Гемоктин (Haemoctin)

В 1 флаконе с лиофилизатом содержится:

В 1 флаконе с растворителем содержится:

В 1 мл восстановленного раствора содержится:

Лиофилизат - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Растворитель (вода для инъекций) - прозрачная бесцветная жидкость.

Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора фон Виллебранда), выполняющих разные физиологические функции. После введения пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором фон Виллебранда в сосудистом русле.

Активированный фактор VIII действует как ко-фактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора Х в активированный фактор Х (фактор Ха).

Активированный фактор Х способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба.

Гемофилия А - это сцепленное с полом наследственное нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII:C и проявляющееся в виде профузных кровотечений в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанно или в результате случайной травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии содержание фактора VIII в плазме повышается, что позволяет временно нормализовать дефицит фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Кроме функции защиты фактора VIII, фактор фон Виллебранда вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Препарат получен из плазмы крови доноров и содержит фактор фон Виллебранда в количестве, не оказывающем фармакологического действия, и, следовательно, не может быть рекомендован для лечения болезни Виллебранда.

Следует отметить, что годичная интенсивность кровотечений (ГИК) несопоставима между разными концентратами факторов свертывания и в рамках разных клинических исследований.

Активность фактора свертывания VIII после внутривенного введения падает по экспоненте в двух фазах. Во время начальной фазы происходит распределение между внутри- и внесосудистым руслом с периодом полувыведения в плазме 1-8 часов. В последующей фазе время полувыведения составляет 5 - 18 часов, в среднем около 12 часов, что соответствует физиологическому времени полувыведения.

Показатель восстановления для Гемоктина 250, 500 или 1000 МЕ составляет около 0,020±0,003 МЕ/мл/МЕ/кг массы тела. Уровень активности фактора свертывания VIII после внутривенного введения 1 МЕ/кг массы тела увеличивается примерно на 2 %.

Площадь под кривой в координатах «концентрация-время» - около 17 МЕ•ч/мл

Среднее время удержания - около 15 часов.

Общий клиренс препарата - около 155 мл/ч.

Педиатрическая популяция:

Сведения о фармакокинетике препарата Гемоктин у детей в возрасте до 18 лет ограничены.

Данные доклинической безопасности

Фактор свертывания крови VIII человека является нормальным компонентом плазмы человека и действует как эндогенный фактор VIII. Испытание токсичности при однократном введении неактуально, поскольку более высокие дозы приводят к избытку.

Испытание токсичности при многократном введении нецелесообразно из-за интерференции вырабатывающихся антител к гетерологичному белку.

Даже дозы, в несколько раз превышающие рекомендуемую дозу для человека на килограмм массы тела, не проявляют токсическое действие на лабораторных животных.

Поскольку опыт клинического применения не дает никаких указаний на канцерогенное и мутагенное действие фактора свертывания крови VIII человека, экспериментальные исследования, в частности на гетерологичных видах, не считаются необходимыми.

Раствор, полученный после добавления растворителя к лиофилизату, предназначен только для внутривенного введения. Приготовленный раствор рекомендуется вводить со скоростью не более 2-3 мл в минуту.

Терапия должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Доза препарата и продолжительность заместительной терапии зависит от тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и тяжести кровотечения, клинического состояния пациента.

Активность препарата выражают в Международных Единицах (МЕ), которые соответствуют действующему стандарту ВОЗ для препаратов фактора VIII.

Активность фактора свертывания VIII в плазме выражают или как процент (относительно нормальной человеческой плазмы) или в Международных Единицах (относительно

Международного Стандарта для фактора VIII в плазме).

Одна Международная Единица (МЕ) активности фактора свертывания VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы,

Терапия «по требованию»:

Расчет требуемой дозы основывается на эмпирических расчетных данных (1 МЕ фактора свертывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 1 - 2 % нормальной активности) и проводится по формуле:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемый уровень повышения фактора

VIII (0/0) х 0,5.

При выборе дозы и частоты введения препарата следует всегда ориентироваться на клиническую эффективность в каждом индивидуальном случае.

При возникновении кровотечений активность фактора свертывания VIII не должна опускаться ниже определенного уровня активности в плазме (в % от нормального содержания) в соответствующий период. Представленная таблица может быть использована для расчета дозы препарата при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах:

Профилактика:

При проведении длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А препарат обычно назначают в дозе 20-40 МЕ/кг массы тела с интервалами 2З дня. В отдельных случаях, особенно у молодых пациентов, может потребоваться сокращение интервалов между введениями или введение более высоких доз.

Применение препарата у пациентов с ингибиторными формами гемофилии А:

Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если кровотечение не удается контролировать при применении адекватной дозы препарата, следует провести исследование на наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибитора лечение фактором VIII может быть неэффективным, и следует рассмотреть вопрос о применении других методов лечения.

Лечение таких пациентов должно проводиться под наблюдением врачей с опытом лечения гемофилии при наличии ингибиторов к фактору VIII.

Показания к проведению терапии и стратегия лечения ингибиторных форм должны определяться в соответствии с действующими руководствами.

Показания к проведению терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ) в соответствии с протоколом проведения терапии первой линии индукции иммунной толерантности у детей с тяжелой формой гемофилии А Организации врачей центра гемофилии Великобритании (UКHCDO)

Дети с тяжелой формой гемофилии А и наличием ингибитора фактора VIII, что неоднократно было продемонстрировано с помощью метода Бетезда в модификации

Нимегена и препятствует профилактике или лечению кровотечений при применении стандартных доз фактора VIII.

Терапия ИИТ

Эти пациенты должны пройти ИИТ, чтобы элиминировать ингибитор и восстановить нормальный клинический ответ на лечение фактором VIII.

Педиатрическая популяция:

Режим дозирования препарата Гемоктин у детей не отличается от такового у взрослых, так как режим дозирования определяется массой тела и корректируется в соответствии с клиническим исходом.

В отдельных случаях, особенно у молодых пациентов, может потребоваться сокращение интервалов между введениями или введение более высоких доз.

Контроль проведения лечения

При проведении курса лечения необходимо контролировать уровень фактора VIII для коррекции применяемой дозы и частоты повторного введения препарата. Пациенты могут индивидуально реагировать на введение фактора VIII, при этом может наблюдаться различный период полувыведения и восстановления. Доза, рассчитанная с учетом массы тела, может потребовать корректировки у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. Проведение точного контроля заместительной терапии при помощи анализа на свертываемость крови (активность фактора VIII в плазме) является обязательным, особенно при обширных хирургических вмешательствах.

При использовании одноэтапного in-vitro анализа для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов клоттинговым методом на основе активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) полученные результаты активности фактора VIII в значительной степени зависят как от типа АЧТВ-реагента, так и от стандарта, используемого в проведении анализа. Также возможно значительное расхождение между результатами, полученными с использованием одноэтапного анализа клотгинговым методом на основе АЧТВ и полученными с использованием анализа хромегенным методом. Это важно учитывать, особенно при смене лаборатории и/или реагентов, используемых в анализе.

Профилактика и лечение кровотечений при врожденном (гемофилия А) и приобретенном дефиците фактора свертывания крови VIII. Лечение ингибиторной формы гемофилии А.

Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения фактора свертывания крови VIII во время беременности и лактации отсутствует.

Поэтому фактор свертывания крови VIII следует применять в период беременности и лактации только при наличии строгих показаний.

Инструкция по приготовлению и введению раствора

Абсолютная стерильность должна обеспечиваться на всех этапах процедуры!

Редко наблюдаются гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут проявляться в виде ангионевротического отека, ощущения жжения и острой боли в области введения, озноба, ”приливов”, генерализованной крапивницы, головной боли, кожной сыпи, артериальной гипотензии, вялости, тошноты, беспокойства, тахикардии, ощущения стеснения в грудной клетке, ощущения легкого покалывания в мышцах, рвоты, одышки), в некоторых случаях эти симптомы могут прогрессировать вплоть до развития тяжелой анафилаксии (включая шок).

У пациентов с гемофилией А, получающих лечение препаратами фактора свертывания крови VIII, включая Гемоктин, возможно образование нейтрализующих антител (ингибиторов), что приводит к недостаточному клиническому ответу. В этом случае рекомендуется связаться со специализированным Центром гемофилии.

Табличный список нежелательных реакций

Ниже представлена таблица в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA (системно-органный класс и предпочтительный термин).

Частота встречаемости оценивалась в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценена на основании доступных данных).

На основании клинических исследований, неинтервенционных исследований, спонтанных сообщений и регулярного обзора публикаций были отмечены следующие нежелательные реакции на препарат Гемоктин:

* Частота встречаемости рассчитана на основании исследований всех препаратов фактора свертывания крови VIII, в которые были включены пациенты с тяжелой формой гемофилии А. РЛП = ранее леченые пациенты, РНПЛП = ранее не получавшие лечения пациенты

Применение у детей

Предполагается, что нежелательные реакции у детей будут такими же, как у взрослых, за исключением ингибирования фактора VIII (см. таблицу выше).

О случаях передозировки не сообщалось.

До сих пор взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено. Не допускается смешивать Гемоктин с другими лекарственными средствами. Рекомендуется использовать только прилагаемый набор для введения препарата, так как на внутренних поверхностях других наборов может произойти адсорбция фактора свертывания крови VIII.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко фиксировать наименование и номер серии вводимого препарата.

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности на Гемоктин.

Препарат содержит следы белков человека, отличных от фактора VIII. При появлении симптомов реакций гиперчувствительности пациентам рекомендуется немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациенты должны быть проинформированы о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в грудной клетке, одышку, артериальную гипотензию и анафилаксию.

В случае развития шока следует проводить стандартное лечения шока.

Ингибиторы

Выработка нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины класса G (IgG), направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, содержание которых определяется в единицах Бетезда (BU) на мл плазмы с использованием модифицированного метода определения. Риск выработки ингибиторов коррелирует со степенью тяжести заболевания, а также с воздействием фактора VIII, этот риск является наибольшим в течение первых 50 дней применения, но сохраняется в течение всей жизни, хотя встречается нечасто.

Клиническая значимость выработки ингибитора будет зависеть от титра ингибитора, при этом низкий титр определяет меньший риск недостаточного клинического ответа, чем высокий титр ингибиторов.

В целом все пациенты, получающие лечение препаратами фактора свертывания крови VIII, должны тщательно контролироваться на предмет появления ингибиторов с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных испытаний.

Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если кровотечение не удается контролировать при применении адекватной дозы препарата, следует провести исследование на наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высокими уровнями ингибитора лечение фактором VIII может быть неэффективным, и следует рассмотреть вопрос о применении других методов лечения.

Лечение таких пациентов должно проводиться под наблюдением врачей с опытом лечения гемофилии при наличии ингибиторов к фактору VIII.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

У пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличивать риск развития сердечнососудистых заболеваний.

Осложнения, связанные с применением катетера

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, следует учитывать риск развития осложнений, связанных с его применением, в том числе местных инфекций, бактериемии и тромбоза в месте введения катетера.

Содержание натрия

Гемоктин содержит до 32,2 мг натрия (1,4 ммоль) на флакон, что эквивалентно 1,6194 рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия, составляющего 2 г натрия для взрослого.

Трансмиссионные агенты

Стандартные меры по предотвращению передачи инфекций вследствие применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, тестирование индивидуальных единиц крови или плазмы и пулов плазмы на наличие характерных маркеров инфекций и введение эффективных стадий производства для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при введении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это положение применимо в том числе в отношении неизвестных или недавно открытых вирусов и других патогенов. Предпринимаемые меры считаются эффективными для вирусов с оболочкой, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (НСV), и для безоболочечного вируса гепатита А (НАV). Предпринимаемые меры могут быть малоэффективны для вирусов без оболочки, таких как парвовирус В19.

Инфекция, вызванная парвовирусом В 19, может иметь серьезные последствия для беременных женщин (инфицирование плода) и для лиц с иммунодефицитом или усиленным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

Для пациентов, которые регулярно или повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из плазмы человека, следует рассмотреть проведение соответствующей вакцинации (против гепатита А и В).

Дети

Те же особые указания и меры предосторожности при применении, что отмечены для взрослых, следует учитывать у пациентов детского возраста.

Гемоктин не оказывает влияния или имеет несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат - по 250, 500 или 1000 МЕ во флаконах из бесцветного стекла (тип 1, ЕФ). Растворитель (вода для инъекций) - по 5 мл (для 250 МЕ) или 10 мл (для 500 и 1000 МЕ) во флаконах из бесцветного стекла (тип I, ЕФ).

1 флакон с лиофилизатом, флакон с растворителем в комплекте с набором для растворения и введения препарата, состоящим из 1 шприца одноразового, 1 устройства для добавления растворителя с встроенным фильтром и 1 устройства для венепункции (иглы-бабочки), и инструкция по применению в картонной пачке. Шприц одноразовый, устройство для добавления растворителя с встроенным фильтром и устройство для венепункции дополнительно упакованы в индивидуальную упаковку.

Картонная пачка заклеена сверху и снизу самоклеящейся пленкой (контроль первого вскрытия).

Хранить при температуре не выше 25 ^оС. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.