Гликсамби (Glyxambi)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: линаглиптин - 5,00 мг/ 5,00 мг, эмпаглифлозин - 10,00 мг/ 25,00 мг;

вспомогательные вещества: маннитол- 106,05 /91,05 мг, крахмал прежелатинизированный - 18,00 / 18,00 мг, крахмал кукурузный - 19,80 / 19,80 мг, коповидон - 5,40 / 5,40 мг, кросиовидон-3,60 / 3,60 мг, тальк-9,00 / 9,00 мг, магния стеарат-3,15 /3,15 мг, оболочка пленочная - 5,00 / 5,00 мг;

оболочка желтая для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг: 5,0 мг (гипромеллоза 2910 – 1,7500 мг, маннитол - 1,0000 мг, тальк - 0,9000 мг, титана диоксид - 0,7375 мг, макрогол 6000 - 0,6000 мг, краситель железа оксид желтый - 0,0125 мг).

оболочка розовая для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг: 5,0 мг (гипромеллоза 2910 – 1,7500 мг, маннитол - 1,0000 мг, тальк - 0,9000 мг, титана диоксид - 0,7375 мг, макрогол 6000 - 0,6000 мг, краситель железа оксид красный - 0,0125 мг).

Таблетки дозировкой 5 мг + 10мг: треугольные с закругленными углами плоские со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой «10/5» на другой стороне.

Таблетки дозировкой 5 мг + 25 мг: треугольные с закругленными углами плоские со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой «25/5» на другой стороне.

Комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния (3-клеток поджелудочной железы, отличается от механизмов действия лекарственных средств других групп, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2), и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другими механизмами действия, в том числе, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП- 4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента (IC50), равной 1,3 нмоль. Эмпаглифлозин не подавляет активность других переносчиков глюкозы, необходимых для транспорта глюкозы в периферические ткани, и его селективность к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), основному переносчику, ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90 %) реабсорбируется с помощью SGLT2 и в меньшей степени с помощью SGLT1, которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Эмпаглифлозин улучшает показатели гликемии как натощак, так и после еды. Кроме того, экскреция глюкозы почками вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

Кроме того, инициирование терапии эмпаглифлозином приводит к увеличению экскреции натрия, что вызывает осмотический диурез и уменьшение внутрисосудистого объема. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и инсулинового пути, следствием чего является низкий риск развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления (АД). Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, наблюдаемые при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых исходов.

Линаглиптин

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа- клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови.

Данные клинических исследований

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным СД 2 было доказано, что применение препарата ГЛИКСАМБИ приводит к статистически значимому снижению гликированного гемоглобина (HbAlc), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак (ГПН), а также снижению АД и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение препарата ГЛИКСАМБИ приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации ГПН, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и с монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата ГЛИКСАМБИ приводит к более выраженному снижению HbAlc, уменьшению концентрации ГПН, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.

Препарат ГЛИКСАМБИ биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.

Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 выявлено не было.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь равновесная плазменная концентрация эмпаглифлозина достигается на пятый день (при приёме один раз в день).

Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приёма пищи.

Распределение

Объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла примерно 36,8 %, с белками плазмы связывалось 86,2 %.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения эмпаглифлозина составлял примерно 12,4 часа. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] выводилось примерно 95,6 % меченого препарата (через кишечник 41,2 % и почками 54,4 %). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Линаглиптин

Всасывание

После перорального приема здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (С_mах) достигалась через 1,5 часа. После перорального приема линаглиптина равновесная плазменная концентрация достигалась на третий день (при приеме один раз в день). При приёме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в период равновесной плазменной концентрации было примерно на 33 % выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приёма пищи.

Распределение

Объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89 %, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приема меченого линаглиптина [¹⁴С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Выведение

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным периодом полувыведения (более 100 часов), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения с учетом аккумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5 %). Почечный клиренс при равновесной плазменной концентрации составляет примерно 70 мл/мин.

Нарушение функции почек

Эмпаглифлозин

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (рСКФ от < 30 до < 90 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) AUC эмпаглифлозина возрастает приблизительно на 18 %, 20%, 66 % и 48 %, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови были сходны у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и с ТПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови были приблизительно на 20 % выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что кажущийся клиренс эмпаглифлозина при его приеме внутрь снижается по мере снижения рСКФ, что приводит к возрастанию экспозиции лекарственного средства.

Линаглиптин

В равновесном состоянии экспозиция линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести была сравнима с таковой у здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось умеренное увеличение экспозиции примерно в 1,7 раза по сравнению с контролем. Экспозиция у пациентов с СД 2 и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести была увеличена примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Предположительная AUC в равновесном состоянии линаглиптина у больных с ТПН указывала на сравнимую экспозицию у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести.

Нарушение функции печени

Эмпаглифлозин

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести (согласно классификации по Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_mах эмпаглифлозина возрастали (AUC на 23 %, 47 %, 75 %, а С_mах на 4 %, 23 %, 48 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Линаглиптин

У не страдающих сахарным диабетом пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести (согласно классификации по Чайлд-Пью) средние показатели AUC и С_mах линаглиптина были аналогичны таковым у здоровых добровольцев после многократного приема линаглиптина 5 мг.

Применение у особых групп пациентов

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина. У пожилых пациентов (от 65 до 80 лет) концентрация линаглиптина в плазме крови была сопоставима с таковой у молодых пациентов.

Препарат ГЛИКСАМБИ (фиксированная комбинация линаглиптина и эмпаглифлозина) показан взрослым пациентам с СД 2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям:

- с целью улучшения гликемического контроля у пациентов при неэффективности применения метформина и/или препарата сульфонилмочевины и одного из монопрепаратов эмпаглифлозина или линаглиптина;

- у пациентов, уже получавших терапию в виде отдельных препаратов линаглиптина и эмпаглифлозина.

- Гиперчувствительность к линаглиптину, эмпаглифлозину, к любому другому ингибитору SGLT2, ингибитору ДПП-4 или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Сахарный диабет 1 типа.

- Диабетический кетоацидоз.

- Почечная недостаточность при стойкой СКФ < 45 мл/мин/1,73 м².

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Возраст старше 85 лет.

- Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

- Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе).

- При заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости.

- Возраст старше 75 лет.

- Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

- Инфекции мочеполовой системы.

- Диета с низким содержанием углеводов.

- Диабетический кетоацидоз в анамнезе.

- Панкреатит в анамнезе.

- Низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Беременность

Данные о применении эмпаглифлозина и линаглиптина у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных показано, что эмпаглифлозин и линаглиптин проникают через плацентарный барьер на поздних сроках беременности, но не оказывают неблагоприятного влияния на раннее эмбриональное развитие, однако было продемонстрировано негативное влияние эмпаглифлозина на постнатальное развитие. Применение препарата ГЛИКСАМБИ в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения препарата ГЛИКСАМБИ. Применение препарата ГЛИКСАМБИ в период грудного вскармливания противопоказано.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата ГЛИКСАМБИ составляет 5 мг линаглиптина + 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Пациентам, хорошо переносящим препарат ГЛИКСАМБИ в дозе 5 мг + 10 мг, в случае необходимости улучшения гликемического контроля, доза может быть увеличена до 5 мг линаглиптина + 25 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

При переводе пациента с терапии монопрепаратами эмпаглифлозина и линаглиптина, препарат ГЛИКСАМБИ следует назначать с теми же суточными дозами эмпаглифлозина и линаглиптина, которые пациент получал в виде монопрепаратов. Прием метформина также следует продолжать в прежней дозе.

При пропуске приема препарата

При пропуске очередного приема препарата, в том случае если до следующего приема осталось 12 часов и более, пациенту следует принять препарат ГЛИКСАМБИ, как только он об этом вспомнит. Если до следующего приема препарата осталось менее 12 часов, прием препарата следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время.

Комбинированная терапия

При применении препарата ГЛИКСАМБИ с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Пациентам с почечной недостаточностью с рассчитанной СКФ (рСКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина (КК) ≥45 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов, уже получающих препарат ГЛИКСАМБИ, при стойком снижении рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² или КК <45 мл/мин препарат следует отменить. У пациентов с ТПН или пациентов на гемодиализе препарат не применяется ввиду ожидаемой неэффективности эмпаглифлозина.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыт применения у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен, в связи с чем применение препарата в этой популяции пациентов не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничен. При применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и риск дегидратации. Опыт применения у пациентов в возрасте 85 лет и более отсутствует. Применение препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Дети

Эффективность и безопасность препарата ГЛИКСАМБИ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата ГЛИКСАМБИ у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Способ применения

Внутрь. Препарат ГЛИКСАМБИ можно принимать независимо от приема пищи, в любое время суток.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) являются инфекции мочевыводящих путей. Профиль безопасности препарата ГЛИКСАМБИ сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.

HP, представленные в Таблице 1, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные HP отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований препарата ГЛИКСАМБИ и постмаркетинговых наблюдений. Дополнительных HP при применении препарата ГЛИКСАМБИ по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000); выделяются также HP, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица. 1 HP, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином

¹ Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина

² Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже

³ Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина

⁴ Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина

⁵ Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения эмпаглифлозина

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

В клинических исследованиях при применении препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5 %).

В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего препарат ГЛИКСАМБИ, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.

Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина

Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину ± метформин и ± производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства)

Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином ± производные сульфонилмочевины и в виде комбинации с пиоглитазоном ± метформин, была небольшой (< 1 %) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином ± метформин ± производное сульфонилмочевины, была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Гипогликемия на фоне применения линаглиптина

Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9 % по сравнению с плацебо 14,8 %.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 9,2 % для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 8,8 % для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7,0 % и 7,2 % соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8 %). Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции

В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 3,1 % для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 3,5 % для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.

Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,0 %, в дозе 25 мг: 3,9 %), чем при применении плацебо (1,0 %). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Тяжесть генитальных инфекций была легкой или средней степени, тяжелых инфекций не отмечалось.

Повышенное мочевыделение

В клинических исследованиях частота повышенного мочевыделения при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7 % для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 0,8 % для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.

Частота повышенного мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5 %, в дозе 25 мг: 3,3 %), чем в случае применения плацебо (1,4 %). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1 %). Повышенное мочевыделение было преимущественно легкой или средней степени тяжести.

Гиповолемия

В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 0,6 % для дозировки препарата 5 мг + 25 мг и 0,5 % для дозировки препарата 5 мг + 10 мг.

Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4 %) и плацебо (0,3 %). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3 %) и плацебо (2,1 %), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3 %).

Повышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации

В клинических исследованиях частота случаев повышения концентрации креатинина в крови и снижения СКФ при применении препарата ГЛИКСАМБИ была сопоставима с данными, полученными в клинических исследованиях эмпаглифлозина.

В клинических исследованиях эмпаглифлозина общая частота случаев повышения концентрации креатинина в крови и снижения СКФ была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг 0,6 %, эмпаглифлозин 25 мг 0,1 %, плацебо 0,5 %; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0,1 %, эмпаглифлозин 25 мг 0 %, плацебо 0,3 %).

В плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях продолжительностью до 76 недель наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением через 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением через 12 недель: эмпаглифлозин в дозе - 10 мг -1,34 мл/мин/1,73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,37 мл/мин/1,73 м²). Эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у здоровых добровольцев и многократный прием эмпаглифлозина в дозе 100 мг (в 4 раза превышающий максимальную рекомендуемую суточную дозу), у пациентов с СД 2 не вызывали никаких токсических реакций.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие максимальную суточную дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг линаглиптина, нет.

Лечение

В случае передозировки целесообразно применять поддерживающую терапию, например, удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, а также мониторировать состояние пациента и принимать необходимые терапевтические меры.

Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось; предполагается, что линаглиптин не будет выводиться из организма в терапевтически значимой степени в ходе гемодиализа или перитонеального диализа.

В клинических исследованиях каких-либо взаимодействий между линаглиптином и эмпаглифлозином в данной фиксированной комбинации доз не наблюдалось. Исследований лекарственных взаимодействий препарата ГЛИКСАМБИ с другими лекарственными препаратами не проводилось, однако такие исследования были проведены с отдельными действующими веществами препарата.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, демонстрирующим in vitro подавляющее воздействие на активность транспортеров ОАТ3 и ОАТР1В1/1В3, показало, что при совместном применении С_mах эмпаглифлозина возрастала на 15%, а значения AUC эмпаглифлозина возрастали на 59 %. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Совместное применение с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику эмпаглифлозина у здоровых добровольцев.

Результаты исследований лекарственных взаимодействий, проведенных у здоровых добровольцев, позволяют полагать, что на фармакокинетику линаглиптина не оказывало влияние совместное применение метформина и глибенкламида.

На основании результатов фармакокинетических исследований в случае совместного применения с часто применяемыми лекарственными препаратами изменения дозы препарата ГЛИКСАМБИ не требуется, кроме указанных ниже случаев.

Инсулин и производные сульфонилмочевины

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии. Поэтому в случае применения препарата ГЛИКСАМБИ в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.

Диуретики

Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидов и «петлевых» диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Ингибиторы и индукторы UGT

Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается.

Влияние индукторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, так как при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться. Совместное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором UGT и ОАТЗ, приводило к возрастанию С_mах эмпаглифлозина на 26 % и к возрастанию AUC на 53 %. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.

Индукторы гликопротеина-Р (P-gp) или изофермента CYP3A4

Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40 %, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени. Совместное применение с другими активными индукторами P-gp или CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.

Подавление активности транспортеров ОАТР1В1/1ВЗ при совместном применении эмпаглифлозина и рифампицина приводило к возрастанию С_mах на 75 % и значений AUC эмпаглифлозина на 35 %. Эти изменения не были расценены как клинически значимые. Совместное применение однократных доз линаглиптина 5 мг внутрь и многократных доз по 200 мг ритонавира, активного ингибитора P-gp и изофермента CYP3A4, внутрь увеличивало значения AUC и С_mах линаглиптина приблизительно в 2 раза и в 3 раза соответственно. Остаточные концентрации, которые при применении линаглиптина в терапевтических дозах составляют, как правило, меньше 1 %, возрастали в 4-5 раз при совместном применении с ритонавиром. Моделирование равновесных значений концентрации линаглиптина в плазме крови с ритонавиром и без ритонавира показало, что увеличение экспозиции лекарственного препарата не будет связано с повышенной кумуляцией. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не были расценены как клинически значимые. Таким образом, не ожидается клинически значимых взаимодействий с другими ингибиторами P-gp и изофермента CYP3A4.

При одновременном применении эмпаглифлозина или линаглиптина с другими часто применяемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Препарат ГЛИКСАМБИ не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

Диабетический кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение препарата ГЛИКСАМБИ, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приёме препарата ГЛИКСАМБИ, относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с СД 2 типа с низкой концентрацией С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе); пациенты с состояниями, которые могут привести к ограничению приема пищи или тяжелой дегидратации, пациенты, у которых были снижены дозы инсулина, а также пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем; возобновление терапии ингибитором SGLT2 у пациентов с наличием ДКА на фоне предшествующего применения ингибиторов SGLT2 не рекомендуется, за исключением случаев выявления и полного устранения провоцирующего фактора. У таких пациентов препарат ГЛИКСАМБИ должен применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов. У пациентов, получающих ГЛИКСАМБИ, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата ГЛИКСАМБИ в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургическое вмешательство). В таких ситуациях следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетонов, даже если прием препарата ГЛИКСАМБИ был прекращен.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего препарат ГЛИКСАМБИ, развиваются такие симптомы как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротического фасциита. При подозрении на некротический фасциит применение препарата ГЛИКСАМБИ должно быть прекращено и назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение некротических тканей.

Гипогликемия

В клинических исследованиях, где линаглиптин или эмпаглифлозин применялись в комбинации с другими лекарственными препаратами, не вызывающими гипогликемию (например, с метформином, тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии была сопоставима с плацебо.

При совместном применении препарата ГЛИКСАМБИ с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из- за риска развития гипогликемии.

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. Следует соблюдать меры предосторожности при терапии пациентов с наличием панкреатита в анамнезе. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен. При подтверждении острого панкреатита - применение препарата возобновлять не следует.

Мониторирование функции почек

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением препарата ГЛИКСАМБИ и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год). Пациентам с почечной недостаточностью с рассчитанной СКФ (рСКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м² или КК ≥45 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов, уже получающих препарат ГЛИКСАМБИ, при стойком снижении рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² или КК <45 мл/мин препарат следует отменить. У пациентов с ТПН или пациентов на гемодиализе препарат не применяется ввиду ожидаемой неэффективности эмпаглифлозина.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии

Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов SGLT2, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат ГЛИКСАМБИ, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких нежелательных реакций, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит и уросепсис отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приёма препарата ГЛИКСАМБИ.

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. При подозрении на буллезный пемфигоид прием препарата ГЛИКСАМБИ следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат ГЛИКСАМБИ следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. При применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и риск дегидратации.

Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничен. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет отсутствует, поэтому применение препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Лабораторный анализ мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат ГЛИКСАМБИ, определяется глюкоза в моче.

Клинических исследований по влиянию препарата ГЛИКСАМБИ на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата ГЛИКСАМБИ (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

По 10 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Ал блистер. По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.