Хайрабезол (Hirabezol)

Действующее вещество: рабепразол.

Каждая таблетка содержит 10 мг рабепразола натрия.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки:

магния оксид легкий,

маннитол,

крахмал кукурузный,

повидон (К-30),

гипролоза низкозамещенная,

натрия стеарилфумарат,

магния стеарат

Оболочка:

опадрай белый 21А590000

(этилцеллюлоза,

тальк,

гипромеллоза),

магния оксид легкий

Кишечнорастворимая оболочка:

опадрай белый 94O580000

(метакриловой кислоты сополимер,

триэтилцитрат,

титана диоксид,

тальк),

краситель железа оксид красный (Е 172)).

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от светло-розового до красновато­розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия ингибирует активность фермента H+ZK+АТФ-азы (протонная помпа) на секреторной поверхности париетальных клеток желудка, блокируя тем самым заключительную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты, независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами и антагонизмом к H2 рецепторам гистамина.

Клиническая эффективность и безопасность

Антисекреторное действие

После приема внутрь 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Угнетение базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69 % и 82 % соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (Т1/2), который составляет примерно 1 ч. Данный эффект может быть объяснен связыванием лекарственного вещества с H+ZK+АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема препарата, при прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1 -2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме крови

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия в сутки при продолжительности лечения до 43 месяцев. В начале терапии (первые 2-8 недель) рабепразолом натрия концентрация гастрина в плазме крови увеличивалась, что отражает ингибирующее влияние на секрецию соляной кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1 -2 недель после прекращения терапии.

Влияние на энтерохромаффиноподобные клетки

При исследовании биоптатов дна и антрального отдела желудка более чем у 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, не выявило устойчивых изменений в морфологической структуре энтерохромаффиноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространенности инфекции Helicobacter pylori.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия 10 или 20 мг 1 раз в день продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола в дозе 20 мг в день. Не было зарегистрировано ни одного случая аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно­сосудистой или дыхательной систем до настоящего момента не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме 20 мг 1 раз в день в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, а также на концентрации в крови паратиреоидного гормона, кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, ренина, альдостерона и соматотропина.

Всасывание

Рабепразол натрия быстро всасывается из кишечника, и его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 3,5 ч после приема дозы 20 мг. Изменение Cmax и значений площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) рабепразола натрия носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %, кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола натрия. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата, ни сопутствующий прием антацидов не влияют на абсорбцию рабепразола натрия. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола натрия на 4 ч и более, однако Cmax и степень абсорбции остаются неизменными.

Распределение

У человека степень связывания с белками плазмы составляет около 97 %.

Метаболизм и выведение

Рабепразол натрия метаболизируется в организме двумя путями. Значительная его часть метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных. Рабепразол натрия также метаболизируется в печени при участии системы цитохрома Р450, а именно изоферментов CYP2C19 и CYP3A4. Основными метаболитами являются тиоэфир (М1) и карбоновая кислота (М6), а второстепенными, наблюдаемыми в незначительных концентрациях, - сульфон (М2), десметил-тиоэфир (М4) и конъюгат меркаптуровой кислоты (М5).

После однократного приема внутрь 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола натрия здоровыми добровольцами около 90 % рабепразола натрия выводится почками главным образом в виде двух метаболитов: М5 и М6, а также в форме двух неизвестных метаболитов. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится через кишечник. Суммарное выведение составляет 99,8 %.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <5 мл/мин/1,73 м²), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и C max у этих пациентов были примерно на 35 % ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем Т1/2 рабепразола натрия составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч - у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч после гемодиализа. Клиренс рабепразола натрия у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов элиминация рабепразола натрия несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола натрия по 20 мг 1 раз в день у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60 % по сравнению с молодыми.

Полиморфизм изофермента CYP2C19

У "медленных метаболизаторов" по изоферменту CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола натрия в дозе 20 мг 1 раз в день AUC увеличивалась в 1,9 раз, а Т1/2 - в 1,6 раз по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как Cmax увеличивалась на 40 %.

Препарат Хайрабезол показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

- Симптомы диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, в том числе симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжога, кислая отрыжка).

• Гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).
• Детский возраст до 18 лет.

Тяжелая почечная недостаточность.

Беременность

Данные о применении рабепразола у беременных женщин отсутствуют.

Исследования репродуктивности токсичности на крысах и кроликах не свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности; однако у крыс в небольших количествах рабепразол проникает через плацентарный барьер.

Препарат Хайрабезол не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат Хайрабезол нельзя назначать кормящим женщинам.

Режим дозирования

Рекомендуется принимать по 10 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

При отсутствии эффекта в течение первых трех дней лечения необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача - 14 дней.

Дети

Безопасность и эффективность рабепразола натрия в дозировке 10 мг для применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Препарат Хайрабезол противопоказан к применению у детей младше 18 лет (см. раздел 4.3).

Способ применения

Внутрь.

Таблетки принимают целиком, не разжевывая и не измельчая, утром, перед приемом пищи, запивая половиной стакана воды.

Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия, но рекомендуемое время приема таблеток способствует лучшему соблюдению пациентами схемы лечения.

Резюме профиля безопасности

Исходя из опыта клинических исследований можно сделать вывод, что рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции (НР) в целом, слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер.

При приеме рабепразола в ходе клинических исследований отмечались следующие НР: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены в соответствии с поражением системно-органных классов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: редко - гипомагниемия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница; очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: редко - миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - интерстициальный нефрит¹, частота неизвестна - эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Примечание: ¹ - При применении ИПП может повышаться риск развития острого тубулоинтерстициального нефрита (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности).

Описание отдельных нежелательных реакций

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ИПП возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел 4.4). Зарегистрированы редкие случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://roszdravnadzor.gov.ru/

Симптомы

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны.

Случаев тяжелой передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение

Специфический антидот неизвестен.

Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы крови и поэтому слабо выводится при диализе.

При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Система цитохрома Р450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследований с участием здоровых добровольцев показали, что рабепразол натрия не вступает в фармакокинетические или клинически значимые взаимодействия с лекарственными веществами, которые также метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от высокой или низкой активности фермента, метаболизирующего диазепам).

Комбинированная терапия с антибактериальными препаратами

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании принимали участие 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола натрия, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели "площади под фармакокинетической кривой "концентрация- время" (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Сmах для рабепразола натрия увеличились на 11 % и 34 % соответственно, а для 14-гидрокси- кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmax увеличились на 42 % и 46 % соответственно, для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение экспозиции рабепразола натрия и 14-гидрокси-кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, абсорбция которых зависит от рН. При одновременном приеме с рабепразолом натрия уровни кетоконазола уменьшаются на 30 %, а остаточные уровни дигоксина увеличиваются на 22 %. Следовательно, для некоторых пациентов может потребоваться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, абсорбция которых зависит от рН.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение экспозиции атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от рН. Хотя одновременный прием с рабепразолом натрия не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ИПП. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ИПП, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные средства применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить его всасывание до 4 часов и более, однако AUC и Cmax не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол натрия ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль/л, то есть в концентрации, в 50 раз превышающей Cmax для здоровых добровольцев после 14 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола в эквивалентной концентрации.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о клинических случаях, опубликованных фармакокинетических исследований и ретроспективных анализов можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата и ИПП не проводилось.

Клопидогрел

Одновременное применение рабепразола и клопидогрела у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию активного метаболита клопидогрела. При одновременном применении с одобренной дозой рабепразола коррекция дозы клопидогрела не требуется.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина А (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния, применение препарата Хайрабезол должно быть временно прекращено, по крайней мере, за 14 дней до оценки уровня CgA. Повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Взаимодействие с алкоголем

Во время приема препарата Хайрабезол следует исключить употребление алкоголя.

Несовместимость

Не применимо.

Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличия злокачественных новообразований в желудке.

Таблетки препарата Хайрабезол нельзя разжевывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты нежелательных реакций при приеме рабепразола натрия от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых добровольцев, но несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Хайрабезол пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) рабепразола натрия у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов. Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ингибиторами протонной помпы (ИПП) на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи клинически проявляющейся или бессимптомной гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали после года терапии. Серьезными нежелательными реакциями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающее замещение магния и отмену терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение рабепразолом натрия или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать концентрацию магния до начала лечения ИПП и периодически во время лечения. Пациенты не должны принимать одновременно с рабепразолом натрия другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2-рецепторов или ИПП).

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска переломов бедра, запястья или позвоночника, связанных с развитием остеопороза. Риск возникновения переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП в течение длительного времени (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата в сыворотке и увеличить период полувыведения, что может привести к развитию токсических эффектов метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. В случае развития кожных изменений, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, которые сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинскому работнику следует рассмотреть необходимость отмены рабепразола. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное применение ИПП, включая рабепразол натрия, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. У пациентов с крупными или изъязвленными полипами возможен риск желудочно-кишечных кровотечений или тонкокишечной непроходимости. По этой причине дозировка и продолжительность терапии ИПП должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Хайрабезол для кратковременного симптоматического лечения проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

- применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;

- появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;

- случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым желудка, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Хайрабезол другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед началом терапии препаратом Хайрабезол, отпускаемым без рецепта. Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Хайрабезол без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Хайрабезол перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Хайрабезол, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных явлений, маловероятно, что препарат Хайрабезол оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако в случае появления сонливости или головокружения, следует избегать этих видов деятельности.

По 15 таблеток в Ал/Ал блистер. По 1 или 2 блистеров по 15 таблеток (№ 15 и № 30) вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Особые требования отсутствуют.

3 года.