Герцептин® (Herceptin)

Действующее вещество: трастузумаб.

Каждый мл раствора содержит 120 мг трастузумаба.

Каждый флакон объемом 5 мл содержит 600 мг трастузумаба.

Перечень вспомогательных веществ

Рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20)

L-гистидин

L-гистидина гидрохлорида моногидрат

α,α-трегалозы дигидрат

L-метионин

Полисорбат 20

Вода для инъекций.

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G (IgG), продуцируемое в суспензии клеточных культур млекопитающих (яичник китайского хомячка) и очищенное путем аффинной и ионообменной хроматографии, включая процедуры по специфической инактивации и удалению вирусов.

Препарат Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20) - фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции совместно применяемых лекарственных средств при подкожном введении.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgGi состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 15-20% пациентов.

Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p 105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Исследования показывают, что пациенты с РМЖ, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с пациентами без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический РМЖ

Лекарственная форма для внутривенного введения

В рамках клинических исследований препарат Герцептин назначали в качестве монотерапии для лечения мРМЖ у пациентов с выявленной опухолевой гиперэкспрессией HER2 при неэффективности одного или более режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания (применяли только препарат Герцептин).

Препарат Герцептин также применяли в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Пациентам, которые ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами, назначали паклитаксел (инфузия дозы 175мг/м² в течение 3 часов) с или без препарата Герцептин. В опорном исследовании применения доцетаксела (инфузия дозы 100 мг/м² в течение 1 часа) с или без препарата Герцептин 60% пациентов ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Пациенты получали лечение препаратом Герцептин до прогрессирования заболевания.

Эффективность комбинации препарата Герцептин с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших адъювантную терапию антрациклинами, не изучали. Тем не менее, комбинация препарата Герцептин с доцетакселом показала эффективность у пациентов вне зависимости от того, получали они ранее адъювантную химиотерапию антрациклинами или нет.

Выявление гиперэкспрессии HER2 использовалось как критерий для включения пациентов в опорные исследования монотерапии препаратом Герцептин и в клинические исследования комбинации препарата Герцептин с паклитакселом и представляло собой иммуногистохимическое окрашивание фиксированного материала опухолей молочных желез для выявления HER2 с использованием мышиных моноклональных антител СВ 11 и 4D5. Ткани фиксировали в формалине или в фиксаторе Боуэна. Данный анализ в рамках клинического исследования проводили в центральной лаборатории с использованием шкалы от 0 до 3+ баллов. В исследование включали пациентов с результатами окрашивания 2+ или 3+ балла, а получивших 0 или 1+ балла исключали. Более чем у 70% включенных в исследования пациентов была выявлена гиперэкспрессия с оценкой 3+ балла. Полученные данные свидетельствуют о проявлении большего клинического эффекта у пациентов с более высоким уровнем гиперэкспрессии HER2 (3+).

Основным методом определения статуса HER2 в опорных исследованиях применения доцетаксела с или без препарата Герцептин было иммуногистохимическое исследование. У меньшей части пациентов анализ был проведен методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). 87% включенных в данное исследование пациентов получили ИГХ-оценку 3+, а 95% - ИГХ-оценку 3+ и/или положительный результат FISH-анализа.

Еженедельное введение препарата при метастатическом РМЖ

Результаты оценки эффективности монотерапии и комбинированной терапии приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии

ВДП = время до прогрессирования; «НПО» означает, что значение не поддается определению или пока не достигнуто.

¹ Исследование H0649g: подгруппа пациентов ИГХ3+

² Исследование H0648g: подгруппа пациентов ИГХ3+

³ Исследование М77001: полный набор анализов (в соответствии с назначенным лечением), результаты за 24 месяца

Комбинированная терапия с применением препарата Герцептин и анастрозола

Препарат Герцептин изучался в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии мРМЖ у гормон-рецептор (эстроген-рецептор (ЭР) и/или прогестерон-рецептор (ПР))-положительных пациенток в постменопаузе с гиперэкспрессией HER2. Выживаемость без прогрессирования была в два раза выше в группе комбинации препарата Герцептин и анастрозола в сравнении с группой терапии анастрозолом (4.8 месяцев в сравнении с 2.4 месяцев). На фоне комбинированной терапии улучшение отмечалось и по другим показателям: по общему ответу (16.5% в сравнении с 6.7%), частоте клинической эффективности (42.7% в сравнении с 27.9%),

времени до прогрессирования (4.8 месяцев в сравнении с 2.4 месяцев). Различий в показателях времени до ответа и длительности ответа между группами не наблюдалось. В группе комбинированной терапии медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяцев. Данное различие не являлось статистически значимым, однако более половины пациентов в группе монотерапии анастрозолом после выявления прогрессирования заболевания перешли на схему лечения, включающую препарат Герцептин.

Схема введения препарата каждые 3 недели при метастатическом РМЖ

Результаты оценки эффективности в несравнительных исследованиях монотерапии и комбинированной терапии приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Результаты несравнительных исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии

ВДП = время до прогрессирования; «НПО» означает, что значение не поддается определению или пока не достигнуто.

¹ Исследование WO16229: нагрузочная доза 8 мг/кг, далее 6 мг/кг по 3-недельной схеме

² Исследование MO16982: нагрузочная доза 6 мг/кг 1 раз в неделю ^х 3 недели, далее 6 мг/кг по 3-недельной схеме

³ Исследование BO15935

⁴ Исследование MO16419

Очаги прогрессирования

Частота случаев прогрессирования поражения печени значительно снизилась на фоне применения комбинации препарата Герцептин и паклитаксела в сравнении с монотерапией паклитакселом (21.8% в сравнении с 45.7%; p = 0.004). При совместном применении препарата Герцептин и паклитаксела прогрессирование поражения центральной нервной системы отмечалось чаще, чем при монотерапии паклитакселом (12.6% в сравнении с 6.5%; р = 0.377).

Ранние стадии РМЖ (адъювантный режим)

Лекарственная форма для внутривенного введения

Ранний РМЖ (рРМЖ) определяется как неметастатическая первичная инвазивная карцинома молочной железы.

Применение препарата Герцептин в рамках адъювантной терапии было изучено в 4 крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях.

• Исследование BO16348 было разработано для сравнения результатов терапии препаратом Герцептин при схеме дозирования каждые 3 недели в течение одного года и в течение двух лет и результатов наблюдения за пациентами с HER2-положительными рРМЖ после оперативного вмешательства, стандартной химиотерапии и лучевой терапии (при наличии показаний). Также было проведено сравнение результатов терапии препаратом Герцептин в течение одного года и в течение двух лет. Пациентам была назначена нагрузочная доза препарата Герцептин 8 мг/кг, далее они получали дозу 6 мг/кг каждые 3 недели в течение одного года или двух лет.
• Исследования NSABP B-31 и NCCTG N9831, включающие проведение объединенного анализа, были разработаны для оценки результатов комбинированной терапии препаратом Герцептин и паклитакселом после химиотерапии с применением доксорубицина и циклофосфамида (AC), дополнительно в исследовании NCCTG №831также изучали последовательное добавление препарата Герцептин к химиотерапии по схеме AC → паклитаксел (P) у пациентов с НЕR2-положительным рРМЖ после оперативного вмешательства.
• Исследование BCIRG 006 было направлено на оценку эффективности комбинированной терапии препаратом Герцептин и доцетакселом либо после химиотерапии AC, либо в комбинации с доцетакселом и карбоплатином у пациентов с HER2-положительным рРМЖ после оперативного вмешательства. рРМЖ в исследовании BO16348 представлял собой операбельную первичную инвазивную аденокарциному молочной железы с поражением подмышечных лимфоузлов или отсутствием такового при диаметре опухоли не менее 1 см.

По данным объединенного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831, рРМЖ был обнаружен у женщин с операбельным РМЖ с высоким риском, который определялся как ИБК2-положительный с поражением подмышечных лимфоузлов или как HER2-положительный с отсутствием такового с наличием факторов высокого риска (размер опухоли >1 см, отрицательный статус ЭР или размер опухоли >2 см вне зависимости от гормонального статуса).

В исследовании BCIRG 006 HER2-положительный рРМЖ определялся либо как наличие у пациентов поражения подмышечных лимфоузлов, либо как отсутствие поражения лимфатических узлов (pN0) с высоким риском и наличием хотя бы одного из следующих факторов: размер опухоли >2 см, отрицательный статус рецепторов к эстрогену и прогестерону, гистологический и/или ядерный тип 2-3 или возраст <35 лет.

Результаты оценки эффективности в исследовании BO16348 при медиане периода последующего наблюдения 12 месяцев* и 8 лет** представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Результаты по оценке эффективности в исследовании BO16348

* комбинированная первичная конечная точка оценки выживаемости без признаков заболевания (ВБПЗ) в течение 1 года в сравнении с периодом наблюдения достигла предварительно определенного статистического предела

**Финальный анализ (с учетом перехода 52% пациентов из группы наблюдения в группу лечения препаратом Герцептин)

*** Имеется несоответствие в общем размере выборки из-за небольшого числа пациентов, рандомизированных после даты завершения сбора данных для анализа медианы периода наблюдения 12 месяцев

В ходе промежуточного анализа эффективности при сравнении результатов в группе лечения препаратом Герцептин и в группе наблюдения в течение 1 года было установлено, что определенный протоколом статистический предел оказался превышен. По достижении медианы периода последующего наблюдения 12 месяцев отношение рисков (ОР) по показателю ВБПЗ составило 0.54 (95 % ДИ: 0.44, 0.67), и это демонстрирует абсолютный положительный эффект в отношении показателя 2-летней выживаемости без признаков заболевания на 7.6% (85.8% в сравнении с 78.2%) выше в пользу группы препарата Герцептин.

Финальный анализ, проведенный по достижении медианы периода последующего наблюдения 8 лет, показал, что лечение препаратом Герцептин в течение 1 года в сравнении с группой только наблюдения привело к снижению риска на 24% (ОР = 0,76, 95% ДИ: 0.67-0.86). Это демонстрирует абсолютный положительный эффект в отношении показателя 8-летней выживаемости без признаков заболевания и на 6.4% выше в пользу группы 1-летнего лечения препаратом Герцептин.

Данный финальный анализ не выявил дополнительной пользы от продления лечения препаратом Герцептин с 1 года до 2 лет [ОР по показателю ВБПЗ в популяции всех пациентов, получавших назначенное лечение (ITT) в течение 2 лет по сравнению с 1 годом = 0.99 (95% ДИ: 0.87-1.13), значение p = 0.90 и ОР по показателю ОВ (общей выживаемости) = 0.98 (0.83­1.15); значение p = 0.78]. Частота случаев бессимптомного нарушения функции сердца была выше в группе 2-летнего лечения (8.1% в сравнении с 4.6% в группе 1-летнего лечения). Пациентов как минимум с одним нежелательным явлением 3-й или 4-й степени тяжести было больше в группе 2-летнего (20.4%) по сравнению с группой 1-летнего лечения (16.3%).

В исследованиях NSABP B-31 и NCCTG N9831 препарат Герцептин применялся в комбинации с паклитакселом после химиотерапии по схеме АС.

Доксорубицин и циклофосфамид вводились одновременно по следующей схеме:

• доксорубицин вводили внутривенно струйно в дозе 60 мг/м² каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения;
• циклофосфамид вводили внутривенно в дозе 600 мг/м² в течение 30 минут, каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения.

Паклитаксел в комбинации с препаратом Герцептин (PH) вводили по следующей схеме:

• паклитаксел вводили внутривенно в дозе 80 мг/м² в виде длительной внутривенной инфузии каждую неделю на протяжении 12 недель

или

• паклитаксел вводили внутривенно в дозе 175 мг/м² в виде длительной внутривенной инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов (в 1-й день каждого цикла).

Результаты оценки эффективности, полученные в ходе объединенного анализа данных исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831 на момент проведения окончательного анализа ВБПЗ*, представлены в Таблице 4. Медиана длительности периода наблюдения составила 1.8 лет у пациентов группы AC→P и 2.0 года у пациентов группы AC→PH.

Таблица 4. Результаты оценки эффективности, полученные в ходе объединенного анализа данных исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 на момент проведения окончательного анализа ВБПЗ*

* Медиана длительности периода наблюдения составила 1.8 лет у пациентов группы AC→P и 2.0 года у пациентов группы AC→PH

** значение р для ОВ для тех случаев, когда не превышала заранее определенного статистического предела при сравнении схем АС→РН и АС→Р

В отношении первичной конечной точки (ВБПЗ) добавление препарата Герцептин к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска развития рецидива заболевания на 52%. Отношение рисков демонстрирует абсолютный положительный эффект в отношении показателя 3-летней выживаемости без признаков заболевания на 11.8% (87.2% в сравнении с 75.4%) выше в пользу группы лечения препаратом Герцептин по схеме AC→PH.

При обновлении данных по безопасности на момент достижения медианы периода последующего наблюдения 3.5-3.8 лет, анализ ВБПЗ повторно подтверждает величину эффективности, установленную в финальном анализе ВБПЗ. Несмотря на переход пациентов из группы контроля в группу получения препарата Герцептин, его добавление к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска развития рецидива заболевания на 52%. Добавление препарата Герцептин к химиотерапии паклитакселом привело также к снижению риска летального исхода на 37%.

Предварительно запланированный финальный анализ ОВ по результатам объединенного анализа данных исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 проводился в тот момент, когда было зафиксировано 707 летальных исходов (медиана периода последующего наблюдения составила 8.3 года в группе AC→PH). Лечение по схеме AC→PH в сравнении со схемой AC→P привело к статистически значимому улучшению показателя ОВ (стратифицированное ОР = 0.64; 95% ДИ [0.55, 0.74]; логранговое значение р <0.0001). Через 8 лет расчетный показатель выживаемости составил 86.9% в группе лечения по схеме AC→PH и 79.4% в группе лечения по схеме AC→P, а абсолютный положительный эффект был равен 7.4% (95% ДИ: 4.9%, 10.0%).

Результаты итогового анализа показателя ОВ, полученные в ходе объединенного анализа данных исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831, представлены в Таблице 5.

Таблица 5. Результаты итогового анализа показателя ОВ, полученные в ходе объединенного анализа данных исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831

А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб

При финальном анализе ОВ в рамках объединенного анализа данных исследований NSABP B- 31 и NCCTG N9831 также была проведена оценка ВБПЗ. Обновленные результаты анализа ВБПЗ (стратифицированное ОР = 0.61; 95% ДИ [0.54-0.69]) указывают на сходный положительный эффект по показателю ВБПЗ в сравнении с данными окончательного первичного анализа ВБПЗ, несмотря на то, что 24.8% пациентов из группы AC^-P перешли в группу лечения препаратом Герцептин. Через 8 лет показатель выживаемости без признаков заболевания составил 77.2% (95% ДИ: 75.4-79.1%) в группе лечения по схеме AC→PH, а абсолютный положительный эффект был равен 11.8% в сравнении с группой лечения по схеме AC→P.

В исследовании BCIRG 006 препарат Герцептин применяли либо в комбинации с доцетакселом после химиотерапии по схеме АС (AC→DH), либо в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH).

Доцетаксел вводили по следующей схеме:

• доцетаксел вводили внутривенно в дозе 100 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов (во 2-й день первого цикла доцетаксела, далее в 1-й день каждого последующего цикла)

или

• доцетаксел вводили внутривенно в дозе 75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели на протяжении 6 циклов (во 2-й день цикла 1, далее в 1 -й день каждого последующего цикла).

Далее лечение проводили по следующей схеме:

• карбоплатин - целевая AUC (площадь под кривой «концентрация-время») = 6 мг/мл/мин - вводили в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-60 мин каждые 3 недели в рамках в общей сложности 6 курсов лечения.

Препарат Герцептин применяли один раз в неделю вместе с химиотерапией, далее - один раз в 3 недели на протяжении в общей сложности 52 недель.

Результаты оценки эффективности, полученные в ходе исследования BCIRG 006, представлены в Таблицах 6 и 7. Медиана продолжительности периода наблюдения составила 2.9 лет у пациентов группы AC→D и 3.0 года в каждой из групп AC→DH и DCarbH.

Таблица 6. Обзор данных анализов эффективности со сравнением схем лечения AC→D и AC→DH в рамках исследования BCIRG 006

Таблица 7. Обзор данных анализов эффективности со сравнением схем лечения AC→D и DCarbH в рамках исследования BCIRG 006

В исследовании BCIRG 006 по первичной конечной точке, ВБПЗ, отношение рисков транслитерируется в абсолютный положительный эффект в отношении показателя 3-летней выживаемости без признаков заболевания, на 5.8% (86.7% в сравнении с 80.9%) выше в пользу группы AC→DH (Герцептин) и на 4.6% (85.5% в сравнении с 80.9%) в пользу группы DCarbH (Герцептин) в сравнении со схемой AC→D.

В исследовании BCIRG 006 у 213/1075 пациентов в группе DCarbH (ТСН), у 221/1074 пациентов в группе AC→DH (AC→TH) и у 217/1073 пациентов в группе AC→D (AC→T)) показатель общего состояния по шкале Карновского составил ≤90 (80 или 90). В данной подгруппе пациентов положительного эффекта по ВБПЗ не наблюдалось (отношение рисков = 1.16; 95% ДИ [0.73-1.83] для схемы DCarbH (ТСН) в сравнении со схемой AC→D (AC→T); отношение рисков= 0.97; 95% ДИ [0.60-1.55] для схемы AC→DH (AC→TH) в сравнении со схемой AC→D).

Дополнительно был выполнен ретроспективный поисковый анализ на массивах данных, полученных в ходе объединенного анализа (ОА) клинических исследований NSABP B- 31/NCCTG N9831* и BCIRG006, где были объединены события ВБПЗ и явления симптоматических нарушений функции сердца. Результаты анализа приведены в Таблице 8.

Таблица 8. Результаты ретроспективного поискового анализа, выполненного в ходе объединенного анализа данных клинических исследований NSABP B-31/NCCTG N9831* и BCIRG006, где были объединены события ВБПЗ и явления симптоматических нарушений функции сердца

* На момент проведения окончательного анализа ВБПЗ. Медиана продолжительности периода наблюдения составила 1.8 лет у пациентов группы AC→P и 2.0 года у пациентов группы AC→PH

** Медиана продолжительности долгосрочного периода наблюдения по результатам объединенного анализа данных клинических исследований составила 8.3 лет (диапазон: 0.1-12.1) в группе AC→PH и 7.9 лет (диапазон: 0.0-12.2) в группе AC→P. Медиана продолжительности долгосрочного периода наблюдения - в рамках исследования BCIRG 006 составила 10.3 лет и в группе AC→D (диапазон: 0.0-12.6), и в группе DCarbH (диапазон: 0.0-13.1); в группе AC→DH она составила 10.4 лет (диапазон: 0.0-12.7).

Ранние стадии РМЖ (режим неоадъювантной-адъювантной терапии)

Лекарственная форма для внутривенного введения

В настоящее время результаты сравнения эффективности применения препарата Герцептин и химиотерапии в адъювантном режиме и его применения неоадъювантном-адъювантном режиме отсутствуют.

В режиме неоадъювантной-адъювантной терапии было проведено многоцентровое рандомизированное исследование MO16432, разработанное для изучения клинической эффективности одновременного применения препарата Герцептин и неоадъювантной химиотерапии, включающей антрациклин и таксан, с последующей терапией препаратом Герцептин в адъювантном режиме общей продолжительностью 1 год. В исследование были включены пациенты, у которых была впервые диагностирована местно-распространенная (стадия III) или воспалительная форма рРМЖ. Пациенты с HER2+ опухолями были рандомизированы либо в группу получения неоадъювантной химиотерапии в комбинации с неоадъювантной-адъювантной терапией препаратом Герцептин, либо в группу получения только неоадъювантной химиотерапии.

В исследовании MO16432 препарат Герцептин (нагрузочная доза 8 мг/кг, далее поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недели) применяли вместе с 10 циклами неоадъювантной химиотерапии следующим образом:

• Доксорубицин в дозе 60 мг/м² и паклитаксел 150 мг/м² применяли один раз в 3 недели на протяжении 3 циклов,

далее лечение проводили по следующей схеме:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² один раз в 3 недели на протяжении 4 циклов.

Далее лечение проводили по следующей схеме:

• циклофосфамид, метотрексат и фторурацил (CMF) в 1-й и 8-й день цикла каждые 4 недели на протяжении 3 циклов.

Далее после оперативного вмешательства:

• дополнительные циклы терапии препаратом Герцептин в адъювантном режиме (продолжительность лечения - 1 год).

Результаты оценки эффективности, полученные в ходе исследования MO16432, представлены в Таблице 9. Медиана продолжительности периода наблюдения в группе препарата Герцептин составила 3.8 года.

Таблица 9. Результаты оценки эффективности в исследовании MO16432

* Определяется как отсутствие остаточной инвазивной опухоли как в молочной железе, так и в подмышечных лимфатических узлах

Абсолютный положительный эффект в отношении показателя 3-летней бессобытийной выживаемости был на 13% выше в пользу группы лечения препаратом Герцептин (65% в сравнении с 52%).

Лекарственная форма для подкожного введения

Исследование BO22227 было разработано для демонстрации не меньшей эффективности препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения на основе комбинированных первичных конечных точек оценки фармакокинетики и эффективности (Ctrough трастузумаба перед началом введения препарата в Цикле 8 и частота достижения пПО при проведении радикального хирургического вмешательства, соответственно). В общей сложности 595 пациентов с HER2-положительным, операбельным или местно­распространенным РМЖ, включая воспалительный РМЖ, получили восемь циклов препарата Герцептин для внутривенного введения или препарата Герцептин для подкожного введения одновременно с химиотерапией (4 цикла доцетаксела, 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии, затем 4 цикла FEC (5-фторурацил, 500 мг/м²; эпирубицин, 75 мг/м²; циклофосфамид, 500 мг/м² каждый внутривенно болюсно или в виде инфузии), с последующим хирургическим вмешательством и продолжением терапии препаратом Герцептин для внутривенного введения или препаратом Герцептин для подкожного введения, согласно первоначальной рандомизации, в течение 10 дополнительных циклов, в общей сложности в течение одного года лечения.

Анализ комбинированной первичной конечной точки эффективности, пПО, определяемой как отсутствие инвазивных неопластических клеток в молочной железе, показал значения 40.7% (95% ДИ: 34.7, 46.9) в группе внутривенного введения препарата Герцептин и 45.4% (95% ДИ: 39.2%, 51.7%) в группе подкожного введения препарата Герцептин. Разница в пользу подкожного введения составила 4.7%. Нижняя граница одностороннего 97.5% ДИ для разницы в показателях пПО составила -4.0, что свидетельствует о не меньшей эффективности препарата Герцептин для подкожного введения с точки зрения комбинированной первичной конечной точки.

Таблица 10: Краткий обзор патоморфологического полного ответа (пПО)

* Доверительный интервал для одной биномиальной выборки, рассчитанный по методу Пирсона-Клоппера. **Для данного вычисления использовали поправку на непрерывность Anderson и Hauck (1986).

Анализы при более длительном периоде наблюдения, который в медиане превышал 40 месяцев, подтверждал не меньшую эффективность препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения в сравнении с препаратом Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения с сопоставимыми результатами по выживаемости без событий (ВБС) и общая выживаемость (ОВ) (показатели 3-летней ВБС 73% в группе препарата Герцептин в/в и 76% в группе препарата Герцептин п/к, и показатели 3-летней ОВ 90% в группе препарата Герцептин в/в и 92% в группе препарата Герцептин п/к).

Оценку не меньшей эффективности по комбинированной первичной конечной точке фармакокинетики, Ctrough трастузумаба в равновесном состоянии в конце 7 цикла терапии - см. раздел 5.2. Сравнительный профиль безопасности см в разделе 4.8.

Заключительный анализ при медиане длительности последующего наблюдения более 70 месяцев показал сходные показатели ВБС и ОВ между пациентами, получавшими препарат Герцептин внутривенно и подкожно.

Показатель 6-летней ВБС составил 65% в обеих группах (популяция ITT: ОР=0.98 [95% ДИ: 0.74; 1.29]), а показатель ОВ - 84% в обеих группах (популяция ITT: ОР=0.94 [95% ДИ: 0.61; 1.45]).

В исследовании MO28048, направленном на изучение безопасности и переносимости препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения в качестве адъювантной терапии у пациентов с HER2-положительным рРМЖ, пациенты были включены либо в когорту применения препарата Герцептин во флаконах (N = 1868 пациентов, включая 20 пациентов, получающих неоадъювантную терапию), либо в когорту применения препарата Герцептин в системе доставки (N = 710 пациентов, в том числе 21 пациент, получавший неоадъювантную терапию). Новых сигналов безопасности выявлено не было. Результаты соответствовали известному профилю безопасности препаратов Герцептин во внутривенной и подкожной лекарственных формах. Кроме того, лечение пациентов с низкой массой тела препаратом Герцептин в подкожной лекарственной форме в фиксированной дозе в рамках адъювантной терапии раннего РМЖ не ассоциировалось с повышенным риском в отношении безопасности, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с более высокой массой тела. Результаты заключительного анализа исследования BO22227 при медиане длительности последующего наблюдения, превышающей 70 месяцев, также соответствовали известному профилю безопасности препаратов Герцептин в лекарственных формах для внутривенного и подкожного введения. Новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной и адъювантной терапии раннего РМЖ препаратом Герцептин (BO22227, медиана последующего наблюдения >70 месяцев) у 15.9% (47/295) пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, образовывались антитела к трастузумабу. По сравнению с исходным уровнем нейтрализующие антитела к трастузумабу обнаруживались у 3 из 47 пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения. У 21% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, образовывались антитела к гиалуронидазе.

Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. Данные антитела не оказывали влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патоморфологическому ответу и выживаемости без событий) и безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин.

Фармакокинетика трастузумаба, вводимого п/к в фиксированной дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при в/в введении в дозе, скорректированной по массе тела (8 мг/кг нагрузочная доза, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели), в исследовании фазы III BO22227. Показатели минимальной концентрации трастузумаба (Ctrough, совместная первичная фармакокинетическая конечная точка) перед введением следующей дозы 8 цикла свидетельствуют о достижении не меньшей экспозиции трастузумаба при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин 600 мг каждые 3 недели при сравнении с таковой при в/в введении препарата Герцептин в дозе, скорректированной по массе тела, каждые 3 недели. Анализ значений Ctrough трастузумаба в сыворотке крови в цикле 1 подтвердил отсутствие необходимости использования нагрузочной дозы при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин 600 мг в отличие от применения препарата Герцептин в/в в дозе, скорректированной по массе тела.

В течение периода неоадъювантной терапии среднее значение Ctrough перед введением следующей дозы 8 цикла было выше при п/к введении трастузумаба (78.7 мкг/мл, стандартное отклонение (СО) 43.9 мкг/мл) по сравнению с таковой при в/в введении (57.8 мкг/мл, СО 30.3 мкг/мл). Во время адъювантной терапии средние значения Ctrough перед введением следующей дозы 13 цикла составили 90.4 мкг/мл (СО 41.9 мкг/мл) при п/к введении и 62.1 мкг/мл (СО 37.1 мкг/мл) при в/в введении трастузумаба.

В то время как приблизительно равновесное состояние при внутривенном введении препарата Герцептин достигается в 8 цикле, при подкожном введении препарата Герцептин концентрации достигали приблизительно равновесного состояния после 7 цикла (до введения в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (<15%) вплоть до 13 цикла. Среднее значение Ctrough перед п/к введением следующей дозы в цикле 18 составило 90.7 мкг/мл, что соответствовало таковому показателю в цикле 13, свидетельствуя об отсутствии нарастания концентрации после цикла 13.

Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) после подкожного введения препарата Герцептин составила приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабельностью (в диапазоне 1 -14 дней). Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) было, как и ожидалось, более низким при введении препарата Герцептин подкожно (149 мкг/мл), чем при внутривенном введении препарата Герцептин (значение на момент окончания инфузии 221 мкг/мл).

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-21 дней) после 7 цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении препарата Герцептин по сравнению с внутривенным введением препарата (AUC 2268 мкг/мл х день и 2056 мкг/мл х день, соответственно).

В связи с выраженным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и с использованием фиксированной дозы для подкожного введения, разница в экспозициях между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависит от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг (10^й перцентиль) среднее равновесное значение AUC трастузумаба примерно на 80% выше при подкожном введении, чем при внутривенном введении, тогда как при массе тела >90 кг значение AUC на 20% ниже после подкожного введения по сравнению с внутривенным.

В подгруппах пациентов с различной массой тела, получавших препарат Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения, наблюдались сравнимые или повышенные показатели концентрации трастузумаба перед следующим введением и AUC0-21 дней по сравнению с пациентами, получавшими препарат Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения. Анализ множественной логистической регрессии показал отсутствие корреляции между фармакокинетическими показателями трастузумаба и показателями эффективности (полный патоморфологический ответ) или безопасности (нежелательные явления); коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется.

Модель популяционного фармакокинетического анализа с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры была построена с использованием объединенных данных фармакокинетики трастузумаба из исследования ВО22227 фазы III по сравнению подкожной и внутривенной лекарственных форм, для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций после введения препарата Герцептин внутривенно или подкожно у пациентов с ранними стадиями РМЖ. Расчетная биодоступность при подкожном введении составила 77.1%, константа скорости всасывания первого порядка - 0.4 день^-1, линейный клиренс (CL) - 0.111 л/день и объем распределения в центральной камере (Vс) - 2.91 л. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мг/день для максимальной скорости (Vmax) и 33.9 мг/л для константы (Km). Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции (5^й - 95^й перцентили) для препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ представлены в таблице 11.

Таблица 11. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции (5^й - 95^й перцентили) для препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

Отмывочный период (washout period)

Отмывочный период трастузумаба после введения препарата Герцептин подкожно оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает значения <1 мкг/мл (что составляет около 3% от рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmm,ss) или соответствует выведению 97% препарата) через 7 месяцев после введения последней дозы.

Почечная недостаточность

Подробные фармакокинетические исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на распределение трастузумаба.

Печеночная недостаточность

Подробные фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Лица пожилого возраста

Подробные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились. Возраст не влияет на распределение трастузумаба (см. раздел 4.2).

Данные доклинической безопасности

Было проведено исследование с однократным введением препарата кроликам и 13-недельное исследование токсичности многократных доз у яванских макак. Исследование у кроликов было проведено непосредственно для изучения проявлений местной переносимости. 13­недельное исследование проводилось с целью подтвердить, что переход на другой способ введения и использование нового вспомогательного вещества - рекомбинантной человеческой гиалуронидазы (rHuPH20) - не оказывает влияния на профиль безопасности препарата Герцептин. Препарат Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения хорошо переносился как местно, так и системно.

Гиалуронидаза обнаружена в большинстве тканей человеческого организма. Доклинические данные по rHuPH20 не выявили особых рисков для людей в результате обычных исследований токсичности многократных доз, включая конечные точки оценки фармакологической безопасности. Исследования репродуктивной токсичности rHuPH20 выявили эмбриофетальную токсичность у мышей при системном воздействии в высоких дозах, но не показали проявления тератогенных свойств.

Препарат Герцептин показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
• в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Гиперчувствительность к трастузумабу, белку мыши или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом (см. раздел 4.4).

Женщины с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин и вплоть до 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин (см. раздел 5.2).

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные у яванских макак в дозах вплоть до 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу препарата Герцептин во в/в лекарственной форме для человека (2 мг/кг), не выявили доказательств отрицательного влияния на фертильность или вредного воздействия на плод. Трастузумаб проникал через плаценту в раннем (дни гестации 20-50) и позднем (дни гестации 120-150) периоде развития плода. Неизвестно, может ли препарат Герцептин оказывать влияние на репродуктивную способность. Исследования репродуктивной токсичности у животных не всегда прогнозируют ответ у человека.

Таким образом, следует избегать применения препарата Герцептин при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

При пострегистрационном применении отмечались случаи гипоплазии и/или нарушение функции почек плода в связи с олигогидрамнионом, некоторые случаи были связаны с летальной гипоплазией легких у плодов, чьи матери получали препарат Герцептин в период беременности. В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если женщина получает терапию препаратом Герцептин во время беременности или беременность у нее наступила в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, пациентке желательно находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.

Лактация

Исследования, проведенные у яванских макак в дни беременности 120-150 в дозах в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу препарата Герцептин во в/в лекарственной форме для человека (2 мг/кг), показали, что трастузумаб выделяется с грудным молоком после родов. Экспозиция трастузумаба in utero и наличие трастузумаба в сыворотке новорожденных макак не были связаны с какими-либо нежелательными эффектами на их рост и развитие с момента рождения до достижения возраста 1 месяц. Сведения о проникновении трастузумаба в грудное молоко человека отсутствуют. Поскольку IgG у человека выводятся с грудным молоком и возможность негативного влияния на грудного ребенка неизвестна, вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин.

Неизвестно, влияет ли препарат Герцептин на репродуктивную способность. Результаты исследований препарата Герцептин для в/в введения у животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод (см. раздел 5.3).

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин является обязательным.

Терапия препаратом Герцептин должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Перед применением препарата Герцептин необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначенной пациенту («раствор для подкожного введения», а не «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий»).

Препарат Герцептин в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только подкожно в виде инъекции.

Переход с лекарственной формы для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения и, наоборот, при режиме введения один раз в 3 недели изучался в клиническом исследовании MO22982 (см. раздел 4.8).

Чтобы не допустить ошибочного введения трастузумаба эмтанзина или трастузумаба дерукстекана вместо препарата Герцептин (трастузумаб), перед введением препарата пациенту, необходимо проверить этикетку на флаконе.

Режим дозирования

В фиксированной дозе 600 мг (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели.

Нагрузочная доза не требуется.

В опорном клиническом исследовании ВО22227 препарат Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения применялся у пациентов с ранними стадиями РМЖ в неоадъювантной/адъювантной терапии. Предоперационный режим химиотерапии включал доцетаксел (75 мг/м²) с последующей схемой FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Режимы дозирования схем химиотерапии - см. раздел 5.1.

Продолжительность терапии

Лечение препаратом Герцептин у пациентов с мРМЖ проводится до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин в течение 1 года или до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется (см. раздел 5.1).

Пропуск дозы

При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин для подкожного введения следует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между последовательными введениями препарата Герцептин для подкожного введения не должен быть менее 3 недель.

Коррекция дозы

В рамках клинических исследований снижение дозы препарата Герцептин не проводилось. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Снижение дозы препарата Герцептин у пациентов ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Изменение дозы препарата Герцептин у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.

Пациенты с нарушением функции печени

В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Герцептин у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Герцептин должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом, соблюдая асептические условия.

Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Подкожно (п/к), в фиксированной дозе 600 мг (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели.

Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъекции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см, располагаться на здоровом участке кожи и не затрагивать участки покраснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для подкожного введения других препаратов следует использовать другие места введения.

Инструкции по применению и обращению с лекарственным препаратом перед применением см. в разделе 6.6.

Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.

Флакон с препаратом используется только однократно.

Следует использовать стерильные иглу и шприц для забора препарата Герцептин из флакона и введения его пациенту.

После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрывающий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного препарата. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл.

Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин для подкожного введения и следующими материалами не наблюдалось:

• шприцы из пропилена или поликарбоната;
• иглы для переноса из нержавеющей стали;
• инъекционные иглы;
• комби-стопперы заглушки из полиэтилена.

Резюме профиля безопасности

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин, являются: дисфункция сердца, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (в частности, нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин в лекарственной форме для подкожного введения (оцениваемый у 298 и 297 пациентов, получавших внутривенную и подкожную форму препарата Герцептин, соответственно) в опорном клиническом исследовании при ранних стадиях РМЖ сопоставим с известным профилем безопасности для внутривенной лекарственной формы.

Нежелательные явления тяжелой степени тяжести (≥3 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI CTCAE), версия 3.0) были одинаково распределены для обеих лекарственных форм (52.3% для внутривенной лекарственной формы, 53.5% - для подкожной).

Некоторые нежелательные явления/реакции чаще развивались при использовании лекарственной формы для подкожного введения:

• Серьезные нежелательные явления (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации): 14.1% при внутривенной форме введения в сравнении с 21.5% при подкожной форме введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологических нарушений (0.7% против 1.7%).
• Инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при внутривенной форме в сравнении с 3.0% при подкожной форме введения.
• Реакции, связанные с введением: 37.2% при внутривенной форме в сравнении с 47.8% при подкожной форме введения.
• Артериальная гипертензия: 4.7% для внутривенной формы в сравнении с 9.8% для подкожной формы введения.

Резюме нежелательных реакций

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в опорных клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.

Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в опорных клинических исследованиях. Кроме того, указаны термины, которые использовались и регистрировались при пострегистрационном применении.

Инфекции и инвазии:

очень часто - инфекции, назофарингит; часто - нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

частота неизвестна - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические реакции^ṱ, анафилактический шок^ṱ.

Нарушения метаболизма и питания:

очень часто - снижение массы тела, анорексия; частота неизвестна - синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия.

Психические нарушения:

очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - тремор¹, головокружение, головные боли, парестезия, дисгевзия; часто - периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

нечасто - глухота.

Нарушения со стороны сердца:

очень часто - снижение и повышение артериального давления (АД)¹, нарушение сердечного ритма¹, трепетание (предсердий или желудочков)¹, снижение ФВЛЖ*; часто - сердечная недостаточность (застойная) ^ṱ, суправентрикулярная тахиаритмия^ṱ,1, кардиомиопатия, ощущение сердцебиения¹; нечасто - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, ритм «галопа».

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - «приливы»; часто - артериальная гипотензия^ṱ,1, вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - одышка^ṱ, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - пневмония^ṱ, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот^ṱ; нечасто - хрипы в легких^ṱ,1, пневмонит; частота неизвестна - легочный фиброз^ṱ, респираторный дистресс-­синдром^ṱ, дыхательная недостаточность^ṱ, инфильтрация легких^ṱ, острый отек легких^ṱ, острый респираторный дистресс-синдром^ṱ, бронхоспазм^ṱ, гипоксия^ṱ, снижение насыщения гемоглобина кислородом^ṱ, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, ИБЛ.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ¹, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - эритема, сыпь, отек лица¹, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-­подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

очень часто - артралгия, мышечная скованность¹, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - заболевание почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния:

частота неизвестна - олигогидрамнион, летальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто - воспаление молочной железы/мастит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто - астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, реакции, связанные с введением препарата, боли, пирексия, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто - ушиб.

^ṱ - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

¹ - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с реакциями на введение. Точное процентное количество не установлено.

* - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Описание отдельных нежелательных реакций при применении препарата Герцептин в лекарственной форме для внутривенного введения

Дисфункция сердца

ЗСН II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших препарат Герцептин, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение ФВЛЖ (см. раздел 4.4).

В 3 опорных клинических исследованиях применения препарата Герцептин в/в в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно симптоматическая ЗСН) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и получавших препарат Герцептин, последовательно, после терапии таксанами (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших препарат Герцептин совместно с таксанами (2.0%).

Опыт использования препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен (см. раздел 4.4).

При применении препарата Герцептин в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев. В исследовании ВО16348 после завершения периода наблюдения с медианой 8 лет частота тяжелой сердечной недостаточности (III-IV функционального класса по NYHA) при терапии препаратом Герцептин в течение одного года составила 0.8%. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4.6%. Тяжелая ЗСН была обратима в 71.4% случаев (обратимость определялась как минимум двумя последовательными повышениями показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 79.5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин.