов состояние про­является в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется свя­заться со специализированным центром по лечению гемофилии. Образование ингибиторов отмечалось, как и в продолжающемся клиническом исследовании с участием ранее не ле­ченных пациентов, так и у ранее леченных пациентов в пострегистрационном периоде при­менения препарата.

Существует потенциальный риск развития эпизодов тромбоэмболии после введения препа­ратов, содержащих фактор IX, особенно высокий при применении препаратов низкой сте­пени очистки. Применение препаратов фактора IX низкой степени очистки приводило к случаям инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, веноз­ного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Применение препаратов фактора IX с высокой степенью очистки редко приводило к подобным нежелательным реакциям.

Тип, частота и тяжесть нежелательных реакций у детей сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Применение у детей

Ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

О случаях передозировки препаратом не сообщалось.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата с другими лекар­ственными препаратами не проводилось. Для приготовления и введения препарата следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial. Не следует смешивать препарат с другими лекарствен­ными средствами в одном шприце.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необхо­димо отчетливо указывать наименование и номер серии вводимого препарата.

Гиперчувствительность

Как и в случае внутривенного введения любого препарата, содержащего белок, при приме­нении препарата возможно развитие аллергических реакций гиперчувстви­тельности немедленного типа. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как кожная сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и ана­филаксия. Рекомендуется, чтобы первоначальное введение препарата проводи­лось под медицинским наблюдением, при котором может быть оказана надлежащая меди­цинская помощь при аллергических реакциях. В случае возникновения симптомов аллер­гической реакции (в том числе анафилаксии) введение препарата следует немедленно пре­кратить и обеспечить соответствующие меры по оказанию медицинской помощи.

Ингибиторы фактора IX

У пациентов, получающих терапию препаратом, необходимо проводить мони­торинг образования ингибиторов к фактору свертывания крови IX, используя лабораторные и клинические методы. В литературе были отмечены случаи, демонстрирующие корреля­цию между возникновением ингибиторов к фактору IX и аллергическими реакциями. Па­циенты с аллергическими реакциями должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Следует отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX могут подвергаться повы­шенному риску развития анафилаксии при последующем введении фактора IX.

В связи с риском развития аллергических реакций после введения препарата, содержащего фактор IX, первоначальное введение фактора IX должно осуществляться под медицинским наблюдением с обеспечением соответствующих мер в случае развития аллергических реак­ций.

У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингиби­торы) к фактору свертывания крови IX. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов к фактору IX применение препарата может оказаться неэффективным.

Тромбоэмболия

В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений при применении препарата необходимо проводить клиническое наблюдение за ранними симптомами воз­никновения тромбоэмболии и коагулопатии потребления и необходимую лабораторную ди­агностику у пациентов подверженных риску возникновения тромбоза или ДВС, включая пациентов с заболеванием печени, пациентов после оперативных вмешательств и новорож­денных. В каждой из этих ситуаций пользу лечения препаратом необходимо сопоставлять с риском данных осложнений.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний применение препаратов фактора IX может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией

При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск разви­тия осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Пациенты детского возраста

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей.

Индукция иммунной толерантности

Безопасность и эффективность применения препарата для индукции иммунной толерантности не установлены.

Натрий

Следует учитывать, что препарат содержит около 25,8 мг (1,13 ммоль) натрия на дозу (масса тела 70 кг) при применении максимальной дозы (15 мл = 6000 ME). Это со­ответствует 1,29% от максимальной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ 2 г натрия в день у взрослых.