ГЕПТИЭЛЬ (Heptiel)

Действующее вещество: адеметионин.

Каждый флакон с лиофилизатом содержит 400 мг адеметионина в виде адеметионина 1,4-бутандисульфоната.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Растворитель

L-лизин

Натрия гидроксида раствор 0,01 М (для коррекции рН)

Вода для инъекций.

Лиофилизат

Лиофилизированный порошок или пористая, уплотненная в таблетку масса белого или почти белого с желтоватым оттенком цвета.

Растворитель

Прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.

Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения.

Абсорбция

Биодоступность при парентеральном введении - 96 %, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.

Распределение

Связь с белками плазмы крови - незначительная, составляет ≤5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5 метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Элиминация

Период полувыведения (T1/2) - 1,5 ч. Выводится с мочой.

Препарат ГЕПТИЭЛЬ показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:

- жировая дистрофия печени;

- хронический гепатит;

- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);

- хронический бескаменный холецистит;

- холангит;

- цирроз печени;

- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.).

Внутрипеченочный холестаз у беременных

Симптомы депрессии.

Гиперчувствительность к адеметионину или к любому из вспомогательных веществ.

Генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма цианокобаламина).

Биполярные расстройства.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан.

Беременность

В клинических исследованиях было показано, что применение адеметионина в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных реакций. Применение препарата ГЕПТИЭЛЬ у беременных в I триместре возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Применение препарата ГЕПТИЭЛЬ при грудном вскармливании возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Режим дозирования

Начальная терапия

Рекомендуемая доза препарата ГЕПТИЭЛЬ составляет 5-12 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно.

Депрессия

400-800 мг в сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 15-20 дней.

Внутрипеченочный холестаз

400-800 мг в сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 2 недель.

Поддерживающая терапия

При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием адеметионина в виде таблеток в дозе 800-1600 мг в сутки на протяжении 2-4 недель.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Клинический опыт применения адеметионина не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата ГЕПТИЭЛЬ пациентам пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата ГЕПТИЭЛЬ у таких пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ГЕПТИЭЛЬ у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутривенно или внутримышечно.

Препарат ГЕПТИЭЛЬ следует вводить внутривенно медленно, в течение 1-2 часов.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Перед применением лиофилизат для внутримышечного и внутривенного введения следует растворить с использованием прилагаемого растворителя.

Восстановленный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтого цвета жидкость.

Соответствующую дозу препарата для внутривенного введения далее следует растворить в 250 мл физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы и вводить медленно в течение 1-2 часов. Остаток препарата должен быть утилизирован. В случае, если лиофилизат имеет цвет, отличный от белого или почти белого (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат ГЕПТИЭЛЬ применять не рекомендуется.

Резюме профиля безопасности

Среди наиболее частых нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием более 2100 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведены данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n=2115) и при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные» сообщения). Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1000, но <1/100);

редко (≥1/10000, но <1/1000);

очень редко (<1/10000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

*- нежелательные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные» сообщения), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных реакций с частотой встречаемости «нечасто» на основании того, что верхний предел 95 % доверительного интервала оценки встречаемости не превышает 3/Х, где Х=2115 (общее количество субъектов, наблюдаемых в клинических исследованиях).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: 8-800-550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Передозировка препарата ГЕПТИЭЛЬ маловероятна.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Исследования взаимодействия не проводились.

Есть сообщение о синдроме избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать со щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется его применение перед сном.

При применении препарата ГЕПТИЭЛЬ пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови, во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в крови.

Необходимо применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, получающих адеметионин.

У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных реакций, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином. Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, получающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.

Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или с вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание этих витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Применение при беременности (I триместр) и в период грудного вскармливания возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

При иммунологическом анализе применение адеметионина может способствовать ложному определению показателя высокого содержания гомоцистеина в крови.

Для пациентов, получающих адеметионин, рекомендовано использовать неиммунологические методы анализа для определения содержания гомоцистеина.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, то есть, по сути, не содержит натрия.

У некоторых пациентов при применении препарата ГЕПТИЭЛЬ может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время применения препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.

Препарат

400 мг адеметионина в бесцветные флаконы из стекла I гидролитического класса, укупоренные пробками бромбутилкаучуковыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными алюминиевыми с пластмассовыми крышками колпачками.

На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 или 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку, или без нее, из пленки полимерной, укрытой пленкой полимерной или без нее.

Растворитель

5 мл растворителя в бесцветные флаконы из стекла I гидролитического класса, укупоренные пробками бромбутилкаучуковыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными алюминиевыми с пластмассовыми крышками колпачками, или в ампулы из полипропилена, или в бесцветные ампулы из стекла I гидролитического класса. Ампулы могут быть с цветной точкой излома и насечкой или с цветным кольцом излома. Дополнительно на головку ампулы могут быть нанесены одно или несколько цветных колец.

На каждый флакон или ампулу наклеивают этикетку самоклеящуюся.

1, 5 флаконов или ампул из стекла помещают в контурную ячейковую упаковку или без нее, укрытую пленкой полимерной или без нее, или 5 ампул из полипропилена без контурной ячейковой упаковки.

1 контурная ячейковая упаковка с препаратом или 1 или 5 флаконов с препаратом без контурной ячейковой упаковки и 1 контурная ячейковая упаковка или 1 или 5 флаконов или ампул из стекла с растворителем без контурной ячейковой упаковки, или ампулы полипропиленовые без контурной ячейковой упаковки вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

Хранить при температуре ниже 25 °С.

Нет особых требований к утилизации.

2 года (лиофилизат)

2 года и 3 месяца (растворитель).