Адеметионин (Ademetionine)

Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов — путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротекторный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами. Назначение пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления [3]. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения. В ряде исследований была подтверждена эффективность адеметионина при лечении повышенной утомляемости у пациентов с хроническими заболеваниями печени [2,3].

Всасывание. При парентеральном введении биодоступность составляет 96 %, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут [1]. Таблетки покрыты пленочной оболочкой, растворяющейся только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Максимальные концентрации (Cmax) адеметионина в плазме являются дозозависимыми и составляют 0,5–1 мг/л через 3–5 часов после однократного приема внутрь в дозах от 400 до 1000 мг. Cmax адеметионина в плазме снижается до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность адеметионина при пероральном приеме увеличивается при приеме натощак [2,3].

Распределение. Связь с белками плазмы крови — незначительная, составляет <= 5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. При применении адеметионина в дозе 500 мг объем распределения (Vd) составляет 0,44 л/кг [3].

Биотрансформация. Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидролазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) — 1,5 ч. Выводится почками. В исследованиях у здоровых добровольцев при приеме внутрь меченного (метил-14C) S-аденозил-L-метионина в моче было обнаружено 15,5 +/- 1,5 % радиоактивности через 48 часов, а в кале — 23,5 +/- 3,5 % радиоактивности через 72 часа. Таким образом, около 60 % было задепонировано [2,3].

Особые группы. Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью.

• Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях: жировая дистрофия печени; хронический гепатит; токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики; противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы); хронический бескаменный холецистит; холангит; цирроз печени; энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.) (Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения 400 мг [1]; Таблетки 500 мг [3])
• Внутрипеченочный холестаз у беременных (Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения 400 мг [1]; Таблетки 500 мг [3])
• Симптомы депрессии (Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения 400 мг [1]; Таблетки 500 мг [3])
• Вспомогательная терапия при установленных хронических заболеваниях печени, для улучшения и поддержания ее функций (Таблетки 400 мг [2])
• Повышенная утомляемость при установленных хронических заболеваниях печени (Таблетки 400 мг [2]; Таблетки 500 мг [3])

• Гиперчувствительность к адеметионину.
• Генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин-бета-синтазы, нарушение метаболизма цианокобаламина).
• Биполярные расстройства.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения адеметионина не установлены).

• Беременность (I триместр) и период грудного вскармливания.
• Одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан.
• Пожилой возраст.
• Почечная недостаточность.

Беременность. В клинических исследованиях было показано, что применение адеметионина в III триместре беременности не вызывало нежелательных реакций. Применение адеметионина в I триместре беременности допускается только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода [1]. Применение адеметионина в I и II триместрах возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка [3].

Лактация. Применение адеметионина в период грудного вскармливания допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Данные о влиянии приема адеметионина на фертильность отсутствуют [1,3]. Данные о влиянии на фертильность не представлены [2].

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения 400 мг (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг в сутки внутривенно или внутримышечно.

Депрессия: 400–800 мг в сутки (1–2 флакона в сутки) в течение 15–20 дней.

Внутрипеченочный холестаз: 400–800 мг в сутки (1–2 флакона в сутки) в течение 2 недель.

Внутривенное введение проводят медленно. Перед применением лиофилизат растворяют с использованием прилагаемого растворителя. Для внутривенного введения соответствующую дозу препарата далее растворяют в 250 мл физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы и вводят медленно в течение 1–2 часов. Препарат нельзя смешивать с щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.

Поддерживающая терапия: при необходимости рекомендуется продолжить прием адеметионина в виде таблеток в дозе 800–1600 мг в сутки на протяжении 2–4 недель.

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг в сутки. Обычно суточная доза составляет 1–2 таблетки в сутки (400–800 мг адеметионина в сутки) и может быть увеличена до 4 таблеток в сутки (до 1600 мг адеметионина в сутки). Эффект обычно проявляется через 7–14 дней лечения и сохраняется при дальнейшем применении препарата. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, желательно в первой половине дня между приемами пищи.

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 10–25 мг/кг/сут. Обычно суточная доза составляет 1–2 таблетки в сутки (500–1000 мг адеметионина в сутки) и может быть увеличена до 3 таблеток в сутки (1500 мг адеметионина в сутки). Поддерживающая терапия: от 500 мг/сут до 1500 мг/сут. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, между приемами пищи.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста: клинический опыт применения адеметионина не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу адеметионина пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение с нижнего предела диапазона доз.

Пациенты с нарушением функции почек: имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью, рекомендуется соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции печени: параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Дети: противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность адеметионина у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, анафилактоидные или анафилактические реакции (в том числе гиперемия кожных покровов, одышка, бронхоспазм, боль в спине, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, изменение артериального давления [артериальная гипотензия, артериальная гипертензия] или частоты пульса [тахикардия, брадикардия]) — Нечасто [1,2,3]

Психические нарушения

Тревога — Часто [1,2,3]

Бессонница — Часто [1,2,3]

Ажитация — Нечасто [1,2,3]

Спутанность сознания — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3]

Головокружение — Нечасто [1,2,3]

Парестезия — Нечасто [1,2,3]

Дисгевзия — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Нечасто [1,2,3]

Артериальная гипотензия — Нечасто [1,2,3]

Флебит — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Отек гортани — Нечасто [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто [1,2,3]

Диарея — Часто [1,2,3]

Тошнота — Часто [1,2,3]

Сухость во рту — Нечасто [1,2,3]

Диспепсия — Нечасто [1,2,3]

Метеоризм — Нечасто [1,2,3]

Желудочно-кишечная боль — Нечасто [1,2,3]

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто [1,2,3]

Желудочно-кишечные расстройства — Нечасто [1,2,3]

Рвота — Нечасто [1,2,3]

Эзофагит — Нечасто [1,2]; Редко [3] (Лиофилизат [1]; Таблетки 400 мг [2]; Таблетки 500 мг [3])

Вздутие живота — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Часто [1,2,3]

Повышенное потоотделение — Нечасто [1,2,3]

Ангионевротический отек — Нечасто [1,2,3]

Кожно-аллергические реакции (в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема) — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия — Нечасто [1,2,3]

Мышечные спазмы — Нечасто [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто [1,2]; Нечасто [3] (Лиофилизат [1]; Таблетки 400 мг [2]; Таблетки 500 мг [3])

Отек — Нечасто [1,2,3]

Лихорадка — Нечасто [1,2,3]

Озноб — Нечасто [1,2,3]

Реакции в месте инъекции — Нечасто (Лиофилизат [1])

Некроз кожи в месте введения — Нечасто (Лиофилизат [1])

Недомогание — Редко [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, но < 1/10); нечасто (>= 1/1000, но < 1/100); редко (>= 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Передозировка адеметионином маловероятна.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Известных взаимодействий адеметионина с другими лекарственными средствами не наблюдалось.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты и препараты, содержащие триптофан

Есть сообщение о развитии синдрома избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, и следует с осторожностью применять адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан.

Тонизирующий эффект. Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется его применение перед сном.

Пациенты с циррозом печени. При применении адеметионина пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль концентрации азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять концентрацию мочевины и креатинина в плазме крови.

Биполярные расстройства. Не рекомендуется применять адеметионин пациентам с биполярным расстройством. Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.

Пациенты с депрессией. У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.

Тревожность. Имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.

Дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты. Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Влияние на результаты определения гомоцистеина. Адеметионин может искажать результаты иммунологических тестов для определения гомоцистеина. Для пациентов, принимающих адеметионин, рекомендуется использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью. При применении адеметионина возможно снижение артериального давления; в случае появления данных нежелательных реакций следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до их исчезновения [2].