Фоллитропин альфа (Follitropinum alfa)

Механизм действия

Фоллитропин альфа — рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рФСГч), оказывающий гонадотропное действие. ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ) выделяются передней долей гипофиза в ответ на гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и играют взаимодополняющую роль в развитии фолликулов и овуляции [3]. ФСГ стимулирует развитие фолликулов яичников, в то время как ЛГ участвует в развитии фолликулов, стероидогенезе и созревании [3]. Фоллитропин альфа стимулирует рост и созревание фолликула/фолликулов, способствует развитию нескольких фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции для программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1][2][3]. Фармакодинамические эффекты у женщин Уровни ингибина и эстрадиола (E2) повышаются после введения рФСГч с последующей индукцией развития фолликулов [3]. Повышение уровня ингибина в сыворотке крови происходит быстро и может наблюдаться уже на третий день введения рФСГч, в то время как для повышения уровня E2 требуется больше времени — повышение наблюдается только с четвёртого дня лечения. Общий объём фолликулов начинает увеличиваться через 4–5 дней ежедневного приёма рФСГч, и в зависимости от реакции пациентки максимальный эффект достигается примерно через 10 дней от начала введения рФСГч [3]. У женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступный для измерения малый уровень ЛГ [1][2][3]. Фармакодинамические эффекты у мужчин Применение фоллитропина альфа совместно с ХГЧ в течение 4 месяцев у мужчин с дефицитом ФСГ индуцирует сперматогенез [2]. У мужчин с дефицитом ФСГ ГОНАЛ-ф, назначаемый одновременно с ХГЧ в течение как минимум 4 месяцев, стимулирует сперматогенез [3]. Клиническая эффективность Сравнительные клинические исследования рФСГч (фоллитропин альфа) и уринарного фолликулостимулирующего гормона (у-ФСГ) для ВРТ и индукции овуляции продемонстрировали большую эффективность фоллитропина альфа по сравнению с у-ФСГ для инициации созревания фолликулов по таким показателям, как снижение кумулятивной дозы и продолжительности лечения, и, таким образом, снижение риска нежелательной гиперстимуляции яичников [1][2][3]. Для ВРТ назначение фоллитропина альфа в меньшей суммарной дозе при более короткой продолжительности лечения приводит к получению большего количества извлечённых ооцитов по сравнению с у-ФСГ [1][2][3]. В клинических исследованиях у пациенток с тяжёлым дефицитом ФСГ и ЛГ определяли уровень эндогенного ЛГ в сыворотке крови < 1,2 МЕ/л, измеренный в центральной лаборатории [3]. Результаты исследования GF 8407 (рандомизированное параллельное групповое исследование, в котором сравнивались эффективность и безопасность ГОНАЛ-ф и у-ФСГ при ВРТ) [3]:

• Количество извлечённых ооцитов: ГОНАЛ-ф 11,0 ± 5,9 против у-ФСГ 8,8 ± 4,8
• Необходимые дни стимуляции ФСГ: 11,7 ± 1,9 против 14,5 ± 3,3
• Общая необходимая доза ФСГ: 27,6 ± 10,2 против 40,7 ± 13,6 (в единицах по 75 МЕ)
• Необходимость увеличения дозы (%): 56,2 против 85,3
• Различия статистически значимы (р < 0,05) по всем перечисленным критериям.

Всасывание

При подкожном введении величина абсолютной биодоступности составляет примерно 70% [1][2][3]. После повторных инъекций наблюдается трёхкратная кумуляция фоллитропина альфа в крови по сравнению с однократной инъекцией. Равновесная концентрация в крови достигается в течение 3–4 дней [1][2][3].

Распределение

После внутривенного введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточные жидкости. Начальный период полувыведения из организма составляет приблизительно 2 часа, тогда как окончательный период полувыведения составляет примерно 24 часа [1][2][3]. Величина равновесного объёма распределения составляет 10 л [1][2][3].

Биотрансформация

Данные о метаболизме фоллитропина альфа на цитохромах P450 в источниках не представлены. Как гликопротеиновый гормон, он подвергается протеолитическому расщеплению в ткани и через рецептор-опосредованный эндоцитоз [источники фармакокинетических данных].

При одновременном применении фоллитропин альфа и лутропин альфа в фармакокинетические взаимодействия не вступают [1].

Элиминация

После подкожного введения величина общего клиренса составляет 0,6 л/ч [1][2][3]. 1/8 введённой дозы фоллитропина альфа выводится почками [1][2][3].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: применение нецелесообразно; безопасность и эффективность не установлены [1][3].

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени: безопасность, эффективность и фармакокинетика не установлены [1][3].

Дети и подростки: препарат не предназначен для применения. Препарат Примапур противопоказан девочкам-подросткам до 18 лет [2]. Данные по эффективности и безопасности отсутствуют [1][3].

• Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников), у женщин в случае неэффективности терапии кломифена цитратом (МКБ-10: N97.0, E28.2)
• Стимуляция мультифолликулярного роста / суперовуляции у женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): ЭКО, внутриматочный перенос гамет или зигот (МКБ-10: N97)
• Овариальная стимуляция у женщин с тяжёлым дефицитом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов (в комбинации с препаратами ЛГ) (МКБ-10: E23.0)
• Стимуляция сперматогенеза при врождённом или приобретённом гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с хорионическим гонадотропином человека, ХГЧ) (МКБ-10: E23.0)

Для всех лекарственных форм:

• Гиперчувствительность к фоллитропину альфа или любым вспомогательным веществам препарата
• Гипоталамо-гипофизарные опухоли

Для женщин:

• Беременность
• Объёмные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)
• Маточное кровотечение неясной этиологии
• Рак яичника
• Рак матки
• Рак молочной железы

Препарат не следует применять, когда положительный эффект не может быть получен:

• Аномалии развития половых органов и фибромиома матки, несовместимые с беременностью (у женщин)
• Первичная овариальная недостаточность (у женщин)
• Преждевременная менопауза (у женщин)
• Первичная тестикулярная недостаточность (у мужчин)

Дополнительные противопоказания Примапур [2]:

• Применение у девочек-подростков до 18 лет
• Вспомогательное вещество бензиловый спирт — противопоказан недоношенным и новорождённым; может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у детей до 3 лет

• Порфирия или порфирия в семейном / отягощённом анамнезе (требуется тщательный мониторинг; при ухудшении состояния или появлении первых признаков — возможна отмена терапии)
• Риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ): факторы риска — молодой возраст, низкая масса тела, СПКЯ, высокие дозы экзогенных гонадотропинов, высокая или быстро повышающаяся концентрация эстрадиола в сыворотке крови, СГЯ в анамнезе, большое количество развивающихся фолликулов (ГОНАЛ-ф [3])
• Риск многоплодной беременности
• Тромбоэмболические заболевания в анамнезе или текущие, а также наличие общепризнанных факторов риска тромбоэмболических событий (индивидуальный или семейный анамнез)
• Бронхиальная астма (возможно обострение)

Беременность. Препарат в период беременности не применяется [1][2][3]. Данные об ограниченном количестве случаев применения при беременности (менее 300 исходов) свидетельствуют об отсутствии пороков развития или фето/неонатальной токсичности фоллитропина альфа. В исследованиях на животных тератогенного эффекта не наблюдалось. В случае применения во время беременности клинических данных недостаточно, чтобы исключить тератогенный эффект [3].

Лактация. Фоллитропин альфа не показан в период грудного вскармливания и не применяется в этот период [1][2][3].

Фертильность. Препарат используется для стимуляции яичников в программах ВРТ у женщин и для стимуляции сперматогенеза у мужчин [1][3].

Препарат применяется непосредственно для индукции фертильности:

• У женщин: стимулирует рост и созревание фолликулов, индукцию овуляции и развитие нескольких фолликулов при суперовуляции в программах ВРТ.
• У мужчин: стимулирует сперматогенез в комбинации с ХГЧ при гипогонадотропном гипогонадизме.

Доклинические данные: у крыс при длительном введении фармакологических доз фоллитропина альфа (>40 МЕ/кг/день) наблюдалось поражение фертильности, которое выражалось в снижении плодовитости. В высоких дозах (>5 МЕ/кг/день) — снижение числа жизнеспособных плодов без тератогенного влияния; патологические роды с частотой, сравнимой с наблюдаемой при применении чМГ [3].

Лечение фоллитропином альфа следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения бесплодия. Пациенты должны быть обеспечены необходимым количеством шприц-ручек на курс лечения и обучены правильной технике инъекций. Первую инъекцию следует проводить под контролем врача или квалифицированного медицинского персонала.

Препарат предназначен для подкожного введения. Ежедневные инъекции рекомендуется проводить в одно и то же время, ежедневно меняя участок инъекции (живот, переднюю поверхность бедра). Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.

Раствор для подкожного введения (взрослые женщины старше 18 лет) — Ановуляция (включая СПКЯ) при неэффективности кломифена цитрата

Ежедневные инъекции, начиная с первых 7 дней цикла. Стимуляция под контролем УЗИ яичников (размеры фолликулов) и/или концентрации эстрогенов.

Начальная доза: 75–150 МЕ в день. Увеличение дозы на 37,5–75 МЕ через 7–14 дней до получения адекватного, но не чрезмерного ответа. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 МЕ [1][2].

ГОНАЛ-ф [3]: начальная доза может быть скорректирована: ниже 75 МЕ/день — если ожидается чрезмерная реакция; выше 75 МЕ до максимума 150 МЕ/день — если ожидается слабая реакция. В случае низкой реакции суточная доза не должна превышать 225 МЕ [3].

При отсутствии положительной динамики после 4 недель лечение прекращают [1][2]. В следующем цикле стимуляцию начинают с более высокой дозы.

После достижения оптимального ответа через 24–48 часов после последней инъекции однократно вводят 250 мкг рекомбинантного ХГЧ (р-ХГЧ) или 5000–10 000 МЕ ХГЧ. В день инъекции ХГЧ и на следующий день рекомендуют половой контакт или внутриматочную инсеминацию.

В случае чрезмерного ответа лечение прекращают и отменяют назначение ХГЧ. Стимуляцию возобновляют в следующем цикле с более низкой дозы.

Раствор для подкожного введения (взрослые женщины) — Стимуляция мультифолликулярного роста / суперовуляция в программах ВРТ (ЭКО, внутриматочный перенос гамет или зигот)

Начальная доза: 150–225 МЕ ежедневно, начиная со 2–3-го дня цикла. Ежедневная доза может варьироваться, но обычно не превышает 450 МЕ [1][2][3]. Лечение продолжают до достижения фолликулами адекватных размеров по данным УЗИ (5–20 дней, в среднем к 10-му дню лечения) [1][2].

Если ожидается слабая реакция яичников, начальная доза может быть скорректирована до максимума 450 МЕ/сут; если ожидается чрезмерная реакция — снижена ниже 150 МЕ/сут [3].

Для подавления эндогенного выброса ЛГ используют агонист или антагонист ГнРГ. В обычном протоколе введение фоллитропина альфа начинают приблизительно через 2 недели после начала лечения агонистом, затем оба препарата продолжают до получения фолликулов адекватного размера (например, 150–225 МЕ в течение 7 дней после 2 недель лечения агонистом, далее корректируют) [1][2][3].

Через 24–48 часов после последней инъекции однократно вводят 250 мкг р-ХГЧ или 5000–10 000 МЕ ХГЧ.

Имеющийся опыт ВРТ свидетельствует о том, что в основном вероятность успешного лечения сохраняется в процессе первых четырёх попыток и затем постепенно снижается [1][2].

Раствор для подкожного введения (взрослые женщины) — Овариальная стимуляция при тяжёлом дефиците ЛГ и ФСГ (в комбинации с лутропином альфа)

Доза и схема лечения подбираются врачом индивидуально. Обычно ежедневно подкожно в течение не более 5 недель одновременно с лутропином альфа.

Начальная доза: фоллитропин альфа 75–150 МЕ + лутропин альфа 75 МЕ. При необходимости доза фоллитропина альфа увеличивается на 37,5–75 МЕ каждые 7–14 дней [1][2].

ГОНАЛ-ф [3]: если аменорея и низкая секреция эндогенных эстрогенов — лечение можно начать в любое время. Коррекцию дозы проводить с интервалом 7–14 дней, увеличивая на 37,5–75 МЕ. Продолжительность стимуляции в одном цикле может быть до 5 недель.

При отсутствии адекватного ответа в течение 5 недель — терапию прекратить и возобновить в новом цикле в более высокой дозе [1][2].

После достижения оптимальных размеров фолликулов через 24–48 часов после последней инъекции однократно вводят 250 мкг р-ХГЧ или 5000–10 000 МЕ ХГЧ. Может быть рассмотрена поддержка лютеиновой фазы, поскольку недостаток веществ с лютеотропной активностью (ЛГ/ХГЧ) после овуляции может привести к преждевременному разрушению жёлтого тела [3].

Раствор для подкожного введения (взрослые мужчины старше 18 лет) — Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме (в комбинации с ХГЧ)

Обычная доза: 150 МЕ три раза в неделю в комбинации с ХГЧ в течение не менее 4 месяцев. При отсутствии положительного эффекта лечение может быть продолжено до 18 месяцев [1][2][3].

Текущий клинический опыт показывает, что для достижения сперматогенеза может потребоваться лечение в течение как минимум 18 месяцев [3].

Через 4–6 месяцев после начала курса терапии — контроль спермограммы [1][2][3].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: фоллитропин альфа не предназначен для применения у лиц пожилого возраста; безопасность и эффективность не установлены [1][3].

Пациенты с нарушением функции почек или печени: безопасность, эффективность и фармакокинетика не установлены [1][3].

Дети и подростки: не предназначен для применения; Примапур противопоказан девочкам-подросткам до 18 лет [1][2][3].

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (от лёгкой и средней степени: покраснение кожи, сыпь, отёчность лица, крапивница, затруднение дыхания — до тяжёлой степени, включая анафилактические реакции и шок) — Очень редко [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Часто (только у мужчин) [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (у женщин) [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия (как при СГЯ, так и отдельно от него) — Редко [1][2]; очень редко [3] (у женщин) [1][2][3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ухудшение течения или обострение бронхиальной астмы (у пациентов с бронхиальной астмой) — Очень редко [1][2][3]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, вздутие живота — Часто (у женщин) [1][2][3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Часто (только у мужчин) [1][2][3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Кисты яичников — Очень часто (у женщин) [1][2][3]

СГЯ лёгкой или средней степени тяжести (включая соответствующую симптоматику) — Часто (у женщин) [1][2][3]

Тяжёлая форма СГЯ (включая соответствующую симптоматику) — Нечасто (у женщин) [1][2][3]

Осложнения тяжёлой формы СГЯ (см. особые указания); эктопическая беременность (у женщин с заболеваниями маточных труб в анамнезе); многоплодная беременность — Редко (у женщин) [1][2][3]

Гинекомастия; варикоцеле — Часто (только у мужчин) [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции: боль, эритема, гематома, отёк и/или раздражение — Очень часто [1][2][3]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Специфические эффекты передозировки фоллитропина альфа неизвестны [1][3]. Случаев передозировки не сообщалось [2]. Тем не менее существует вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [1][2][3].

Лечение. При подозрении на передозировку — мониторинг с целью раннего выявления признаков СГЯ (УЗИ, уровень эстрадиола в плазме крови), симптоматическая терапия. При развитии СГЯ — специфическое лечение согласно соответствующим клиническим протоколам (см. раздел 24, особые указания).

Во всех трёх источниках взаимодействия фоллитропина альфа с другими лекарственными препаратами освещены крайне кратко. Специфических фармакокинетических взаимодействий не описано.

Стимулирующие препараты (ХГЧ, кломифен цитрат) При совместном применении фоллитропина альфа с ХГЧ или кломифеном ответная реакция яичников усиливается. Рекомендация: регулярный мониторинг овариального ответа (УЗИ, уровень эстрадиола) для снижения риска СГЯ и многоплодной беременности. [1][2][3]

Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) На фоне десенсибилизации гипофиза агонистами или антагонистами ГнРГ ответная реакция яичников снижается, что требует увеличения дозы фоллитропина альфа. Рекомендация: индивидуальный подбор дозы под контролем ответа яичников. [1][2][3]

Лутропин альфа (препараты ЛГ) При одновременном применении фоллитропин альфа и лутропин альфа в фармакокинетические взаимодействия не вступают [1]. Отмечена повышенная чувствительность яичников к фоллитропину альфа при одновременном применении с лутропином альфа [3]. Рекомендация: при коррекции дозы использовать шаг 37,5–75 МЕ с интервалом 7–14 дней [3].

О взаимодействии фоллитропина альфа с другими лекарственными препаратами данных в источниках не имеется [1][2][3].

Профессиональные требования. Введение фоллитропина альфа должно применяться только врачами, хорошо знакомыми с проблемами бесплодия и методами его лечения. Терапия гонадотропинами требует наличия необходимого оборудования для мониторинга (УЗИ, определение эстрадиола в плазме).

Предтерапевтическое обследование. Перед началом терапии следует оценить наличие существующих или предполагаемых противопоказаний к беременности и провести обследование бесплодной пары для исключения: гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований. При необходимости — соответствующая терапия. У женщин необходимо оценить проходимость маточных труб.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ необходимо дифференцировать от неосложнённого увеличения яичников (ожидаемый эффект контролируемой стимуляции, чаще у женщин с СПКЯ), обычно регрессирующего без терапии.

Симптомы тяжёлой формы СГЯ: боль и чувство распирания в животе, выраженное увеличение размера яичников, повышение массы тела, одышка, олигурия, симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея); гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром. В редких случаях тяжёлый СГЯ может осложниться перекрутом яичника и тромбоэмболическими осложнениями (ТЭЛА, ишемический инсульт, инфаркт миокарда).

Факторы риска СГЯ [1][3]: молодой возраст, низкая масса тела, СПКЯ, применение высоких доз гонадотропинов, высокие абсолютные или быстро повышающиеся значения концентрации эстрадиола в сыворотке крови, СГЯ в анамнезе, большое количество развивающихся фолликулов, большое количество ооцитов в циклах ВРТ.

Пороговые значения риска СГЯ: при ановуляции — эстрадиол >900 пг/мл (3300 пмоль/л) и более 3 фолликулов диаметром ≥14 мм; при ВРТ — эстрадиол >3000 пг/мл (11 000 пмоль/л) или ≥20 фолликулов диаметром ≥12 мм [1][2]. Если эстрадиол >5500 пг/мл (20 200 пмоль/л) или ≥40 фолликулов — следует воздержаться от применения ХГЧ [1][2].

ХГЧ играет ключевую роль в развитии СГЯ; при наступлении беременности тяжесть СГЯ может усугубиться, а длительность — увеличиться.

После введения ХГЧ — наблюдение в течение минимум 2 недель. Пациентке в течение 4 дней рекомендуется воздержаться от коитуса или использовать барьерные методы контрацепции.

При развитии тяжёлой формы СГЯ терапию гонадотропинами прекратить, госпитализировать пациентку и назначить специфическую терапию.

Многоплодная беременность. Частота выше по сравнению с естественным зачатием. Наиболее часто — двойня. Многоплодная беременность несёт повышенный риск для матери и плода. Пациентки должны быть предупреждены об этом риске до начала лечения.

Невынашивание беременности. Частота самопроизвольных абортов после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем при естественном зачатии.

Эктопическая беременность. У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск. Вероятность эктопической беременности после ВРТ выше, чем в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы. Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других репродуктивных органов у женщин после многократных курсов лечения бесплодия. Связь между терапией гонадотропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии не установлена [1][2][3].

Врождённые аномалии развития. Частота после ВРТ может быть несколько выше, чем при естественном зачатии. Неизвестно, связано ли это с особенностями родителей (возраст матери, качество спермы), многоплодной беременностью или непосредственно с процедурами ВРТ.

Тромбоэмболические осложнения. У пациенток с факторами риска или перенёсшими тромбоэмболию в анамнезе терапия гонадотропинами может увеличить этот риск. Польза должна быть соотнесена с риском. Беременность сама по себе, как и СГЯ, сопряжена с повышенным риском тромбоэмболических событий.

Применение у мужчин. Повышенная концентрация эндогенного ФСГ свидетельствует о первичной тестикулярной недостаточности — в этом случае лечение рФСГч/ХГЧ неэффективно и препарат не применяется. Контроль спермограммы через 4–6 месяцев после начала терапии.

Вспомогательные вещества. Все препараты содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл (по сути не содержат натрия) [1][2][3]. Препарат Примапур содержит бензиловый спирт 10 мг/мл: противопоказан недоношенным и новорождённым; может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у детей до 3 лет [2].

Порфирия. У пациентов с порфирией или порфирией в семейном анамнезе — тщательный мониторинг во время терапии; при ухудшении состояния — возможна отмена.

Самостоятельное введение. Самостоятельное введение допустимо только для хорошо мотивированных и обученных пациентов, имеющих возможность получить консультацию специалиста.

Препарат Бэмфола не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].

Препарат Примапур не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами [2].

Препарат ГОНАЛ-ф не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [3].