Фактор свертывания крови VIII (Coagulation Factor VIII)

Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда (ФВ) состоит из двух молекул с разными физиологическими функциями. При введении лекарственного препарата пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с ФВ в кровеносном русле пациента. Активированный фактор VIII выступает в качестве кофактора для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X преобразует протромбин в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин с последующим образованием сгустка.

Патофизиология гемофилии А

Гемофилия А — сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови вследствие сниженного уровня фактора VIII:С, которое проявляется в виде профузных кровотечений в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия позволяет повысить уровень фактора VIII в плазме, оказывая временную коррекцию дефицита фактора VIII и понижая тенденцию к кровотечениям.

Клиническая эффективность и безопасность (данные источника)

Развитие антител к фактору VIII происходит преимущественно у ранее не леченных пациентов. 51 пациент был включён в проспективное открытое исследование, оценивающее иммуногенность препарата Октанат. 20 пациентов лечили преимущественно по требованию, 31 пациент — профилактически. 44 пациента выдержали критерии оценки иммуногенности (> 50 дней введения и фактор VIII:C < 1 %). Ингибиторы исчезли в ходе регулярного лечения у двух из пяти пациентов с ингибиторами (один с высоким титром, один с низким). Все ингибиторы были обнаружены у пациентов, получавших лечение по требованию. Среднее время до развития ингибиторов с высоким и низким титром составило 10 дней введения (диапазон 3–19) и 48 дней введения соответственно.

В продолжающемся обсервационном клиническом исследовании проводится оценка применения препарата при терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ). По данным промежуточного анализа 69 пациентов, 49 завершили участие в исследовании; у пациентов с успешной элиминацией ингибитора месячный показатель частоты кровотечений значительно снизился.

Годовой показатель частоты кровотечений (ABR) не сопоставим между различными концентрациями факторов и между различными клиническими исследованиями.

Всасывание

Препарат предназначен только для внутривенного введения. После введения приблизительно от 2/3 до 3/4 фактора VIII остаётся в кровотоке. Уровень активности фактора VIII, достигаемый в плазме крови, должен составлять 80–120 % от ожидаемой активности фактора VIII.

Распределение

Фактор VIII является обычным компонентом человеческой плазмы и действует так же, как эндогенный фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови снижается в соответствии с моделью двухфазного экспоненциального убывания. В начальной фазе происходит распределение между внутрисосудистыми и другими жидкостями организма с периодом полувыведения от 3 до 6 часов.

Биотрансформация

Данные о метаболизме на цитохромах P450 в источнике не представлены. Фактор VIII как белок плазмы подвергается протеолитическому расщеплению в процессе физиологического каскада коагуляции (факторами Xa, IIa и активированным протеином С).

Выведение

В более медленной фазе, которая, вероятно, отражает потребление фактора VIII, период полувыведения варьирует от 8 до 20 часов (в среднем 12 часов). Это соответствует истинному биологическому периоду полувыведения.

У пациентов с гемофилией А средние значения фармакокинетических показателей составляют:

– Восстановление: 2,4 %×МЕ⁻¹×кг

– Площадь под фармакокинетической кривой (AUC×норм): 33,4–45,5 %×часов×МЕ⁻¹×кг

– Период полувыведения: 12,6–14,3 часов

– Среднее время нахождения в крови (MRT): 16,6–19,6 часов

– Клиренс: 2,6–3,2 мл×часов⁻¹×кг

Препарат показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 0 лет.

– Гиперчувствительность к фактору свертывания крови VIII

– У пациентов с существующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: заместительная терапия фактором VIII может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

– При необходимости введения устройства центрального венозного доступа: следует учитывать риск осложнений, связанных с использованием катетера (местные инфекции, бактериемия, тромбоз катетера).

– У пациентов с риском развития ингибиторов (нейтрализующих антител) к фактору VIII: мониторинг активности фактора VIII в плазме, при недостижении ожидаемых уровней — тестирование на наличие ингибиторов.

– При применении препаратов, изготовленных из плазмы человека: вероятность передачи возбудителей инфекционных заболеваний не может быть полностью исключена (в том числе в отношении парвовируса В19 и других безоболочечных вирусов).

– Парвовирус В19: риск серьёзных последствий для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или усиленным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

– Пациентам, регулярно получающим препараты фактора VIII, изготовленные из плазмы: рекомендуется рассмотреть проведение вакцинации против гепатитов А и В.

– При каждом введении документировать наименование и серийный номер препарата (прослеживаемость биологических препаратов).

– Контроль частоты сердечных сокращений перед и во время введения; при выраженном учащении пульса — замедлить или прекратить введение.

Беременность

Поскольку гемофилия А редко наблюдается у женщин, опыт применения фактора VIII во время беременности отсутствует. Препарат следует применять при беременности только при наличии абсолютных показаний. При применении во время беременности следует учитывать потенциальный риск инфицирования плода парвовирусом В19.

Лактация

Опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует. Препарат следует применять в период лактации только при наличии абсолютных показаний.

В источнике сведений о влиянии на фертильность не представлено.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые и дети от 0 лет)

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с гемофилией. При проведении терапии необходимо определять уровень фактора VIII с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. Следует тщательно контролировать активность фактора VIII в плазме, особенно при крупных хирургических вмешательствах.

Режим дозирования

Доза и длительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и длительности кровотечения и состояния пациента. Количество единиц фактора VIII выражают в МЕ (международных единицах), установленных текущими стандартами ВОЗ.

1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна содержанию фактора VIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

Лечение по требованию

Расчёт необходимой дозы основан на эмпирических данных: 1 МЕ фактора VIII/кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме на 1,5–2 % от нормальной активности.

Формула расчёта:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (% / МЕ/дл) × 0,5

Ориентировочные дозы при кровотечениях:

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А средняя доза фактора VIII составляет 20–40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2–3 дня. У молодых пациентов может потребоваться сокращение интервала между введениями или повышение дозы.

Продолжительная инфузия

Перед операцией необходимо провести фармакокинетический анализ для оценки клиренса.

Начальная скорость инфузии: Клиренс × желаемый уровень устойчивого состояния = скорость инфузии (МЕ/кг/час).

После первых 24 ч непрерывной инфузии клиренс следует рассчитывать ежедневно с использованием уравнения устойчивого состояния.

Индукция иммунной толерантности (ИИТ)

Ежедневно вводится доза фактора VIII в концентрации, превышающей блокирующую способность ингибитора (100–200 МЕ/кг/сутки в зависимости от титра ингибитора). ИИТ проводится непрерывно, в среднем от 10 до 18 месяцев. ИИТ должна проводиться только специалистами в области лечения гемофилии.

Дети

Режим дозирования для детей не отличается от режима дозирования для взрослых.

Способ применения

Для внутривенного введения. Приготовленный раствор вводят медленно внутривенно со скоростью 2–3 мл/мин. Для продолжительной инфузии скорость рассчитывается по формуле (см. выше). Необходимо использовать только входящие в комплект приспособления для растворения и введения во избежание адсорбции фактора VIII на внутренних поверхностях ряда устройств.

Приготовление раствора

– 1. Растворитель и лиофилизат доводят до комнатной температуры.

– 2. Удалить защитные крышки с обоих флаконов, продезинфицировать пробки.

– 3. Присоединить двухконцевую иглу к флакону с водой, затем к флакону с лиофилизатом — вакуум втянет воду.

– 4. Медленно вращать до полного растворения (менее 10 мин при комнатной температуре).

– 5. Перед введением осмотреть раствор — должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Мутный раствор или со сгустками не использовать.

– 6. Набрать раствор через фильтровальную иглу в шприц, заменить на иглу-бабочку и ввести.

Восстановленный раствор должен быть использован немедленно. Предназначен только для однократного использования.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

РЛП — ранее леченые пациенты; РНП — ранее не леченные пациенты.

Реакции гиперчувствительности могут включать: ангиоотёк, чувство жжения и покалывания в месте инфузии, озноб, приливы крови, генерализованную крапивницу, головную боль, уртикарию, гипотензию, летаргию, тошноту, неусидчивость, тахикардию, чувство сдавленности в груди, рвоту, свистящее дыхание. В ряде случаев возможно развитие тяжёлой анафилактической реакции (включая шок).

Дети: частота, тип и выраженность нежелательных реакций у детей такие же, как у взрослых.

Симптомы: о случаях передозировки не сообщалось.

Лечение: в источнике сведений о лечении передозировки не представлено.

По данным источника, взаимодействие фактора свертывания крови VIII с другими лекарственными средствами не установлено.

Фармацевтическая несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Должны использоваться исключительно предоставленные наборы для введения ввиду возможности адсорбции фактора свертывания крови VIII на внутренних поверхностях некоторых устройств для инъекций, что может привести к снижению эффективности лечения.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов при каждом введении пациенту необходимо разборчиво фиксировать название препарата и номер серии.

Ингибиторы. Появление нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII — известное осложнение при лечении гемофилии А. Ингибиторы обычно являются иммуноглобулинами IgG, направленными против прокоагулянтного действия фактора VIII; их количество выражается в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы. Риск развития ингибиторов максимален в течение первых 50 дней введения и связан с тяжестью заболевания. Рекомендуется проводить мониторинг всех пациентов при помощи надлежащего клинического наблюдения и лабораторных тестов. При высоком уровне ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной; необходимо рассматривать иные терапевтические опции.

Реакции гиперчувствительности. Препарат содержит следовые количества других белков крови человека. Пациентов следует информировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности и анафилаксии. При возникновении симптомов — немедленно прекратить введение. При шоке — проводить стандартную противошоковую терапию.

Сердечно-сосудистые осложнения. У пациентов с имеющимися факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Осложнения, связанные с катетером. При использовании устройства центрального венозного доступа учитывать риск местной инфекции, бактериемии и тромбоза катетера.

Риск передачи инфекций. Несмотря на применение стандартных мер профилактики (подбор доноров, проверка плазмы, сольвент/детергентная вирусная инактивация), вероятность передачи возбудителей инфекционных заболеваний при применении препаратов из плазмы не может быть полностью исключена. Принятые меры эффективны в отношении оболочечных вирусов (ВИЧ, HBV, HCV), но могут быть неэффективными в отношении безоболочечных вирусов (парвовирус В19). Рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

Содержание натрия. Препарат 250 МЕ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) — по существу «не содержит натрия». Препараты 500 МЕ и 1000 МЕ содержат 40 мг натрия в одном флаконе, что эквивалентно 2 % от рекомендуемого ВОЗ максимального ежедневного поступления (2 г/сутки).

Контроль ЧСС. Перед введением и во время введения необходимо контролировать частоту сердечных сокращений; при выраженном учащении пульса — замедлить или прекратить введение.

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.