Рабепразол (Rabeprazole)

Рабепразол относится к классу антисекреторных средств, которые в химическом отношении являются замещенными бензимидазолами. Рабепразол угнетает активность фермента Н+/К+-АТФ-азы («протонный насос»), блокируя тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. Этот эффект носит дозозависимый характер и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол не обладает антихолинергическими свойствами [1–11].

Антисекреторная активность. После приема внутрь 20 мг рабепразола антисекреторный эффект возникает в течение часа. Угнетение базальной и стимулированной секреции соляной кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола составляет 62 % и 82 % соответственно и продолжается до 48 ч [1–8, 10, 11]. При внутривенном введении 20 мг ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа составляет 86 % и 95 % соответственно [9]. Величина ингибирующего действия рабепразола на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1–2 дней [1–8, 10, 11], при внутривенном введении — в течение 2–3 дней [9].

Влияние на концентрацию гастрина в сыворотке крови. В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 мг или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2–8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1–2 недель после прекращения лечения [1–11].

Влияние на энтерохромаффиноподобные клетки. При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромаффиноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены [1–11]. В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день), продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/день). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей [1–11].

Другие эффекты. Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона [1–11].

Всасывание. Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 3,5 ч после приема дозы 20 мг. Изменение Cmax и значений площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %. Биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием рабепразола с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни Cmax, ни степень абсорбции не изменяются [1–8, 10, 11]. При внутривенном введении биодоступность составляет 100 %. Фармакокинетика рабепразола линейна в диапазоне доз от 10 до 40 мг; фармакокинетические показатели не изменяются при многократном введении [9].

Распределение. У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 % [1–8, 10, 11]. При внутривенном введении связь с белками плазмы — 96,3 % [9].

Биотрансформация. Рабепразол метаболизируется в организме двумя путями. Значительная его часть метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных. Рабепразол также метаболизируется в печени посредством цитохрома Р450 с образованием сульфонового и десметилового производных. В исследованиях in vitro показано, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4 (CYP3A — до сульфонового производного, CYP2C19 — до десметилрабепразола). Тиоэфир образуется путем неферментного превращения рабепразола. После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14С-меченого рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было [1–11].

Элиминация. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируется от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг [1–8, 10, 11]. При внутривенном введении T1/2 из плазмы крови — 1–2 ч, клиренс 283 ± 98 мл/мин [9]. Около 90 % рабепразола выделяется почками, преимущественно в виде тиоэфира карбоновой кислоты, ее глюкуронида и в виде производных меркаптуровой кислоты. Неизмененный рабепразол в моче не определяется. Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится через кишечник. Суммарное выведение составляет 99,8 % [1–11].

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность. У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина < 5 мл/мин/1,73 м2), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Cmax у этих пациентов были примерно на 35 % ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T1/2 рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч — у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч — после гемодиализа. Клиренс рабепразола у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев [1–11].
• Печеночная недостаточность. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами [1–11].
• Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола в дозе по 20 мг 1 раз в день у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60 % по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами; признаков кумуляции рабепразола не отмечалось [1–11].
• CYP2C19 полиморфизм. У пациентов с замедленным метаболизмом посредством изофермента CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как Cmax увеличивается на 40 % [1–11]. Известно, что CYP2C19 имеет генетический полиморфизм вследствие его дефицита в некоторых субпопуляциях (3–5 % у европейской расы, 17–20 % у монголоидной расы) [9].

• Гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам [1–11]
• Беременность [1–11]
• Период грудного вскармливания [1–11]
• Детский возраст до 18 лет (таблетки 10 мг [1, 3, 5, 7]; капсулы 10 мг [10]; лиофилизат [9])
• Детский возраст до 12 лет (таблетки 20 мг [2, 4, 6, 8]; капсулы 20 мг [11])

• Тяжелая почечная недостаточность [1–11]
• Тяжелая печеночная недостаточность [1–11]

Беременность. Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол противопоказан при беременности [1–11].

Лактация. Неизвестно, проникает ли рабепразол в грудное молоко. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому рабепразол противопоказан при грудном вскармливании [1–11].

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности, обусловленного рабепразолом [1–11].

Таблетки 10 мг (взрослые): Внутрь, 10 мг (1 таблетка) один раз в сутки. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать, их следует глотать целиком. Рекомендуется прием утром, перед приемом пищи. При отсутствии эффекта в течение первых трех дней лечения необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача — 14 дней [1, 3, 5, 7].

Капсулы 10 мг (взрослые): Внутрь, по 1 капсуле (10 мг) 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывая. Рекомендуется прием утром, перед приемом пищи. При отсутствии эффекта в течение первых трех дней лечения необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача — 14 дней [10].

Таблетки 20 мг, капсулы 20 мг (взрослые): Внутрь, таблетки/капсулы нельзя разжевывать или измельчать, их следует глотать целиком. Рекомендуется прием утром, перед приемом пищи [2, 4, 6, 8, 11].

• Язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза: 20 мг один раз в день. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.
• Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения: 20 мг один раз в день. Длительность лечения от 2 до 4 недель, при необходимости может быть увеличена еще на 4 недели.
• Эрозивная и язвенная ГЭРБ или рефлюкс-эзофагит: 20 мг один раз в день. Длительность лечения от 4 до 8 недель, при необходимости может быть увеличена еще на 8 недель.
• Поддерживающая терапия ГЭРБ: 20 мг один раз в день. Длительность лечения зависит от состояния пациента.
• Неэрозивная ГЭРБ: 20 мг один раз в день. Если после четырех недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование. После купирования симптомов — прием по требованию.
• Синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния с патологической гиперсекрецией: начальная доза 60 мг в день, затем дозу повышают до 100 мг в день при однократном приеме или по 60 мг два раза в день.
• Эрадикация Helicobacter pylori: 20 мг два раза в день в комбинации с соответствующими антибиотиками. Длительность лечения 7 дней.

Таблетки 20 мг, капсулы 20 мг (подростки от 12 лет): ГЭРБ: 20 мг 1 раз в день продолжительностью до 8 недель [2, 4, 6, 8, 11].

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 20 мг (взрослые): Рекомендуемая доза — 20 мг один раз в сутки. Только для внутривенного введения. Содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций. Внутривенная инъекция: вводить медленно в течение 5–15 минут. Внутривенная инфузия: раствор разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, вводят в течение 15–30 минут [9].

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется [1–11].
• Пациенты с нарушением функции почек или печени: коррекция дозы не требуется, при тяжелой почечной или печеночной недостаточности — соблюдать осторожность [1–11].

Классификация частот: очень часто (>= 1/10), часто (>= 1/100, но < 1/10), нечасто (>= 1/1 000, но < 1/100), редко (>= 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

При приеме рабепразола натрия в ходе клинических исследований (пероральные формы) отмечались следующие нежелательные реакции: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек [1–8, 10, 11].

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ИПП возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой красной волчанки и железистых полипов дна желудка. Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с циррозом [1–11].

Симптомы. Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев тяжелой передозировки рабепразолом не было отмечено [1–8, 10, 11]. Имеются сообщения о применении препарата в дозе 60 мг 2 раза в день или 160 мг однократно, при этом побочные эффекты были минимальны и обратимы и не требовали медицинского вмешательства [9].

Лечение. Специфического антидота нет. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому плохо удаляется при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение [1–11].

Лекарственные средства, метаболизирующиеся посредством изоферментов цитохрома CYP450 (варфарин, фенитоин, теофиллин, диазепам). Рабепразол, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом [1–11]. Рекомендация: совместное применение допустимо без коррекции дозы.

Амоксициллин. При одновременном применении рабепразола, амоксициллина и кларитромицина показатели AUC и Cmax для амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией [1–11]. Рекомендация: совместное применение Рабепразола и Амоксициллина в составе эрадикационной терапии H. pylori без коррекции дозы.

Кларитромицин. При одновременном применении рабепразола, амоксициллина и кларитромицина показатели AUC и Cmax рабепразола увеличились на 11 % и 34 % соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmax увеличились на 42 % и 46 % соответственно. Данное увеличение показателей не было признано клинически значимым [1–11]. Рекомендация: совместное применение в составе эрадикационной терапии H. pylori без коррекции дозы.

Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от pH желудка (кетоконазол, дигоксин). Рабепразол осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом абсорбция кетоконазола уменьшается на 30 %, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22 %. Для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном применении рабепразола с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH [1–11]. Рекомендация: при совместном применении рабепразола с кетоконазолом, дигоксином или другими ЛС с pH-зависимой абсорбцией проводить мониторинг терапевтического эффекта и при необходимости корректировать дозу.

Атазанавир. При одновременном приеме атазанавира с ИПП наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол, не рекомендуется [1–11].

Антацидные средства. Клинически значимые взаимодействия рабепразола с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались [1–11]. Рекомендация: совместное применение допустимо без коррекции дозы.

Циклоспорин. Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, то есть в концентрации, в 50 раз превышающей Cmax для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций [1–11]. Рекомендация: при совместном применении контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Метотрексат. Одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП [1–11].

Варфарин. Имеются сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени (ПВ) у пациентов, принимающих ИПП, в том числе рабепразол, и варфарин одновременно. Повышение МНО и ПВ может привести к аномальным кровотечениям. Пациентам, одновременно применяющим ИПП и варфарин, может потребоваться контроль МНО и ПВ [9].

Исключение злокачественных новообразований. Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке. До и после лечения рекомендуется проводить эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, так как лечение может маскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику [1–11].

Гипомагниемия. При лечении ИПП на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать уровень магния до начала лечения ИПП и в период лечения [1–11].

Переломы костей. Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более) [1–11].

Clostridium difficile. Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile. Снижение кислотности желудочного сока при применении рабепразола вызывает увеличение количества бактерий, присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение рабепразолом повышает риск инфекций, вызываемых Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile [9].

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ). Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если поражения кожи появляются, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, и должно быть принято решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП [1–8, 10, 11].

Железистые полипы дна желудка. Длительное применение ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство полипов бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или тонкокишечной непроходимости. Дозировка и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными [1–8, 10, 11].

Одновременное применение с метотрексатом. Одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и проявлению токсичности. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП [1–11].

Совместное применение с другими антисекреторными средствами. Пациенты не должны принимать одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2-рецепторов или ИПП [1–11].

Влияние на результаты лабораторных исследований. Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина А (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Применение рабепразола натрия должно быть временно прекращено по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA [1–8, 10, 11].

Уреазный дыхательный тест. Следует избегать приема рабепразола перед проведением уреазного дыхательного теста [1–8, 10, 11].

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется [1–11].

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности следует соблюдать осторожность [1–11].

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется. AUC рабепразола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов. При тяжелой печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность [1–11].

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае появления головокружения следует избегать этих видов деятельности [1–11].