Икатибант (Icatibant)

Действующее вещество: икатибант.

Каждый мл препарата содержит 10 мг икатибанта (в виде ацетата).

Каждый предварительно наполненный шприц объемом 3 мл содержит 30 мг икатибанта (в виде ацетата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Натрия хлорид

Уксусная кислота ледяная или 1 М раствор натрия гидроксида (для коррекции рН)

Вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - аутосомно-доминантное заболевание, которое возникает в связи с отсутствием или дисфункцией ингибитора С 1-эстеразы.

Приступы НАО сопровождаются повышенным высвобождением брадикинина, который является основным медиатором развития клинических симптомов.

НАО проявляется в виде рецидивирующих отеков кожных покровов и/или слизистых оболочек органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Продолжительность приступа обычно составляет от 2 до 5 дней.

Икатибант является селективным конкурентным антагонистом рецепторов брадикинина 2 типа (B2). Представляет собой синтетический декапептид, по химической структуре сходный с брадикинином, но имеющий в составе 5 непротеиногенных аминокислот.

Повышение концентрации брадикинина является ключевым медиатором развития клинических симптомов острого приступа НАО.

У молодых здоровых добровольцев икатибант в дозах 0,8 мг/кг в течение более 4 часов; 1,5 мг/кг/сут или 0,15 мг/кг/сут в течение 3 суток, предотвращал развитие брадикинин- индуцированной гипотензии, вазодилатации и рефлекторной тахикардии.

Установлено, что икатибант проявляет свойства конкурентного антагониста даже в случае увеличения разрешающей дозы брадикинина в 4 раза.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность была изучена в первичном открытом клиническом исследовании II фазы и в трех контролируемых КИ III фазы. В КИ III фазы медиана времени до начала купирования симптомов у пациентов, получавших икатибант, была меньше (2,0; 2,5 и 2,0 часа, соответственно), чем на фоне применения транексамовой кислоты (12 часов) или плацебо (4,6 и 19,8 часов). Терапевтическое действие икатибанта было подтверждено и вторичными конечными точками эффективности. По результатам обобщенного анализа этих контролируемых КИ III фазы время до начала купирования симптомов и время до начала купирования основных симптомов было сопоставимо и не зависело от возраста, пола, расовой принадлежности, массы тела, а также сопутствующего приема андрогенов или антифибринолитиков. В общей сложности 237 пациентов получили лечение икатибантом в дозе 30 мг (всего 1386 доз) по поводу 1278 приступов НАО. При лечении препаратом первых 15 приступов (1114 доз для лечения 1030 приступов) медиана времени до начала купирования симптомов была сопоставима (2,0-2,5 часа). Для лечения 92,4 % приступов НАО было достаточно одной дозы препарата.

Всего в этих исследованиях получили лечение 66 пациентов с приступами НАО, проявляющимися отеком гортани. Полученные результаты были сопоставимы с результатами лечения пациентов с НАО другой локализации по времени начала регрессии симптомов.

Дети

Открытое нерандомизированное неконтролируемое КИ включало 32 пациента. Все пациенты получили, по крайней мере, одну дозу икатибанта (0,4 мг/кг массы тела, но не более максимальной дозы - 30 мг). Эффективность терапии оценивали у 22 пациентов (11 пациентов препубертатного возраста и 11 пациентов пубертатного/постпубертатного возраста), которые получали икатибант в связи с приступом НАО. В целом медиана времени до начала купирования симптомов составляла 1,0 час. Через 1 и 2 часа после начала терапии у 50 % и 90 % пациентов, соответственно, отмечалось уменьшение выраженности симптомов. В целом медиана времени до минимизации симптомов (наиболее короткий промежуток времени от начала терапии до момента ослабления всех симптомов либо их исчезновения) составляла 1,1 часа.

Фармакокинетику икатибанта изучали при внутривенном и подкожном введении препарата здоровым добровольцам и пациентам. Фармакокинетические параметры икатибанта у пациентов с НАО не отличались от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Абсорбция

При подкожном введении абсолютная биодоступность икатибанта составляет 97 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - приблизительно 30 минут.

Распределение

Объем распределения (Vss) икатибанта в организме человека составляет 20-25 л. Связь с белками плазмы - 44 %.

Биотрансформация

В процессе метаболизма икатибанта под действием протеолитических ферментов образуются неактивные метаболиты, которые полностью выводятся почками. В исследованиях in vitro подтверждено, что икатибант не подвергается метаболизму путем окисления, не ингибирует основные изоферменты цитохрома (CYP) P450 (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) и не индуцирует CYP 1A2 и 3A4.

Элиминация

Большая часть икатибанта метаболизируется, и меньше 10 % выводится почками в неизмененном виде. Клиренс составляет 15-20 л/ч, независимо от дозы препарата. Период полувыведения (T1/2) составляет 1-2 часа.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Известно, что снижающаяся с возрастом экскреция способствует повышению экспозиции икатибанта примерно на 50-60 % у пожилых пациентов (75-80 лет) по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

Половая принадлежность

Полученные данные указывают на отсутствие различий клиренса, скорректированного по массе тела, у женщин и мужчин.

Печеночная и почечная недостаточность

Ограниченные данные позволяют предположить, что на экспозицию икатибанта не оказывает влияние печеночная или почечная недостаточность.

Раса

Информация о влиянии расовой принадлежности на эффект ограничена. Полученные результаты определения экспозиции не предполагают различий клиренса у европеоидного населения (n = 132) и представителей других рас (n = 40).

Дети

После однократного подкожного введения икатибанта (в дозах от 0,4 мг/кг до максимальной дозы 30 мг) время достижения его максимальной концентрации в плазме крови составляло приблизительно 30 минут, а T1/2 около 2 часов. Не было отмечено различий в экспозиции икатибанта у пациентов во время приступа НАО и в период между приступами.

Популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных как взрослых пациентов, так и детей, показало, что клиренс икатибанта зависит от массы тела: у детей с приступами НАО более низкие значения клиренса соответствовали более низким значениям массы тела. Рассчитанная на основе данных моделирования экспозиция икатибанта у детей с НАО при определении дозы препарата с учетом массы тела оказывается ниже, чем экспозиция, наблюдаемая в КИ у взрослых пациентов с НАО.

Препарат Икатибант показан для симптоматического лечения острых приступов наследственного ангионевротического отека (НАО) (обусловленного дефицитом ингибитора С1-эстеразы) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет и старше.

• Гиперчувствительность к икатибанту или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременный прием с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Беременность

Данные о применении икатибанта у беременных женщин отсутствуют.

Данные доклинических исследований указывают на неблагоприятное влияние препарата на процесс имплантации плодного яйца и на родоразрешение, но потенциальный риск для человека не определен.

Икатибант может применяться при беременности только после тщательной оценки соотношения польза/риск для матери и плода, например, для лечения угрожающего жизни приступа НАО, сопровождающегося отеком гортани.

Грудное вскармливание

Икатибант выделяется с молоком у лактирующих крыс в концентрациях, аналогичных в их крови. Влияние на постнатальное развитие крысят не обнаружено.

Неизвестно, выделяется ли икатибант с грудным молоком у человека, поэтому после применения препарата Икатибант необходимо исключить кормление грудью в течение последующих 12 часов.

Не отмечено клинически значимых изменений базальной и гормон-стимулированной концентрации половых гормонов как у женщин, так и у мужчин.

Икатибант не оказывал значимое влияние на концентрацию прогестерона в лютеиновую фазу и функцию желтого тела, а также на продолжительность менструального цикла у женщин.

Икатибант не влияет на качественный и количественный состав спермы, подвижность и морфологию сперматозоидов у мужчин.

Применение препарата Икатибант проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых - однократная подкожная инъекция 30 мг препарата Икатибант.

В большинстве случаев однократного введения препарата достаточно для купирования симптомов НАО. В случае недостаточной эффективности или рецидива приступа НАО возможно повторное введение препарата через 6 часов. В случае сохранения симптомов НАО или рецидива приступа после повторного введения препарата, третья инъекция может быть выполнена через последующие 6 часов.

Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу препарата - 90 мг (3 инъекции).

Имеются данные клинических исследований (КИ) о проведении не более 8 инъекций икатибанта в течение месяца.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Данные о применении препарата в группе пациентов старше 65 лет ограничены.

Установлено, что у пожилых пациентов системная экспозиция икатибанта повышена, однако, клиническая значимость данного наблюдения в отношении безопасности икатибанта не определена.

Пациенты с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности изменения дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности изменения дозы препарата не требуется.

Дети

Дети в возрасте от 0 до 2 лет

Безопасность и эффективность препарата Икатибант у детей в возрасте от 0 до 2 лет или массой тела менее 12 кг на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Дети от 2 лет и старше

Рекомендуемая доза препарата Икатибант, рассчитанная с учетом массы тела ребенка и подростка (в возрасте от 2 до 17 лет), представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Режим дозирования для детей и подростков

В рамках КИ применяли не более 1 инъекции икатибанта для лечения приступа НАО.

Способ применения

Применение препарата проводят под контролем квалицированного медицинского сотрудника.

Икатибант предназначен для подкожного введения, предпочтительно - в область передней брюшной стенки.

Решение о возможности самостоятельного введения препарата пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения НАО.

Пациенты с клиническими проявлениями отека гортани должны быть экстренно госпитализированы и находиться под наблюдением врача до полного купирования приступа НАО.

Препарат Икатибант в форме раствора для подкожного введения следует вводить медленно, учитывая объем, необходимый для введения.

Шприц, содержащий препарат, предназначен только для однократного применения.

Взрослые

Икатибант может быть введен самостоятельно пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, только после обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет

Икатибант может быть введен лицом, осуществляющим уход за пациентом, только после обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника.

Перед парентеральным введением следует визуально оценить раствор на предмет изменения цвета или наличия механических включений. Раствор должен быть прозрачным и не содержать видимых частиц.

Инструкция по технике проведения инъекции

Пошаговая инструкция для:

- самостоятельного введения (взрослые пациенты);

- введения препарата лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским сотрудником - взрослому пациенту, подростку или ребенку в возрасте старше 2 лет (с массой тела не менее 12 кг).

Информация, необходимая для самостоятельного введения препарата

Инструкция по введению препарата включает следующие основные шаги:

1) Общая важная информация.

2а) Подготовка шприца для детей и подростков (2-17 лет) с массой тела от 12 до 65 кг.

2б) Подготовка шприца и иглы для инъекции (все пациенты, независимо от возраста).

3) Подготовка места инъекции.

4) Введение препарата.

5) Уничтожение материалов, использованных для проведения инъекции.

Пошаговая инструкция по технике проведения инъекции

1) Общая важная информация

• Протрите рабочую поверхность и вымойте руки водой и мылом перед началом манипуляций.
• Вскройте блистер.
• Достаньте предварительно наполненный шприц из блистерной упаковки. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватого цвета и не содержать видимых частиц.
• Отверните навинчивающуюся крышечку с предварительно наполненного шприца.
• Положите предварительно наполненный шприц на рабочую поверхность после того, как отвернете крышечку.

2а) Подготовка шприца для детей и подростков (2-17 лет) с массой тела от 12 до 65 кг

Важная информация для медицинских работников и лиц, осуществляющих уход за пациентами:

Может быть два способа подготовки дозы введения для детей и подростков (2-17 лет) с массой тела 65 кг или меньше в зависимости от наличия на шприце с препаратом Икатибант градуировки.

Если градуировки нет:

Для введения дозы менее 30 мг (3 мл) потребуются следующие принадлежности для извлечения необходимой дозы препарата (см. ниже):

а) Препарат Икатибант в предварительно наполненном шприце (содержит раствор икатибанта);

b) Соединительное устройство (адаптер);

c) Градуированный шприц объемом 3 мл (не входит в комплект).

Необходимый объем раствора для инъекции, выраженный в миллилитрах, следует перенести в пустой градуированный шприц (см. Таблицу 1).

1) Вращающими движениями против часовой стрелки снимите навинчивающуюся крышечку с предварительно наполненного шприца.

2) Возьмите адаптер и вращающими движениями по часовой стрелке наденьте его на конец предварительно наполненного шприца.

Избегайте прикосновения к обоим концам адаптера и/или кончику шприца для предупреждения их загрязнения

3) Вращающими движениями против часовой стрелки снимите навинчивающуюся крышечку с пустого градуированного шприца.

4) Круговым движением присоедините градуированный шприц к другому концу адаптера и убедитесь, что оба соединения надежны.

5) Для того, чтобы начать перенос раствора икатибанта, надавите на поршень предварительно наполненного шприца (слева на рис. внизу).

6) Если раствор икатибанта не поступает в градуированный шприц, слегка потяните за поршень градуированного шприца до тех пор, пока раствор икатибанта не начнет поступать в него.

7) Продолжайте давить на поршень предварительно наполненного шприца до тех пор, пока необходимый для инъекции объем (доза) не будет перенесен в градуированный шприц.

Проверьте по Таблице 1 необходимое количество миллилитров и требуемую дозу препарата.

Если в градуированный шприц попал воздух:

• Поверните соединенные шприцы таким образом, чтобы предварительно наполненный шприц оказался сверху (см. рис. слева). Надавите на поршень градуированного шприца для того, чтобы пузырьки воздуха вернулись обратно в предварительно наполненный шприц (этот шаг, возможно, придется повторить несколько раз).
• Наберите требуемый объем раствора икатибанта.

8) Вращающими движениями против часовой стрелки отсоедините предварительно наполненный шприц и адаптер от градуированного шприца.

9) Выбросьте предварительно наполненный шприц и адаптер в контейнер для использованных острых медицинских предметов.

Если градуировка есть:

Для введения дозы менее 30 мг (3 мл) потребуется препарат Икатибант в предварительно наполненном шприце с градуировкой (содержит раствор икатибанта). Необходимый объем раствора для инъекции, выраженный в миллилитрах, остается в шприце (см. Таблицу 1) после удаления избыточного объема из шприца.

Избегайте прикосновения к кончику шприца для предупреждения его загрязнения

1) Отверните навинчивающуюся крышечку с предварительно наполненного шприца.

2) Для того, чтобы удалить лишний объем раствора из шприца, надавите на поршень предварительно наполненного шприца.

3) Продолжайте давить на поршень до тех пор, пока необходимый для инъекции объем (доза) не останется в шприце.

Проверьте по Таблице 1 необходимое количество миллилитров и требуемую дозу препарата.

2б) Подготовка шприца и иглы для инъекции (все пациенты, независимо от возраста)

• Достаньте контейнер с иглой из блистера.

• Крепко взяв шприц, содержащий раствор препарата, аккуратно наденьте на него иглу, не вынимая ее из контейнера.

• Не вынимая иглу из контейнера, зафиксируйте шприц и иглу винтовым движением шприца.
• Шприц подготовлен к проведению инъекции.

3) Подготовка места инъекции

• Выберите место для инъекции. Это должна быть кожная складка в области передней брюшной стенки, с левой или с правой стороны, на расстоянии 5-10 см ниже пупка. Необходимо отступить не менее, чем на 5 см от любых шрамов. Препарат не следует вводить в отечные или болезненные участки кожи, а также области с кровоизлияниями или гематомами.
• Обработайте кожу тампоном со спиртовым раствором и немного подождите, чтобы кожа высохла.

4) Введение препарата

• Достаньте иглу из контейнера, потянув за шприц. Не нажимайте на поршень.
• Держите шприц иглой вверх, в одной руке между 2 пальцами, расположив большой палец на основании поршня.
• Убедитесь, что в шприце нет пузырьков воздуха, аккуратно нажимая на поршень до появления первой капли раствора на кончике иглы.

• Не касаясь кожи, поднесите шприц с иглой, обращенной в сторону места инъекции, под углом 45-90°.
• Удерживая шприц в одной руке, другой рукой аккуратно захватите кожную складку между большим и указательным пальцами в месте, где кожа была предварительно продезинфицирована.
• Удерживая складку, поднесите шприц к месту инъекции и быстро введите иглу в кожную складку.

• Медленно нажимая на поршень шприца и сохраняя твердость руки, введите весь раствор в кожную складку. В шприце не должно остаться жидкости.
• Вводите препарат медленно, чтобы продолжительность инъекции была примерно 30 секунд.
• Отпустите кожную складку и осторожно выньте иглу.

5) Уничтожение материалов, использованных при инъекции

• Для безопасного и надлежащего обращения с отходами использованные шприцы, контейнер от иглы и саму иглу поместите в контейнер для использованных острых медицинских предметов и отходов.

Резюме профиля безопасности

Практически у всех пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях икатибанта, были отмечены нежелательные реакции в месте подкожного введения препарата, характеризующиеся раздражением кожи, ее припухлостью, покраснением, болью, зудом и ощущением жжения. В целом реакции были от легкой до средней степени тяжести, кратковременными, и не требовали дополнительной терапии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции распределены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 но < 1/100); редко (≥ 1/10000 но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции, выделенные курсивом, отмечены в пострегистрационном периоде.

Дети и подростки

У большинства детей и подростков, которых лечили с помощью подкожных инъекций икатибанта, были отмечены нежелательные реакции в месте введения препарата, такие как покраснение и отек кожи, зуд, боль и ощущение жжения; эти НР были от легкой до средней степени тяжести и были схожими с НР, зарегистрированными у взрослых. У 2 пациентов НР были расценены как тяжелые; они полностью разрешились в течение 6 часов. Эти реакции проявлялись покраснением, отеком, ощущением жжения и тепла. Результаты КИ не выявили клинически значимых изменений уровня репродуктивных гормонов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность

В контролируемых клинических исследованиях III фазы с повторными курсами лечения в редких случаях в плазме пациентов выявляли кратковременное присутствие антител к икатибанту. При этом ни у одного из пациентов не было отмечено снижения активности препарата. У одного пациента антитела к икатибанту определялись до применения препарата и после завершения лечения. Результаты последующих исследований (в течение 5 месяцев) антител к икатибанту у данного пациента были отрицательными. Реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций при применении икатибанта не зарегистрировано.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@ roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Симптомы

Внутривенное введение икатибанта в дозе 3,2 мг/кг (приблизительно в 8 раз выше терапевтической дозы) здоровым добровольцам в рамках КИ сопровождалось покраснением, зудом, «приливами» крови к коже или артериальной гипотензией.

Лечение

Специального лечения не требовалось.

Фармакокинетическое взаимодействие препарата Икатибант с изоферментами (CYP) цитохрома Р450 не ожидается.

Одновременное применение препарата Икатибант и ингибиторов АПФ не изучалось. В связи с возможным повышением брадикинина в плазме у пациентов с НАО совместное применение препарата Икатибант и ингибиторов АПФ противопоказано.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат следует применять с осторожностью при самостоятельном введении в амбулаторных условиях.

У пациентов, не получавших ранее Икатибант, первое введение следует проводить в медицинском учреждении или под руководством врача.

В случае недостаточного эффекта препарата или рецидиве приступа после введения препарата пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, рекомендуется обратиться к врачу. При неэффективности первой инъекции повторные введения препарата взрослым пациентам должны проводиться в медицинском учреждении. Данные о повторном введении препарата при неэффективности первой инъекции у детей и подростков отсутствуют.

Отек гортани

Обязательна госпитализация пациентов с симптомами отека гортани, в том числе в случаях, когда приступ купировался после самостоятельного введения препарата в амбулаторных условиях.

После введения препарата пациенты с симптомами отека гортани должны наблюдаться в стационаре, пока врач не примет решение о выписке.

Ишемическая болезнь сердца

Учитывая наличие свойств антагониста рецепторов брадикинина 2 типа, невозможно исключить ухудшение функции миокарда и снижение коронарного кровотока при сопутствующей ишемической болезни сердца. Поэтому Икатибант следует принимать с осторожностью при дестабилизации ишемической болезни сердца.

Инсульт

Несмотря на существующие данные, подтверждающие положительный эффект блокады В2-рецепторов в острый период нарушения мозгового кровообращения, теоретически существует вероятность ослабления положительных нейропротективных эффектов брадикинина в поздней фазе. Следовательно, следует соблюдать осторожность при назначении икатибанта пациентам в течение нескольких недель после инсульта.

Дети

Опыт применения икатибанта у детей и подростков для купирования более одного приступа НАО ограничен.

Вспомогательные вещества

Икатибант содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) натрия на один предварительно заполненный шприц, то есть, по сути, не содержит натрия.

Икатибант обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период применения препарата возможно появление таких симптомов, как слабость, заторможенность, утомляемость, сонливость и головокружение. Указанные симптомы могут развиваться как клинические проявления НАО. Пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами, если они чувствуют усталость или головокружение.

По 3 мл в шприцы стерильные из нейтрального стекла типа I с градуировкой или без нее, укупоренные плунжерами из бромбутилкаучука или хлорбутилкаучука, укомплектованные полимерными упорами для пальцев и штоками из полипропилена или полиэтилена.

На каждый шприц наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся.

По 1 шприцу в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или полиэтилентерефталатной с пленкой полимерной или фольгой алюминиевой лакированной, или пленкой из комбинированного материала.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с адаптером, упакованным в индивидуальную упаковку, или без него с 1 иглой инъекционной 25Gх16 мм одноразовой стерильной и листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

На пачку из картона наклеивают стикеры для контроля первого вскрытия (голограммы).

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (в пачке) для защиты от механических повреждений.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

2 года.