ГОНАЛ-ф® (Gonal-F®)

При подкожном введении величина абсолютной биодоступности составляет примерно 70%. После повторных инъекций ГОНАЛ-ф® наблюдается трехкратная кумуляция препарата в крови по сравнению с однократной инъекцией. Стационарная равновесная концентрация в крови достигается в течение 3-4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов, фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступный для измерения малый уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ).

После внутривенного введения фоллитропин альфа определяется во внеклеточных жидкостях, причем начальный период его полувыведения из организма составляет приблизительно 2 часа, тогда как окончательный период полувыведения составляет примерно 24 часа. Величина равновесного объема распределения составляет 10 л, клиренс - 0,6 л/час. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выделяется с мочой.

Лечение препаратом ГОНАЛ-ф® следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения бесплодия.

Препарат ГОНАЛ-ф® предназначен для подкожного введения.

Первая инъекция препарата ГОНАЛ-ф® проводится под контролем лечащего врача или квалифицированного медицинского персонала. Самостоятельное введение ГОНАЛ-ф® могут осуществлять только пациенты хорошо мотивированные, обученные и имеющие возможность получить советы специалиста.

Рекомендуется ежедневно менять место инъекции.

Сухое вещество растворяют в прилагаемом растворителе непосредственно перед употреблением. В 1 мл растворителя растворяют содержимое до трех флаконов препарата, что позволяет уменьшить вводимый объем инъекции.

Женщины Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников у женщин в случае неэффективности терапии кломифеном ГОНАЛ-ф® следует назначать курсом в виде ежедневных инъекций. Лечение начинают в первые 7 дней цикла. Стимуляцию проводят под контролем УЗИ яичников (измеряют размеры фолликулов) и/или концентрации эстрадиола в плазме крови. Стимуляцию начинают с ежедневной дозы 75-150 ME, увеличивая на 37,5 -75 ME через 7-14 дней до получения адекватного, но не чрезмерного, ответа. Максимальная доза ежедневной инъекции не должна превышать 225 ME. При отсутствии положительной динамики после 4 недель лечение прекращают. В следующем цикле стимуляцию можно начинать с более высокой, чем в предыдущем цикле, дозы. После достижения оптимальных размеров фолликулов через 24-48 часов после последней инъекции ГОНАЛ-ф® однократно вводят 250 мкг рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (р-чГХ) или 5000-10 000 ME человеческого хорионического гонадотропина (чГХ). В день инъекции чГХ и на следующий день пациентке рекомендуют половой контакт. В качестве альтернативы может быть проведена внутриматочная инсеминация.

В случае чрезмерного ответа яичников на стимуляцию лечение фоллитропином альфа следует прекратить и отменить назначение чГХ. Стимуляцию повторяют в следующем цикле, начиная с более низкой по сравнению с предыдущим циклом дозы ГОНАЛ-ф®.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах ВРТ ГОНАЛ-ф® назначают ежедневно по 150-225 ME, начиная со 2-3 дня цикла. Коррекцию дозы препарата ГОНАЛ-ф® следует проводить не чаще одного раза в 3-5 дней, однократно доза может быть увеличена на 75- 150 ME. Ежедневная доза может варьировать, но обычно не превышает 450 ME. Лечение продолжают до достижения фолликулами адекватных размеров по данным УЗИ (5-20 дней, в среднем к 10-му дню лечения).

Через 24-48 часов после последней инъекции ГОНАЛ-ф® однократно вводят 250 мкг p-чГХ или 5000-10 000 ME чГХ для индукции окончательного созревания фолликулов.

Для подавления эндогенного выброса ЛГ и поддержания его на низком уровне используют агонист или антагонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). В обычном протоколе введение ГОНАЛ-ф® начинают приблизительно через две недели после начала лечения агонистом ГнРГ, затем продолжают введение обоих препаратов до получения фолликулов адекватного размера. Например, после двух недель лечения агонистом ГнРГ назначают 150-225 ME ГОНАЛ-ф® в течение 7 дней. В дальнейшем дозу корректируют в зависимости от развития фолликулов и концентрации эстрадиола в плазме крови.. Имеющийся опыт с ВРТ свидетельствует о том, что в основном вероятность успешного лечения сохраняется в процессе первых 4-х попыток и затем постепенно снижается.

Овариальная стимуляция у женщин с выраженным дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратами ЛГ)

Доза и схема лечения подбирается врачом индивидуально.

Обычно ГОНАЛ-ф® назначают ежедневно подкожно в течение до 5 недель одновременно с ЛГ. Лечение ГОНАЛ-ф® начинают с дозы 75-150 ME одновременно с лутропином альфа в дозе 75 ME. В случае необходимости доза ГОНАЛ-ф® может быть увеличена на 37,5 - 75 ME каждые 7-14 дней. При отсутствии адекватного ответа на стимуляцию в течение 5 недель терапию следует прекратить и возобновить уже в новом цикле в более высокой дозе.

После достижения оптимальных размеров фолликула/фолликулов через 24-48 часов после последней инъекции ГОНАЛ-ф® и лутропина альфа однократно вводят 250 мкг р-чГХ или 5000-10 000 ME чГХ. В день инъекции чГХ и на следующий день пациентке рекомендуют половой контакт. В качестве альтернативы может быть проведена внутриматочная инсеминация.

В случае чрезмерного ответа яичников на стимуляцию лечение следует прекратить и отменить назначение чГХ. Стимуляцию повторяют в следующем цикле, начиная с более низкой по сравнению с предыдущим циклом дозы ГОНАЛ-ф®.

Мужчины

Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с чГХ).

Мужчинам обычно назначают ГОНАЛ-ф® в дозе 150 ME три раза в неделю в течение не менее 4-х месяцев в комбинации с чГХ. При отсутствии положительного эффекта в течение этого времени, лечение может быть продолжено до 18 месяцев.

- Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников) у женщин в случае неэффективности терапии кломифеном.

- Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах ВРТ.

- Овариальная стимуляция у женщин с выраженным дефицитом ФСК и ЛГ (в комбинации с препаратами ЛГ).

- Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с хорионическим гонадотропином (чГХ)).

Гиперчувствительность к препарату или вспомогательным веществам, гипоталамо- гипофизарные опухоли.

У женщин: беременность, объемные новообразования или кисты яичников (не обусловленные синдромом поликистозных яичников), маточные кровотечения неясной этиологии, карцинома яичника, рак матки, рак молочных желез.

Препарат не следует назначать:

• у женщин: при аномалиях развития половых органов и фибромиоме матки, не совместимых с беременностью, первичной овариальной недостаточности, преждевременной менопаузе.
• у мужчин: при первичной тестикулярной недостаточности.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении фоллитропина альфа являются головная боль, кисты яичника и реакции в месте введения препарата (боль, эритема, гематома, отек и/или раздражение в месте инъекции). Возможные нежелательные реакции представлены с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), не часто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая единичные сообщения). Частота нежелательных реакций в каждой группе указана в порядке убывания.

Применение у женщин:

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко - реакции гиперчувствительности от легкой и средней степени (например, покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затруднение дыхания) до тяжелой степени (включая анафилактические реакции и шок).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны сосудов: редко - тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боли в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, колика, отрыжка, вздутие живота.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто-кисты яичников; часто - синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой или средней степени тяжести (включая сопутствующую симптоматику); нечасто - тяжелая форма СГЯ (включая сопутствующую симптоматику); редко - осложнение тяжелой формы СГЯ (см. раздел «Особые указания»).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто - реакции легкой/средней степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, гематома, отек).

Применение у мужчин

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности от легкой и средней степени (например, покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затруднение дыхания) до тяжелой степени (включая анафилактические реакции и шок).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: часто - появление угрей (акне).

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы: часто-гинекомастия, варикоцеле.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто - реакция легкой/средней степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, гематома, отек и/или раздражение в месте введения).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто - увеличение массы тела.

При появлении серьезных побочных эффектов или эффектов, не описанных выше, необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

При сочетании ГОНАЛ-ф® с другими стимулирующими препаратами (чГХ, кломифеном) ответная реакция яичников усиливается; на фоне десенсибилизации гипофиза агонистом или антагонистом ГнРГ - снижается (требуется увеличение дозы препарата). О взаимодействии препарата ГОНАЛ-ф® с другими лекарственными препаратами данных не имеется.

Введение фоллитропина альфа может вызывать различные нежелательные реакции от легкой до тяжелой степени, в связи с чем, препарат ГОНАЛ-ф^® должен применяться только врачом, имеющим опыт лечения бесплодия. Перед началом терапии препаратом следует оценить наличие существующих или предполагаемых противопоказаний к беременности и провести обследование бесплодной пары для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников,гиперпролактинемии,гипоталамо-гипофизарных новообразований.При необходимости назначают соответствующую терапию.

Необходимо оценить проходимость маточных труб с целью выбора метода ВРТ. Следует исключить непроходимость маточных труб, если пациентка не участвует в программе экстракорпорального оплодотворения.

У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии препаратом ГОНАЛ-ф^® требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При лечении препаратом ГОНАЛ-ф^® требуется оценка состояния яичников при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) как отдельно, так и в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, поэтому следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.

Препарат ГОНАЛ-ф^® содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия в 1 дозе, то есть не является значимым источником натрия.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

СГЯ необходимо дифференцировать от неосложненного увеличения яичников (которое является ожидаемым эффектом контролируемой стимуляции овуляции и чаще наблюдается у женщин с СПКЯ), обычно регрессирующего без проведения терапии. В отличии от неосложненного увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Легкая форма СГЯ сопровождается болями внизу живота, увеличением его размеров, увеличение размеров яичников. При СГЯ средней тяжести могут дополнительно отмечаться тошнота, рвота, увеличение яичников, в том числе за счет образования кист. При тяжелой форме СГЯ отмечаются одышка, олигурия, выраженное увеличение размера яичников, увеличение массы тела, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, высокая концентрация половых гормонов, увеличение сосудистой проницаемости, приводящей к накоплению жидкости в брюшной, плевральной полостях и, реже, в перикарде. При тяжелой форме СГЯ могут иметь место гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром. В редких случаях тяжелый СГЯ может осложниться перекрутом кисты яичника или тромбоэмболическими нарушениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркта миокарда.

Есть основания полагать, что чГХ играет ключевую роль в возникновении СГЯ. Поэтому при чрезмерном ответе яичников на стимуляцию чГХ не назначают, а пациенткам рекомендуется воздержаться от коитуса или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4-х дней. СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения чГХ необходимо наблюдать за пациентками в течение минимум двух недель.

СГЯ легкой или средней тяжести обычно разрешается спонтанно. В случае развития тяжелой формы СГЯ терапия препаратом ГОПАЛ-ф^®, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить соответствующее лечение.

Для минимизации риска СГЯ и многоплодной беременности, регулярно используют УЗИ и оценку концентрации эстрадиола в плазме крови. Факторами риска развития СГЯ являются синдром поликистозных яичников, концентрация эстрадиола > 900 пг/мл ( 3300 пмоль/л) и наличие более 3 фолликулов диаметром не менее 14 мм.

При ВРТ риск развития СГЯ увеличивается при концентрации эстрадиола > 3000 пг/мл (1100 пмоль/л) или наличии 20 и более фолликулов диаметром 12 мм и более. Когда концентрация эстрадиола > 5500 пг/мл (20200 пмоль/л) или когда в наличии 40 или более фолликулов, следует воздержаться от применения чХГ.

Строгое соблюдение рекомендованной дозировки препарата ГОНАЛ-ф^®, а также тщательный мониторинг терапии, минимизирует риск развития СГЯ и многоплодной беременности.

Вероятность возникновения СГЯ у пациенток, проходящих контролируемую овариальную гиперстимуляцию для ВРТ, снижают путем аспирации всех фолликулов.

При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность увеличиться. Наиболее часто это происходит после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7-10 дней. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников риск развития СГЯ выше.

Миогоплодная беременность

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня.

Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Невынашивание беременности

Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программа ВРТ выше, чем при естественном зачатии.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск эктопической беременности независимо, наступила ли беременность обычным путем или в процессе лечения бесплодия. Вероятность эктопической беременности после применения ВРТ выше, чем в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других репродуктивных органов у женщин после многократного проведения курсов лечения бесплодия различными лекарственными препаратами. В настоящее время связи между терапией гонатропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии не установлено.

Врожденные аномалии развития

Частота врожденных аномалий после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Тромбоэмболические осложнения

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, при наличии заболевания в анамнезе или у родственников, применение препарата ГОНАЛ-ф^® может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе, как и СГЯ, несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.

Применение у мужчин

Повышенная концентрация ФСГ в плазме крови мужчин может свидетельствовать о первичной тестикулярной недостаточности. В этом случае лечение р-чФСГ/чГХ неэффективно и и препарат ГОНАЛ-ф^® не должен применяться.

Через 4-6 месяцев после начала курса терапии рекомендуется провести контроль спермограммы.

Пациенты должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациента, а также о всех препаратах, используемых до начала лечения препаратом ГОНАЛ-ф^®.

В случае назначения ГОНАЛ-ф^® вместе с лутропином альфа их можно смешивать в одном шприце.

Препарат ГОНАЛ-ф^® не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

1, 5 или 10 флаконов с лиофилизатом, таким же количеством предварительно наполненных шприцев с растворителем и 2,

10 или 20 стерильных игл соответственно помещены в пластиковый контейнер и затем в картонную пачку вместе с Инструкцией по применению.

При температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года для лиофилизата.

3 года для растворителя.

Не применять по истечении срока годности.