Граноген® (Granogen®)

1,0 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:

Действующее вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 300 мкг (30 млн ME).

Вспомогательные вещества: сорбитол - 50,00 мг, полисорбат 80 - 0,04 мг, натрия гидроксид - 0,040-0,088 мг, кислота уксусная ледяная - 0,59 мг, вода для инъек­ций до 1,0 мл.

Прозрачная, бесцветная жидкость.

^a В анализ включены исследования, в рамках которых производилась трансплантация костного мозга в течение данного периода; в ряде исследований применялся гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

^b В анализ включены пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга в течение данного периода

Применение филграстима для мобилизации КПП ПК у здоровых доноров перед аллоген­ной трансплантацией КПП ПК

У здоровых доноров применение препарата в дозе 10 мкг/кг/сут (подкожно) в те­чение последовательных 4-5 дней обеспечивало возможность забора ≥ 4 х 10⁶ СD34⁺ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух про­цедур лейкафереза. Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с 1 ХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в пери­ферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений.

Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормаль­ное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противови­русной и/или другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемо­поэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.

Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия препарата Граноген в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в пе­риоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции препарата и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между до­зой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация препарата в сыворотке крови поддерживалась на уровне >10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения препарата в крови составляет приблизи­тельно 150 мл/кг.

Взрослые и дети

- нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксиче­скую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключени­ем хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;

- нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последу­ющей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продол­жительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;

- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у па­циентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с по­следующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);

- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здо­ровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;

- тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5 х 10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидиви­рующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и сни­жения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;

- стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0 х 10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невоз­можности использования других способов коррекции нейтропении.

Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол). Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Беременность и период грудного вскармливания.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:

- с серповидно-клеточной анемией,

- гетерозиготной формой гемоглобинопатии S

- с заболеваниями костей (включая остеопороз)

- с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасно­сти и эффективности)

- получавшим высокодозную химиотерапию

Беременность

Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсич­ность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эм­бриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение филграстима при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, нахо­дящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармли­вание либо прекратить терапию препаратом Нейпоген на основании оценки по­тенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Терапию препаратом Граноген необходимо проводить только совместно со спе­циалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Граноген составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Граноген должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м² в сутки (4.0-8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата Граноген необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала терапии препаратом Граноген. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Граноген не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии препаратом Граноген до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.

Способ введения

Препарат Граноген может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клиниче­ских обстоятельств.

Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Граноген составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Граноген должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Граноген титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом:

Способ введения

Препарат Граноген может вводиться посредством внутривенной инфузии дли­тельностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Граноген необходимо развести 20 мл 5 % раствора декс­трозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миепосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК при примене­нии в виде монотерапии составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Граноген необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК после миело- супрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут, начиная с пер­вого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нор­мальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда зна­чения АМН находятся в диапазоне от 0,5 х 10⁹/л до 5,0 х 10⁹/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Граноген может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Граноген необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Применение препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК после миелосупрес- сивной химиотерапии: препарат Граноген должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Граноген должен вводиться в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня. при необходимости, до забора 4x10⁶ СЭ34* клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат Граноген должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введе­ний. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разде­ляется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Граноген должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5 х 1 0⁹/л.

После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечи­вающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10⁹/л до 10 х 10⁹/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клиниче­ских исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах < 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Граноген в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Граноген должен вводиться подкожно.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Граноген составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным по­вышением до максимум 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 10⁹/л). В клинических исследова­ниях у > 90% пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней (медиана). У небольшого количества пациентов (< 10%) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении. Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0 х 10⁹/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2,0 х 10⁹/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2,0 х 10⁹/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Ераноген должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной воз­растной группе не проводилось, поэтому невозможно дать конкретные рекомен­дации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек, печени

В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции по­чек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые от­мечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с ТХН и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией, была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано. Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффектив­ность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат Траноген можно разводить 5 % раствором декстрозы. Не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора.

Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн МЕ (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конеч­ной концентрации 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарную дозу филграстима менее 30 млн. МЕ (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина.

Препарат Граноген не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации препарат во вскрытом флаконе предназначен только для однократного применения.

Обзор профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии препаратом Граноген, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстици­альная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у паци­ентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток- предшественников периферической крови, и серповидноклеточный криз у паци­ентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежела­тельными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со зло­качественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10 % пациентов, и была тяжелой у 3 % пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакции

Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой кате­гории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.

^а См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

b Отмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов после алло­генной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

^с В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия. миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

^d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, пере­несших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.

^e Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями зло­качественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакции

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистри­ровались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симпто­мы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Граноген без последующего возобновления его применения у пациентов, у кото­рых отмечались серьезные аллергические реакции.

Нежелательные явления со стороны легких

В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отме­чались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная болезнь легких, отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграсгима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемо­сти капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с рас­пространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»).

Кожный васкулит

У пациентов, получавших Г-КСФ, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших Г-КСФ. неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2% пациентов с ТХН.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов > 50 х 10⁹/л) отмечался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) после терапии филграстимом и лейкафереза - у 35 % доноров (см. «Особые указания»).

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших Г-КСФ.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у паци­ентов со злокачественными опухолями, получавших Г-КСФ.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопас­ность и эффективность препаратов филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции.

Для дальнейшей оценки применения Граногена у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), по­лучавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данные для оценки применения препа­рата Граноген у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХН

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию филграстимом, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение приме­нения препарата Граноген приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Безопасность и эффективность препарата Граноген при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить препарат Граноген в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчи­вающийся через 24 ч после нее. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропении может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимули­руют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать эффект препарата Граноген. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, реги­стрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реак­ции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Граноген без последующего возобновления тера­пии. Не допускается введение препарата Граноген пациентам, имеющим в анамне­зе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.

Нежелательные эффекты со стороны легких

При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повы­шения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими призна­ками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Граноген и начать соответствующую терапию.

Гломерулонефрит

Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и ге­моконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны по­лучать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интен­сивную терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев раз­рыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщатель­ный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразву­кового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филгастима замедляло или останав­ливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтро- пении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эф­фекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения препарата Граноген у пациентов с ми- елодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Препарат Граноген не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать осо­бую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ. Граноген должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения препарата Граноген de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8;21), t( 15:17) и inv(16)) не установлены.

Тромбоцитопения

Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию препара­том Граноген. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, осо­бенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Граноген. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Граноген у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 x 10⁹/л).

Лейкоцитоз

У менее 5% пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн МЕ/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повы­шение количества лейкоцитов ≥ 100 х 10⁹/л. При этом не регистрировали нежела­тельных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии пре­паратом Граноген. При повышении количества лейкоцитов более 50 x 10⁹/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отме­нить терапию препаратом Граноген. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Граноген либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 10⁹/л.

Иммуногенность

При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Ча­стота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако дан­ный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.

Аортит

После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественны­ми новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного со­стояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С- реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).

Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией

Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповиднокле­точной анемии

При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглоби­нопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидно­клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осто­рожность при назначении препарата Граноген пациентам с гетерозиготной фор­мой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.

Остеопороз

Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Граноген в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Особые указания дли пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат Граноген не должен применяться с целью повышения дозы цитотокси­ческой химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.

Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиоте­рапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачествен­ных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приво­дить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых хи­миопрепаратов).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия препаратом Граноген не оказывает влияния на выраженность тром­боцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в част­ности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать осо­бую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцигопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и дли­тельность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной хи­миотерапии.

Прочие особые указания

Действие препарата Граноген у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации тера­певтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препа­рат Граноген преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтро­филов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а так­же с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию пре­паратом Граноген может быть уменьшен. Нарушения со стороны сосудистой си­стемы. в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химио­терапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, полу­чавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической ак­тивности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК

Мобилизация

К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные срав­нительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотера­пией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивиду­альных характеристик пациентов и лабораторных анализов СD34⁺ клеток затруд­няет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен со­относиться с целями терапии у конкретного пациента.

Предшествующая терапия цитотоксическими средствами

Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения мини­мального рекомендуемого количества клеток (≥2,0 x 10⁶ СD34⁺ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов харак­теризуется выраженной токсичностью в отношении клеток-предшественников ге­мопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток- предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру моби­лизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое вни­мание следует уделить количеству клеток-предшественников, мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забо­ра клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников.

Оценка количества забранных клеток-предшественников

При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, полу­чавших терапию препаратом Граноген, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества СD34⁺ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекоменда­ции, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в дру­гих лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистиче­ский анализ зависимости количества реинфузированных СD34⁺ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии про­демонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости. Рекомендация по минимальному забираемому количеству СD34⁺ клеток, которое должно составлять ≥ 2,0 x 10⁶ клеток/кг, основана на опубликованном опыте, приведшем к адекватно­му гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества - с более медленным восстановлением.

Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК

Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток. Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям от­бора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффектив­ность применения препарата Граноген не оценивались у здоровых доноров в воз­расте <16 лет или >60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количе­ства тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза отме­чалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 10⁹/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов со­ставляет < 100 x10⁹/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если ко­личество тромбоцитов составляет < 75 x 10⁹/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемстаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобили­зации КГ1Г ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показа­телей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цито­генетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслежива­ние доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторин­га долгосрочной безопасности.

Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Граноген

Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодей­ствия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоции­роваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат про­тив хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН

Препарат Граноген не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Мониторинг показателей периферической крови

Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе ане­мии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у паци­ентов с ТХН. что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состоя­ние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тром­боцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12% пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического ис­следования на момент исходной оценки, впоследствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли дли­тельная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное вы­полнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).

Прочие особые указания

Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирус­ные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анали­зы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Мониторинг показателей периферической крови

Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Граноген. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Граноген. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Граноген. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Граноген в дозе 30 млн ME (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в от­дельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосред­ственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Граноген.

Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии

Монотерапия препаратом Граноген не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества дан­ных препаратов на фоне терапии препаратом Граноген пациенты могут характери­зоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекоменду­ется регулярный контроль показателей крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппор­тунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злока­чественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с из­вестной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о про­ведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения пре­парата Граноген с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Граноген на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вслед­ствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.

Все пациенты

Препарат Граноген содержит сорбитол (Е420). Пациенты с редкой врожденной аномалией непереносимостью фруктозы - не должны получать данный препарат.

Препарат Граноген содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия (0,6 мг/мл), т.е. может расцениваться как практически не содержащий натрия.

С целью обеспечения прослеживаемости применения Г-КСФ, в документации пациента указывают торговое наименование применяемого препарата.

Учитывая возможные побочные эффекты препарата Граноген (головокружение, утомляемость), в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной кон­центрации внимания.

По 1 мл или по 1,6 мл препарата во флаконах вместимостью 2 мл из бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренных пробками из бромбутиловой резины и обжатых алюминиево-пластмассовыми колпачками.

По 1 флакону или по 5 флаконов с вкладышем, фиксирующим флаконы, вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.