Трастузумаб (Trastuzumab)

Механизм действия

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2, p185). Антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2. Прото-онкоген HER2 (c-erB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобный другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 15–20% пациентов. Общая частота выявления HER2-положительного статуса при распространенном раке желудка составила 15% (ИГХ3+ и ИГХ2+/FISH+) или 22,1% при применении более широкого определения. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране опухолевых клеток, что вызывает постоянную активацию рецептора. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 in vitro. Иммуногенность В исследовании неоадъювантной-адъювантной терапии ранних стадий РМЖ при медиане последующего наблюдения >70 месяцев у 10,1% (30/296) пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, появлялись антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела обнаруживались у 2 из 30 пациентов. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна; они не оказывали влияния на фармакокинетику, эффективность и безопасность трастузумаба [1]. В исследовании BO22227 при подкожном введении у 15,9% (47/295) пациентов образовывались антитела к трастузумабу, у 3 из них — нейтрализующие. У 21% образовывались антитела к гиалуронидазе [2]. Клиническая эффективность Применение трастузумаба при метастатическом РМЖ (мРМЖ) изучено в рамках клинических исследований в качестве монотерапии и в комбинации с паклитакселом или доцетакселом. Монотерапия трастузумабом обеспечивала частоту ответа 18–24%, время до прогрессирования 3,2–3,4 месяца. В комбинации с паклитакселом — частота ответа 49%, медиана ВДП 7,1 месяца; в комбинации с доцетакселом — частота ответа 61–73%, медиана ВДП 11,7–13,6 месяца. При комбинации с анастрозолом у HER2-положительных пациенток в постменопаузе выживаемость без прогрессирования вдвое превышала таковую при монотерапии анастрозолом (4,8 против 2,4 мес.). При ранних стадиях РМЖ (адъювантная терапия): в исследовании BO16348 (медиана наблюдения 8 лет) отношение рисков по ВБПЗ составило 0,76 в пользу трастузумаба. В объединенном анализе NSABP B-31 / NCCTG N9831 (финальный анализ ОВ, медиана наблюдения 8,3 года) добавление трастузумаба к химиотерапии паклитакселом снижало риск смерти на 36% (ОР = 0,64; 95% ДИ: 0,55–0,74). При неоадъювантной-адъювантной терапии (исследование MO16432) общий патоморфологический полный ответ составил 40% в группе трастузумаба против 20,7% в контроле (p=0,0014). При метастатическом раке желудка (исследование ToGA): добавление трастузумаба к химиотерапии фторпиримидин/цисплатин увеличивало медиану ОВ с 11,1 до 13,8 месяца (ОР = 0,74; 95% ДИ: 0,60–0,91; p=0,0046).

Всасывание.

Фармакокинетика трастузумаба при внутривенном введении оценивалась на основании популяционного анализа данных 1582 субъектов из 18 исследований. Профиль концентрация–время описывается двухкамерной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры [1].

При подкожном введении препарата в дозе 600 мг каждые 3 недели расчетная биодоступность составляет 77,1%; константа скорости всасывания первого порядка — 0,4 день⁻¹. Медиана времени достижения Cmax — около 3 дней (диапазон 1–14 дней). Cmax при п/к введении (149 мкг/мл) ниже, чем при в/в введении (221 мкг/мл в момент окончания инфузии). AUC₀₋₂₁ при п/к введении приблизительно на 10% выше по сравнению с в/в введением [2].

Распределение.

Объем распределения в центральной камере составляет 2,62 л у пациентов с РМЖ и 3,63 л у пациентов с мРЖ (при в/в введении). При п/к введении объем распределения в центральной камере — 2,91 л [1,2].

Благодаря нелинейному выведению, уменьшение концентрации препарата сопровождается увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составляет 0,127 л/день у пациентов с РМЖ и 0,176 л/день у пациентов с мРЖ (при в/в введении). При п/к введении линейный клиренс — 0,111 л/день [1,2].

Равновесное состояние при в/в введении достигается к 8-му циклу (при режиме каждые 3 недели) и к 12-й неделе (при еженедельном режиме). При п/к введении равновесные концентрации достигаются после 7-го цикла с небольшим увеличением (<15%) до 13-го цикла.

Биотрансформация.

Трастузумаб является белком (моноклональным антителом) и, как и другие антитела класса IgG, метаболизируется путем протеолитического катаболизма. Не является субстратом изоферментов цитохрома Р450; специфические данные о метаболизме на CYP-ферментах отсутствуют.

Элиминация.

Нелинейные параметры выведения по модели Михаэлиса–Ментен: Vmax = 8,81 мг/день, Km = 8,92 мг/л (при в/в введении). При п/к введении: Vmax = 11,9 мг/день, Km = 33,9 мг/л [1,2].

По данным популяционного фармакокинетического моделирования, по крайней мере у 95% пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке достигает значения <1 мкг/мл (соответствующего выведению 97% препарата) через 7 месяцев после введения последней дозы — как при в/в, так и при п/к введении [1,2].

Расчетные значения популяционных фармакокинетических параметров при в/в введении (режим 8 мг/кг + 6 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с РМЖ в равновесном состоянии: Cmin,ss 47,4 мкг/мл (5–95-й перцентиль: 5–115), Cmax,ss 179 мкг/мл (107–309), AUC 1794 мкг⋅день/мл (673–3618) [1].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: возраст не влияет на распределение трастузумаба. Пациенты с нарушением функции почек: почечная недостаточность не влияет на распределение трастузумаба (по данным популяционного анализа). Пациенты с нарушением функции печени: данные отсутствуют. Дети: данные отсутствуют [1,2].

Масса тела оказывает влияние на клиренс трастузумаба: при п/к введении фиксированной дозы у пациентов с массой тела <51 кг среднее равновесное AUC примерно на 80% выше, чем при в/в введении; при массе тела >90 кг — на 20% ниже [2].

• Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у взрослых ≥18 лет в виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• мРМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у взрослых ≥18 лет в комбинации с паклитакселом или доцетакселом при отсутствии предшествующей химиотерапии (первая линия терапии) (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• мРМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у взрослых ≥18 лет в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах у женщин в постменопаузе (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• Ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у взрослых ≥18 лет: адъювантная терапия после хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• Ранние стадии РМЖ с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• Ранние стадии РМЖ с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• Ранние стадии РМЖ с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной монотерапией при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или при опухоли >2 см (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1]; раствор для п/к введения 600 мг [2])
• Метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у взрослых ≥18 лет в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и цисплатином при отсутствии предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни (Лиофилизат 150 мг, 440 мг [1])
• Трастузумаб для подкожного введения показан только при раке молочной железы (в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом) (Раствор для п/к введения 600 мг [2])

• Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам [1,2].
• Тяжелая одышка в состоянии покоя, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей кислородотерапии [1,2].
• Гиперчувствительность к бензиловому спирту (для лиофилизата 440 мг с бактериостатической водой для инъекций) [1].
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [1,2].

• Дисфункция сердца в анамнезе (ЗСН II–IV функционального класса по NYHA, ФВЛЖ <55%, аритмии, требующие лечения, клинически значимые пороки сердца, гемодинамически значимый перикардиальный выпот) [1,2].
• Предшествующая или сопутствующая терапия антрациклинами и циклофосфамидом [1,2].
• Инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия, требующая лечения [1,2].
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия [1,2].
• Кардиомиопатии [1,2].
• Возраст >50 лет (повышенный риск кардиальных явлений) [1,2].
• Метастатическое поражение легких и/или сопутствующие заболевания, сопровождающиеся одышкой (риск легочных осложнений) [1,2].
• Сопутствующая терапия таксанами (риск пневмонита) [1,2].
• Пациенты пожилого возраста (ограниченный клинический опыт) [1,2].
• Тяжелое нарушение функции почек (данные ограничены) [1,2].
• Нарушение функции печени (данные отсутствуют) [1,2].
• Повышенный ИМТ >25 кг/м² (фактор риска кардиальных явлений при адъювантной терапии) [1].

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности у яванских макак не выявили вредного воздействия трастузумаба на плод. Трастузумаб проникал через плаценту в раннем (дни гестации 20–50) и позднем (дни гестации 120–150) периоде развития плода.

Применения препарата при беременности следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода. При пострегистрационном применении отмечались случаи гипоплазии и/или нарушения функции почек плода в связи с олигогидрамнионом, некоторые случаи были связаны с летальной гипоплазией легких.

Если женщина получает терапию трастузумабом во время беременности или беременность наступила в течение 7 месяцев после приема последней дозы, пациентке желательно находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после завершения терапии [1,2].

Лактация. Исследования у яванских макак показали, что трастузумаб выделяется с грудным молоком после родов. Сведения о проникновении трастузумаба в грудное молоко человека отсутствуют. Поскольку IgG у человека выводятся с грудным молоком и возможность негативного влияния на грудного ребенка неизвестна, вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии [1,2].

Влияние трастузумаба на репродуктивную способность (фертильность) неизвестно. Результаты исследований репродуктивной токсичности у яванских макак в дозах вплоть до 25 раз, превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг), не выявили доказательств отрицательного влияния на фертильность. Долгосрочных исследований для определения влияния на фертильность самцов не проводилось [1,2].

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения является обязательным. Терапия должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Лиофилизат для приготовления концентрата для в/в инфузий (150 мг, 440 мг) — взрослые:

мРМЖ и ранние стадии РМЖ, еженедельное введение: Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю.

мРМЖ и ранние стадии РМЖ, введение каждые 3 недели: Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг каждые 3 недели.

мРЖ, введение каждые 3 недели: Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела. Поддерживающая доза: 6 мг/кг каждые 3 недели.

Нагрузочную дозу вводят в течение 90 минут; если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающие дозы вводят в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность терапии: при мРМЖ или мРЖ — до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности; при ранних стадиях РМЖ — 1 год или до рецидива (в зависимости от того, что наступит раньше); терапия свыше 1 года не рекомендуется.

Пропуск дозы: если перерыв ≤7 дней — ввести следующую поддерживающую дозу как можно быстрее и продолжить по исходному расписанию. Если перерыв >7 дней — ввести нагрузочную дозу, затем продолжить введение поддерживающей дозы.

Снижение дозы: в рамках клинических исследований не проводилось. При снижении ФВЛЖ на ≥10 единиц от исходной И ниже 50% — приостановить лечение, повторная оценка ФВЛЖ через ~3 недели.

Особые группы: пациентам ≥65 лет и пациентам с легкой/умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности и нарушении функции печени — рекомендации по дозированию дать не представляется возможным.

Раствор для подкожного введения 600 мг — взрослые (только РМЖ):

Фиксированная доза 600 мг независимо от массы тела, подкожно в течение 2–5 минут, каждые 3 недели. Нагрузочная доза не требуется.

Место введения: попеременно в левое или правое бедро; расстояние от предыдущего места инъекции ≥2,5 см. Для подкожного введения других препаратов следует использовать другие места введения.

Пропуск дозы: ввести следующую (пропущенную) дозу 600 мг как можно быстрее; интервал между последовательными введениями не должен быть менее 3 недель.

Снижение дозы: в рамках клинических исследований не проводилось. При снижении ФВЛЖ на ≥10 единиц от исходной И ниже 50% — приостановить лечение.

Особые группы: пациентам ≥65 лет коррекция дозы не требуется. При легкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности и нарушении функции печени — рекомендации дать не представляется возможным [1,2].

Инфекции и инвазии

Инфекции — Очень часто [1,2]

Назофарингит — Очень часто [1,2]

Нейтропенический сепсис† — Часто [1,2]

Цистит — Часто [1,2]

Грипп — Часто [1,2]

Синусит — Часто [1,2]

Инфекции кожи — Часто [1,2]

Ринит — Часто [1,2]

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто [1,2]

Инфекции мочевыводящих путей — Часто [1,2]

Фарингит — Часто [1,2]

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Прогрессирование злокачественного новообразования — Частота неизвестна [1,2]

Прогрессирование новообразования — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Феврильная нейтропения — Очень часто [1,2]

Анемия — Очень часто [1,2]

Нейтропения — Очень часто [1,2]

Лейкопения — Очень часто [1,2]

Тромбоцитопения — Очень часто [1,2]

Гипопротромбинемия — Частота неизвестна [1,2]

Иммунная тромбоцитопения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто [1,2]

Анафилактические реакции† — Редко [1,2]

Анафилактический шок† — Редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение массы тела — Очень часто [1,2]

Анорексия — Очень часто [1,2]

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна [1,2]

Гиперкалиемия — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто [1,2]

Тревога — Часто [1,2]

Депрессия — Часто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор¹ — Очень часто [1,2]

Головокружение — Очень часто [1,2]

Головные боли — Очень часто [1,2]

Парестезии — Очень часто [1,2]

Дисгевзия — Очень часто [1,2]

Периферическая нейропатия — Часто [1,2]

Мышечный гипертонус — Часто [1,2]

Сонливость — Часто [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Очень часто [1,2]

Повышенное слезоотделение — Очень часто [1,2]

Сухость глаз — Часто [1,2]

Отек диска зрительного нерва — Частота неизвестна [1,2]

Кровоизлияние в сетчатку — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Снижение артериального давления¹ — Очень часто [1,2]

Повышение артериального давления¹ — Очень часто [1,2]

Нарушение сердечного ритма¹ — Очень часто [1,2]

Трепетание (предсердий или желудочков)¹ — Очень часто [1,2]

Снижение фракции выброса левого желудочка* — Очень часто [1,2]

Сердечная недостаточность (застойная)† — Часто [1,2]

Суправентрикулярная тахиаритмия†¹ — Часто [1,2]

Кардиомиопатия — Часто [1,2]

Сердцебиение¹ — Часто [1,2]

Перикардиальный выпот — Нечасто [1,2]

Кардиогенный шок — Частота неизвестна [1,2]

Ритм «галопа» — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Очень часто [1,2]

Артериальная гипотензия†¹ — Часто [1,2]

Вазодилатация — Часто [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка† — Очень часто [1,2]

Кашель — Очень часто [1,2]

Носовое кровотечение — Очень часто [1,2]

Ринорея — Очень часто [1,2]

Пневмония† — Часто [1,2]

Бронхиальная астма — Часто [1,2]

Нарушение функции легких — Часто [1,2]

Плевральный выпот† — Часто [1,2]

Хрипы в легких†¹ — Нечасто [1,2]

Пневмонит — Нечасто [1,2]

Легочный фиброз† — Частота неизвестна [1,2]

Респираторный дистресс-синдром† — Частота неизвестна [1,2]

Дыхательная недостаточность† — Частота неизвестна [1,2]

Инфильтрация легких† — Частота неизвестна [1,2]

Острый отек легких† — Частота неизвестна [1,2]

Острый респираторный дистресс-синдром† — Частота неизвестна [1,2]

Бронхоспазм† — Частота неизвестна [1,2]

Гипоксия† — Частота неизвестна [1,2]

Снижение насыщения гемоглобина кислородом† — Частота неизвестна [1,2]

Отек гортани — Частота неизвестна [1,2]

Ортопноэ — Частота неизвестна [1,2]

Отек легкого — Частота неизвестна [1,2]

Интерстициальная болезнь легких — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1,2]

Рвота — Очень часто [1,2]

Тошнота — Очень часто [1,2]

Отек губ¹ — Очень часто [1,2]

Боли в животе — Очень часто [1,2]

Диспепсия — Очень часто [1,2]

Запор — Очень часто [1,2]

Стоматит — Очень часто [1,2]

Геморрой — Часто [1,2]

Сухость во рту — Часто [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатоцеллюлярное повреждение — Часто [1,2]

Гепатит — Часто [1,2]

Болезненность в области печени — Часто [1,2]

Желтуха — Редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Очень часто [1,2]

Сыпь — Очень часто [1,2]

Отек лица¹ — Очень часто [1,2]

Алопеция — Очень часто [1,2]

Нарушение структуры ногтей — Очень часто [1,2]

Ладонно-подошвенный синдром — Очень часто [1,2]

Акне — Часто [1,2]

Сухость кожи — Часто [1,2]

Экхимоз — Часто [1,2]

Гипергидроз — Часто [1,2]

Макуло-папулезная сыпь — Часто [1,2]

Зуд — Часто [1,2]

Онихоклазия — Часто [1,2]

Дерматит — Часто [1,2]

Крапивница — Нечасто [1,2]

Ангионевротический отек — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто [1,2]

Мышечная скованность¹ — Очень часто [1,2]

Миалгия — Очень часто [1,2]

Артрит — Часто [1,2]

Боли в спине — Часто [1,2]

Оссалгия — Часто [1,2]

Мышечные спазмы — Часто [1,2]

Боли в области шеи — Часто [1,2]

Боли в конечностях — Часто [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Заболевание почек — Часто [1,2]

Мембранозный гломерулонефрит — Частота неизвестна [1,2]

Гломерулонефропатия — Частота неизвестна [1,2]

Почечная недостаточность — Частота неизвестна [1,2]

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Олигогидрамнион — Частота неизвестна [1,2]

Летальная гипоплазия легких — Частота неизвестна [1,2]

Гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Воспаление молочной железы/мастит — Часто [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Очень часто [1,2]

Боли в груди — Очень часто [1,2]

Озноб — Очень часто [1,2]

Утомляемость — Очень часто [1,2]

Гриппоподобный синдром — Очень часто [1,2]

Инфузионные реакции / реакции, связанные с введением — Очень часто [1,2]

Боли — Очень часто [1,2]

Пирексия — Очень часто [1,2]

Мукозит — Очень часто [1,2]

Периферические отеки — Очень часто [1,2]

Недомогание — Часто [1,2]

Отеки — Часто [1,2]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Ушиб — Часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). † — нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом. ¹ — нежелательные реакции, преимущественно связанные с инфузионными реакциями. * — наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Симптомы. В клинических исследованиях случаев передозировки трастузумаба не наблюдалось. Введение в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Трастузумаб в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия, тщательный мониторинг состояния пациента, в первую очередь сердечно-сосудистой функции [1].

Антрациклины (доксорубицин, эпирубицин)

Одновременное применение трастузумаба с антрациклинами не рекомендуется при мРМЖ и при адъювантной терапии ранних стадий РМЖ ввиду повышенного риска дисфункции сердца. При неоадъювантной-адъювантной терапии одновременное применение с антрациклинами допустимо только при использовании низкодозовых режимов (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м²) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. По данным популяционного фармакокинетического моделирования, трастузумаб может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. Трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D); клиническое значение этого явления неизвестно. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии трастузумабом [1,2].

Паклитаксел

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между трастузумабом и паклитакселом не выявлено: концентрации паклитаксела и его основного метаболита (6-α-гидроксипаклитаксела) не изменяются в присутствии трастузумаба; концентрация трастузумаба в присутствии паклитаксела также не изменялась [1,2].

Доцетаксел

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. Фармакокинетика доцетаксела не изменялась при совместном применении с трастузумабом [1,2].

Карбоплатин

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. Фармакокинетика карбоплатина не изменялась при совместном применении с трастузумабом [1,2].

Ингибиторы ароматазы (анастрозол)

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. Фармакокинетика анастрозола не изменялась при совместном применении с трастузумабом [1,2].

Капецитабин

При совместном применении трастузумаба с капецитабином зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения; при этом экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (фторурацил) не изменялась [1,2].

Цисплатин

Фармакокинетика цисплатина не изменялась при совместном применении с капецитабином или с капецитабином в комбинации с трастузумабом [1,2].

Отслеживаемость биологических лекарственных препаратов. В медицинской документации пациента следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. Замена на другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. При отсутствии данных о результатах перевода пациентов следует соблюдать осторожность [1,2].

Определение HER2-статуса. Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 обязательно до начала лечения. Тестирование проводится в специализированной лаборатории с надлежащим контролем качества. При мРМЖ и ранних стадиях РМЖ — при наличии гиперэкспрессии HER2 (ИГХ) или амплификации гена HER2 (FISH/CISH). При мРЖ — при наличии гиперэкспрессии HER2 (ИГХ2+ и FISH+/SISH+ или ИГХ3+) [1].

Мониторинг функции сердца. Перед началом лечения обязательно кардиологическое обследование (анамнез, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиография и/или MUGA, или МРТ). Повторное обследование — каждые 3 месяца во время терапии, каждые 6 месяцев после окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы. У пациентов, получавших трастузумаб в комбинации с антрациклинами, — дополнительный мониторинг 1 раз в год в течение 5 лет. При бессимптомном снижении функции сердца — более частый мониторинг (каждые 6–8 недель). При снижении ФВЛЖ на ≥10 единиц от исходной и ниже 50% — приостановить лечение, повторная оценка через ~3 недели; при отсутствии улучшения или появлении симптомов ЗСН — рассмотреть вопрос о прекращении лечения [1,2].

Предшествующая терапия антрациклинами. Трастузумаб может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. По возможности следует избегать применения антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии трастузумабом. При необходимости применения антрациклинов — тщательный мониторинг функции сердца [1,2].

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Примерно 40% пациентов при в/в введении испытывают инфузионные реакции (большинство — легкой и умеренной степени). При подкожном введении реакции, связанные с введением, возникали у 47,8% пациентов. Большинство реакций возникают во время первой–третьей инфузии. Введение проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. При возникновении реакций — уменьшить скорость или прекратить инфузию до разрешения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков (парацетамол) или антигистаминных препаратов (дифенгидрамин). Тяжелые реакции: применение бета-адреностимуляторов, ГКС, ингаляции кислорода. Риск летальных реакций выше у пациентов с одышкой в покое (таким пациентам трастузумаб противопоказан). Пациентов следует предупреждать о возможности отсроченных симптомов [1,2].

Нарушения со стороны легких. При пострегистрационном применении регистрировались тяжелые нарушения со стороны легких, иногда с летальным исходом (ИБЛ, инфильтраты легких, ОРДС, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких, дыхательная недостаточность). Риск выше у пациентов с метастатическим поражением легких и сопутствующими заболеваниями с одышкой в покое (таким пациентам трастузумаб противопоказан). Соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих таксаны [1,2].

Отсутствие данных о повторном применении. Отсутствуют данные о пациентах, получавших трастузумаб повторно после применения в адъювантной терапии [1,2].

Детский возраст. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены [1,2].

Трастузумаб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения могут развиться головокружение и сонливость. В случае возникновения инфузионных реакций или реакций, связанных с введением, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до полного разрешения симптомов [1,2].