Икатибант (Icatibant)

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — аутосомно-доминантное заболевание, которое возникает в связи с отсутствием или дисфункцией ингибитора C1-эстеразы. Приступы НАО сопровождаются повышенным высвобождением брадикинина, который является основным медиатором развития клинических симптомов. НАО проявляется в виде рецидивирующих отеков кожных покровов и/или слизистых оболочек органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Продолжительность приступа обычно составляет от 2 до 5 дней. Икатибант является селективным конкурентным антагонистом рецепторов брадикинина типа 2 (B2). Представляет собой синтетический декапептид, по химической структуре близкий брадикинину, но имеющий в составе 5 непротеиногенных аминокислот. Повышение концентрации брадикинина является ключевым медиатором развития клинических симптомов острого приступа НАО. У молодых здоровых добровольцев икатибант в дозах 0,8 мг/кг в течение более 4 часов; 1,5 мг/кг/сут или 0,15 мг/кг/сут в течение 3 суток, предотвращал развитие брадикинин-индуцированной гипотензии, вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Установлено, что икатибант проявляет свойства конкурентного антагониста даже в случае увеличения разрешающей дозы брадикинина в 4 раза. Эффективность была изучена в одном открытом клиническом исследовании (КИ) фазы II и в трех контролируемых КИ фазы III. В этих КИ медиана времени до начала купирования симптомов у пациентов, получавших икатибант, была меньше (2,0; 2,5 и 2,0 часа, соответственно), чем на фоне применения транексамовой кислоты (12 часов) или плацебо (4,6 и 19,8 часов). Терапевтическое действие икатибанта было подтверждено вторичными конечными точками эффективности. По результатам обобщенного анализа контролируемых КИ фазы III время до начала купирования симптомов и время до начала купирования основных симптомов было сопоставимо и не зависело от возраста, пола, расовой принадлежности, массы тела, а также сопутствующего приема андрогенов или антифибринолитиков. В общей сложности 237 пациентов получили лечение икатибантом в дозе 30 мг (всего 1386 доз) по поводу 1278 приступов НАО. При лечении икатибантом первых 15 приступов (1114 доз для лечения 1030 приступов) медиана времени до начала купирования симптомов была сопоставима (2,0–2,5 часа). Для лечения 92,4 % приступов НАО было достаточно одной дозы икатибанта. Всего в этих исследованиях получили лечение 66 пациентов с приступами НАО, проявляющимися отеком гортани. Полученные результаты были сопоставимы с результатами лечения пациентов с НАО другой локализации по времени начала регрессии симптомов. Открытое нерандомизированное в одной группе КИ включало 32 ребенка. Все пациенты получили по крайней мере 1 дозу икатибанта (0,4 мг/кг массы тела, но не более максимальной дозы 30 мг). Эффективность терапии оценивали у 22 пациентов (11 пациентов препубертатного возраста и 11 пациентов пубертатного/постпубертатного возраста), которые получали икатибант в связи с приступом НАО. В целом, медиана времени до начала купирования симптомов составляла 1,0 час. Через 1 час и 2 часа после начала терапии, соответственно, у 50 % и 90 % пациентов отмечалось уменьшение выраженности симптомов. Медиана времени до минимизации симптомов составляла 1,1 часа.

Фармакокинетику икатибанта изучали при внутривенном и подкожном введении препарата здоровым добровольцам и пациентам. Фармакокинетические параметры икатибанта у пациентов с НАО не отличались от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Всасывание. При подкожном введении абсолютная биодоступность икатибанта составляет 97 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — приблизительно 30 минут.

Распределение. Объем распределения (Vss) икатибанта в организме человека составляет 20–25 л. Связь с белками плазмы крови — 44 %.

Биотрансформация. В процессе метаболизма икатибанта под действием протеолитических ферментов образуются неактивные метаболиты, которые полностью выводятся почками. В исследованиях in vitro подтверждено, что икатибант не подвергается метаболизму путем окисления, не является ингибитором основных изоферментов цитохрома (CYP) P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) и не индуцирует CYP1A2 и 3A4.

Элиминация. Большая часть икатибанта метаболизируется, и менее 10 % его выводится почками в неизмененном виде. Клиренс составляет 15–20 л/ч, независимо от дозы препарата. Период полувыведения (t1/2) составляет 1–2 часа.

Особые группы пациентов.

Лица пожилого возраста: снижающаяся с возрастом экскреция способствует повышению экспозиции икатибанта примерно на 50–60 % у пожилых пациентов (75–80 лет) по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

Половая принадлежность: полученные данные указывают на отсутствие различий клиренса, скорректированного по массе тела, у женщин и мужчин.

Печеночная и почечная недостаточность: ограниченные данные позволяют предположить, что на экспозицию икатибанта не оказывает влияние печеночная или почечная недостаточность.

Расовая принадлежность: информация о возможном эффекте расовой принадлежности ограничена. Полученные результаты определения экспозиции не предполагают различий клиренса у белого населения (n=132) и представителей других рас (n=40).

Дети: после однократного подкожного введения икатибанта (в дозах от 0,4 мг/кг до максимальной дозы 30 мг) время достижения его максимальной концентрации в плазме крови составляло приблизительно 30 минут, а t1/2 — около 2 часов. Не было отмечено различий в экспозиции икатибанта у пациентов во время приступа НАО и в период между приступами. Популяционное фармакокинетическое моделирование показало, что клиренс икатибанта зависит от массы тела: у детей с приступами НАО более низкие значения клиренса соответствовали более низким значениям массы тела. Рассчитанная на основе данных моделирования экспозиция икатибанта у детей с НАО при определении дозы препарата с учетом массы тела оказывается ниже, чем экспозиция, определенная в КИ у взрослых пациентов с НАО.

• Симптоматическое лечение острых приступов наследственного ангионевротического отека (обусловленного дефицитом ингибитора C1-эстеразы) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет и старше (D84.1) (Раствор для подкожного введения [1, 2, 3, 4])

• Гиперчувствительность к икатибанту.
• Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [1, 2, 3, 4].
• Детский возраст до 2 лет или масса тела пациента менее 12 кг (эффективность и безопасность применения не установлены) [3, 4].

• Обострение ишемической болезни сердца или нестабильная стенокардия [1, 2, 3, 4].
• Первые недели после инсульта [1, 2, 3, 4].

Беременность. Клинические данные о применении икатибанта у беременных женщин отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на неблагоприятное влияние препарата на процесс имплантации плодного яйца и на родоразрешение, но потенциальный риск для человека не определен. Икатибант может применяться при беременности только после тщательной оценки соотношения польза/риск для матери и плода, например, для лечения угрожающего жизни приступа НАО, сопровождающегося отеком гортани [1, 2, 3, 4].

Лактация. Икатибант проникает в молоко лактирующих крыс в концентрациях, аналогичных крови матери. Влияние на постнатальное развитие крысят не обнаружено. Неизвестно, проникает ли икатибант в грудное молоко человека, поэтому после применения икатибанта у кормящей пациентки следует исключить кормление грудью на последующие 12 часов [1, 2, 3, 4].

Не отмечено клинически значимых изменений базальной и гормон-стимулированной концентрации половых гормонов как у женщин, так и у мужчин. Икатибант не оказывал значимое влияние на концентрацию прогестерона в период лютеиновой фазы и функцию желтого тела или на продолжительность менструального цикла у женщин. Икатибант не влияет на качественный и количественный состав спермы, подвижность и морфологию сперматозоидов у мужчин [1, 2, 3, 4].

Раствор для подкожного введения 10 мг/мл (30 мг/3 мл):

Препарат предназначен для подкожного введения, предпочтительно в область передней брюшной стенки. Применение проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника.

Решение о возможности самостоятельного введения препарата пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, принимает врач, имеющий опыт диагностики и лечения НАО.

Пациенты с клиническими проявлениями отека гортани должны быть экстренно госпитализированы, им следует находиться под наблюдением врача до полного купирования приступа НАО.

Препарат следует вводить медленно с учетом объема, подлежащего введению. Шприц предназначен только для однократного применения.

Взрослые: рекомендуемая доза — однократная подкожная инъекция 30 мг. В большинстве случаев однократного введения достаточно для купирования симптомов НАО. В случае недостаточной эффективности или рецидива приступа НАО можно ввести препарат повторно через 6 часов. Если после повторного введения симптомы НАО сохраняются или приступ рецидивирует, третья инъекция может быть выполнена еще через 6 часов. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу — 90 мг (3 инъекции). Имеются данные КИ о проведении не более 8 инъекций в течение месяца [1, 2, 3, 4].

Дети и подростки (2–17 лет): доза рассчитывается с учетом массы тела:

• 12–25 кг: 10 мг (1,0 мл);
• 26–40 кг: 15 мг (1,5 мл);
• 41–50 кг: 20 мг (2,0 мл);
• 51–65 кг: 25 мг (2,5 мл);
• более 65 кг: 30 мг (3,0 мл).

В рамках КИ применяли не более 1 инъекции икатибанта для лечения приступа НАО [1, 2, 3, 4].

Нет рекомендаций в отношении режима дозирования для детей младше 2 лет или с массой тела менее 12 кг [1, 2, 3, 4].

Пациенты пожилого возраста: данные о применении икатибанта в группе пациентов старше 65 лет ограничены. Установлено, что у лиц пожилого возраста системная экспозиция икатибанта повышена, однако клиническая значимость данного наблюдения в отношении безопасности не определена [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3, 4].

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Покраснение — Часто

Кожный зуд — Часто

Крапивница — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения (кровоподтеки, гематома, ощущение жжения, покраснение кожи, снижение и отсутствие чувствительности кожи, раздражение кожи, припухлость, боль, ощущение распирания, зуд, отек, крапивница и ощущение тепла) — Очень часто

Повышение температуры тела (пирексия) — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Часто

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, <1/10); нечасто (>=1/1000, <1/100); редко (>=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Не отмечено случаев передозировки икатибанта.

Симптомы. Внутривенное введение икатибанта в дозе 3,2 мг/кг (приблизительно в 8 раз выше терапевтической дозы) здоровым добровольцам в рамках КИ сопровождалось покраснением, зудом, «приливами» крови к коже или артериальной гипотензией.

Лечение. Специального лечения не требовалось [1, 2, 3, 4].

Фармакокинетические взаимодействия икатибанта с изоферментами (CYP) цитохрома P450 не предполагаются.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ)

Одновременное применение икатибанта и ингибиторов АПФ не было изучено. В связи с повышением брадикинина в плазме крови у пациентов с НАО совместное применение икатибанта и ингибиторов АПФ противопоказано [1, 2, 3, 4].

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых [1, 2, 3, 4].

Самостоятельное введение в амбулаторных условиях. Икатибант следует применять с осторожностью при самостоятельном введении в амбулаторных условиях. Пациентам, которые прежде не получали икатибант, первое введение следует проводить в медицинском учреждении или под руководством врача. В случае недостаточного эффекта или рецидива приступа после введения препарата пациентом или лицом, осуществляющим уход за ним, рекомендуется обратиться к врачу. При неэффективности первой инъекции для лечения приступа повторные введения взрослым пациентам должны проводиться в медицинском учреждении. Данных о повторном введении препарата при неэффективности первой инъекции для лечения приступа у детей и подростков нет [1, 2, 3, 4].

Отек гортани. Обязательна госпитализация пациентов с симптомами отека гортани, в том числе в случаях, когда приступ купировался после самостоятельного введения препарата в амбулаторных условиях. После введения препарата пациенты с симптомами отека гортани должны наблюдаться в соответствующем стационаре до того момента, пока врач не примет решение о выписке [1, 2, 3, 4].

Ишемическая болезнь сердца. При сопутствующей ишемической болезни сердца нельзя исключить возможность ухудшения функции миокарда и снижения коронарного кровотока, учитывая свойства антагониста рецепторов брадикинина типа 2. Поэтому икатибант следует с осторожностью назначать пациентам с нестабильной стенокардией или при обострении ишемической болезни сердца [1, 2, 3, 4].

Инсульт. Несмотря на очевидный факт положительного влияния блокады B2-рецепторов в острый период нарушения мозгового кровообращения, теоретически существует возможность того, что икатибант может снижать нейропротективные эффекты поздней фазы брадикинина. Следовательно, пациентам в первые недели после инсульта следует назначать икатибант с осторожностью [1, 2, 3, 4].

Дети и подростки. Имеется ограниченный опыт применения икатибанта при лечении более чем одного приступа НАО у детей и подростков [1, 2, 3, 4].

Икатибант оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период применения препарата возможно появление таких симптомов, как повышенная слабость, заторможенность, утомляемость, сонливость и головокружение. Нельзя исключить связь указанных симптомов с клиническими проявлениями НАО. Пациентам в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами, если они чувствуют усталость или головокружение [1, 2, 3, 4].