Филграстим (Filgrastim)

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. Филграстим является рекомбинантным метионилированным человеческим Г-КСФ, вызывающим значительное повышение числа нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов, сопровождающееся незначительным повышением количества моноцитов. У ряда пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим способен также индуцировать незначительное повышение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих пациентов эозинофилия или базофилия может присутствовать до начала терапии. Повышение количества нейтрофилов является дозозависимым при применении препарата в рекомендуемых дозах. Нейтрофилы, продуцирующиеся в ответ на введение филграстима, характеризуются нормальной или повышенной функциональной активностью, что было продемонстрировано в тестах хемотаксической и фагоцитарной функции. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1–2 дней и достигает нормального значения в течение 1–7 дней. Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Терапия филграстимом значительно снижает продолжительность фебрильной нейтропении, использование антибиотиков и частоту госпитализации после индукционной химиотерапии по поводу острого миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферическую кровь. Возможен забор мобилизованных таким образом аутологичных гемопоэтических клеток-предшественников из периферической крови (КПГ ПК) с последующей инфузией их после завершения высокодозной цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия КПГ ПК ускоряет восстановление гемопоэза, снижает продолжительность периода риска развития геморрагических осложнений и необходимость переливания тромбоцитарной массы. Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с ТХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений. Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормальное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противовирусной и/или другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.

Всасывание. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация филграстима в сыворотке крови поддерживалась на уровне > 10 нг/мл в течение 8–16 часов.

Распределение. Объём распределения филграстима в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.

Биотрансформация. Данные о биотрансформации (метаболизме) филграстима в источниках не указаны. Как рекомбинантный белок, филграстим предположительно подвергается протеолитическому расщеплению.

Элиминация. Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия филграстима в течение до 28 дней у пациентов в периоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга не приводила к кумуляции препарата и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и при подкожном введении.

Особые группы пациентов. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или печени фармакокинетический и фармакодинамический профили филграстима сходны с таковыми у пациентов с нормальными показателями. Коррекции дозы не требуется. В клинические исследования включалось небольшое количество пациентов пожилого возраста; специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось. Данные клинических исследований у детей свидетельствуют об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики.

• Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении (Раствор для в/в и п/к введения [1, 2])
• Нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжёлой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении (Раствор для в/в и п/к введения [1, 2])
• Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) (Раствор для в/в и п/к введения [1, 2])
• Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК (Раствор для в/в и п/к введения [1, 2])
• Тяжёлая врождённая, циклическая или идиопатическая нейтропения (АЧН ≤ 0,5 × 10⁹/л) у пациентов с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений (Раствор для в/в и п/к введения [1, 2])
• Стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0 × 10⁹/л) у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении (Раствор для в/в и п/к введения [1, 2])

Общие для всех лекарственных форм [1, 2]:

• Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму.

Дополнительные противопоказания для ЛЕЙКОСТИМ [2]:

• Гиперчувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе (в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий).
• Тяжёлая врождённая нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

• Серповидно-клеточная болезнь; серповидно-клеточные признаки (гетерозиготная форма гемоглобинопатии S и серповидно-клеточная анемия).
• Остеопороз и другие заболевания костей.
• Острый вторичный миелолейкоз (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности).
• Проведение высокодозной химиотерапии.
• Миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (применение не показано, требует особой осторожности в дифференциальной диагностике).
• Пациенты со злокачественными новообразованиями молочной железы и лёгкого (мониторинг на предмет признаков и симптомов МДС/ОМЛ).
• Здоровые доноры в возрасте < 16 лет и > 60 лет (безопасность и эффективность не оценивались).
• Пациенты со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников.
• Новорождённые и пациенты с аутоиммунной нейтропенией (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность. Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение при беременности не рекомендуется [1]; по данным инструкции ЛЕЙКОСТИМ — противопоказано [2].

Лактация. Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённого или ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию филграстимом на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребёнка и потенциальной пользы терапии для матери [1, 2].

Данные об исследованиях влияния филграстима на фертильность у человека в источниках не приводятся. В экспериментальных исследованиях на животных филграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс [1, 2].

Терапию необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра.

Цитотоксическая химиотерапия (взрослые и дети). Рекомендуемая доза составляет 5 мкг (0,5 млн МЕ)/кг/сут. Первая доза должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. Ежедневные введения необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет 14 дней после стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов; после индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза — до 38 дней. Преждевременная отмена терапии до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется. Способ введения: подкожная инъекция или внутривенная инфузия (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение.

Миелоаблативная терапия с последующей трансплантацией костного мозга (взрослые и дети). Начальная доза составляет 10 мкг (1,0 млн МЕ)/кг/сут. Первая доза вводится не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза корректируется:

• АЧН > 1,0 × 10⁹/л в течение 3 последовательных дней → снизить до 5 мкг (0,5 млн МЕ)/кг/сут;
• если АЧН остаётся на уровне > 1,0 × 10⁹/л ещё 3 последовательных дня → отменить терапию;
• при снижении АЧН < 1,0 × 10⁹/л — вновь повысить дозу.

Способ введения: внутривенная инфузия длительностью 30 мин или 24 ч либо длительная подкожная инфузия в течение 24 ч. Препарат разводят 20 мл 5 % раствора декстрозы.

Мобилизация КПГ ПК у пациентов (монотерапия) (взрослые). 10 мкг (1,0 млн МЕ)/кг/сут в течение 5–7 последовательных дней. Лейкаферез — на 5-й и 6-й дни (обычно одной или двух процедур достаточно). Способ введения: длительная подкожная инфузия в течение 24 ч или подкожная инъекция. Для инфузионного введения препарат разводят 20 мл 5 % раствора декстрозы.

Мобилизация КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии (взрослые). 5 мкг (0,5 млн МЕ)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии до восстановления АЧН до нормальных значений. Лейкаферез выполняется при АЧН от < 0,5 × 10⁹/л до > 5,0 × 10⁹/л. Способ введения: подкожная инъекция.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК. 10 мкг (1,0 млн МЕ)/кг/сут в течение 4–5 последовательных дней. Лейкаферез начинается на 5-й день и продолжается до 6-го дня до забора ≥ 4 × 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента. Способ введения: подкожная инъекция.

Тяжёлая врождённая нейтропения (взрослые, дети). Начальная доза: 12 мкг (1,2 млн МЕ)/кг/сут подкожно однократно или разделяя на несколько введений. Коррекция дозы: ежедневное подкожное введение до достижения и возможности поддержания АЧН > 1,5 × 10⁹/л. После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза. Через 1–2 недели начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза. Доза далее корректируется индивидуально каждые 1–2 недели для поддержания среднего АЧН в диапазоне от 1,5 × 10⁹/л до 10 × 10⁹/л. У 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при дозах ≤ 24 мкг/кг/сут.

Идиопатическая и циклическая нейтропения (взрослые, дети). Начальная доза: 5 мкг (0,5 млн МЕ)/кг/сут подкожно однократно или разделяя на несколько введений. Коррекция — аналогично врождённой нейтропении.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции (взрослые). Для купирования нейтропении: начальная доза 1 мкг (0,1 млн МЕ)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 4 мкг (0,4 млн МЕ)/кг/сут. У небольшого числа пациентов (< 10 %) требовалось применение до 10 мкг (1,0 млн МЕ)/кг/сут. Для поддержания нормального АЧН (> 2,0 × 10⁹/л): 300 мкг (30 млн МЕ) в сутки через день, частота введения 1–7 раз в неделю. Способ введения: подкожные инъекции.

Особые группы пациентов. Пожилые пациенты: специальных исследований не проводилось; конкретных рекомендаций по дозированию дать невозможно. Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется. Дети: дозирование аналогично взрослым, получающим миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Инструкция по разведению. При необходимости препарат можно разводить 5 % раствором декстрозы. Конечная концентрация не должна быть менее 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл. При разведении до концентрации менее 1,5 млн МЕ (15 мкг)/мл необходимо добавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл (например, 0,2 мл 20 % раствора альбумина на 20 мл раствора). Препарат несовместим с раствором натрия хлорида 0,9 %.

Инфекции и инвазии

Сепсис, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, анемия — Очень часто

Спленомегалия, снижение уровня гемоглобина — Часто

Лейкоцитоз — Нечасто

Разрыв селезёнки, серповидно-клеточный криз, экстрамедуллярный гемопоэз — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, гиперчувствительность к препарату, реакция «трансплантат против хозяина» — Нечасто

Анафилактическая реакция — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови — Часто

Гиперурикемия — Нечасто

Снижение концентрации глюкозы в крови, псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз), нарушения баланса жидкости — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение, гипестезия, парестезия — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия, гипотензия — Часто

Веноокклюзионная болезнь — Нечасто

Синдром повышенной проницаемости капилляров, аортит — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровохарканье, одышка, кашель, боль в ротоглотке, носовое кровотечение — Часто

Острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, отёк лёгких, лёгочное кровотечение, интерстициальная болезнь лёгких, инфильтрация лёгкого, гипоксия — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, рвота, тошнота — Очень часто

Боль во рту, запор — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатомегалия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Кожные высыпания, эритема — Часто

Кожные высыпания макулопапулёзные — Нечасто

Кожный васкулит, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) — Редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль (включая боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее) — Очень часто

Мышечные спазмы — Часто

Остеопороз — Нечасто

Снижение минеральной плотности кости, обострение ревматоидного артрита — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия, гематурия — Часто

Протеинурия — Нечасто

Гломерулонефрит, патологические изменения состава мочи — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, воспаление слизистых оболочек, пирексия — Очень часто

Боль в грудной клетке, боль, астения, недомогание, периферические отёки — Часто

Реакции в месте введения — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Трансфузионная реакция — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Последствия передозировки филграстимом не установлены.

Лечение. Прекращение применения филграстима приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1–2 дня после отмены терапии, которое возвращалось к норме через 1–7 дней. Специфического антидота нет.

Миелосупрессивные цитотоксические химиотерапевтические препараты

Безопасность и эффективность введения филграстима в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к цитотоксическим средствам не рекомендуется вводить филграстим в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчивающийся через 24 ч после неё. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что тяжесть нейтропении может увеличиваться.

Препараты лития

Препараты лития стимулируют высвобождение нейтрофилов и вероятно способны потенцировать эффект филграстима. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.

Другие гемопоэтические факторы роста и цитокины

Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено.

Гиперчувствительность. У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. Чаще отмечались после внутривенного введения. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию без последующего возобновления. Не допускается введение пациентам с реакциями гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим в анамнезе.

Нежелательные реакции со стороны лёгких. Зарегистрированы случаи интерстициальной болезни лёгких, отёка лёгких, инфильтратов лёгкого, ОРДС, в том числе с летальным исходом. Более высокий риск — у пациентов с недавними инфильтратами лёгких или пневмонией. При появлении кашля, лихорадки и одышки в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов лёгких следует немедленно отменить терапию.

Гломерулонефрит. Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим; обычно разрешался после снижения дозы или отмены. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Угрожающее жизни состояние, характеризующееся развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отёков и гемоконцентрации. Требует тщательного мониторинга и стандартной симптоматической терапии, включающей при необходимости интенсивную терапию.

Спленомегалия и разрыв селезёнки. Отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезёнки, в ряде случаев с летальным исходом. Необходим тщательный контроль размеров селезёнки (клинический и ультразвуковой). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече необходимо исключить разрыв селезёнки. Снижение дозы филграстима замедляло или останавливало увеличение селезёнки при ТХН; у 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток. Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro; аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток.

МДС и хронический миелолейкоз. Безопасность и эффективность применения не установлены при данных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от ОМЛ.

Острый миелоидный лейкоз. При вторичных ОМЛ применять с осторожностью. Безопасность и эффективность de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой не установлены.

Тромбоцитопения. Необходим тщательный мониторинг тромбоцитов, особенно в первые недели терапии. Рассмотреть временную отмену или снижение дозы при снижении тромбоцитов < 100 × 10⁹/л у пациентов с ТХН.

Лейкоцитоз. При повышении лейкоцитов > 50 × 10⁹/л после ожидаемого надира — немедленно отменить терапию. При мобилизации КПГ ПК — отменить или снизить дозу при лейкоцитах > 70 × 10⁹/л.

Иммуногенность. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Связывающие антитела не ассоциировались с нейтрализующей активностью.

Аортит. Зарегистрированы случаи аортита у здоровых добровольцев и пациентов; обычно разрешался после отмены Г-КСФ.

Серповидно-клеточная анемия. При применении у пациентов с серповидно-клеточными признаками и серповидно-клеточной болезнью отмечались случаи серповидно-клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные.

Остеопороз. Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Мобилизация КПГ ПК. Оптимальный метод мобилизации не определён. У пациентов, получавших интенсивную миелосупрессивную терапию, мобилизация может быть недостаточной. Количество CD34+ клеток ≥ 2,0 × 10⁶/кг — минимально рекомендуемое для адекватного гематологического восстановления.

Здоровые доноры. Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров. Транзиторная тромбоцитопения отмечалась у 35 % доноров; лейкоцитоз (> 50 × 10⁹/л) — у 41 %. Аферез не выполняется при тромбоцитах < 75 × 10⁹/л. Доноры, получающие антикоагулянтную терапию или с нарушениями гемостаза, лейкаферезу не подлежат.

Пациенты с ТХН. Не применять при развитии лейкоза или признаков лейкозной трансформации. Перед началом терапии — развёрнутый анализ крови, морфологическая оценка костного мозга и кариотип. Примерно у 3 % пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдался МДС или лейкоз. Рекомендуется регулярное морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга (приблизительно каждые 12 месяцев). При выявлении цитогенетических нарушений тщательно оценить соотношение польза-риск.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией. Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в первые 2–3 дня терапии (ежедневно), затем не менее 2 раз в неделю — в течение первых 2 недель, далее 1 раз в неделю или в 2 недели.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации.

Учитывая возможные нежелательные реакции филграстима (головокружение, утомляемость), в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания [1, 2].