Гликлада® (Gliclada®)

1 таблетка с пролонгированным высвобождением содержит:

Действующее вещество: гликлазид 60,00 мг;

Вспомогательные вещества: гипромеллоза (100 мПас*), лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

*Величина представляет номинальное значение вязкости для 2% - ного водного раствора гипромеллозы.

Овальные, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета.

Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью.

Гликлазид снижает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии.

Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты.

Влияние на секрецию инсулина

При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы.

Гемоваскулярные эффекты

Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обуславливать развитие осложнений при сахарном диабете 2 типа: частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (β-тромбоглобулина, тромбоксана В₂), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена.

Всасывание

После приема внутрь гликлазид полностью абсорбируется. Концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 часов, уровень плато поддерживается от 6 до 12 часов. Индивидуальная вариабельность низкая.

Прием пищи не влияет на степень абсорбции препарата.

Распределение

С белками плазмы крови связывается приблизительно 95% препарата. Объем распределения составляет около 30 л. Прием лекарственного препарата Гликлада® в дозе 60 мг 1 раз в сутки обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме крови более 24 часов.

Метаболизм

Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени. Активные метаболиты в плазме крови отсутствуют.

Выведение

Гликлазид выводится главным образом почками: выведение осуществляется в виде метаболитов, менее 1% выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (Т_1/2) гликлазида составляет в среднем от 12 до 20 часов.

Линейность

Взаимосвязь между принятой дозой (до 120 мг) и площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» является линейной.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не наблюдается существенных изменений фармакокинетических параметров.

• Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.
• Профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля.

• Гиперчувствительность к гликлазиду, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• почечная или печеночная недостаточность тяжелой степени (в этих случаях рекомендуется применять инсулин);
• сопутствующая терапия миконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• возраст до 18 лет.

В связи с тем, что в состав препарата входит лактоза, препарат Гликлада® не рекомендуется пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

У пациентов пожилого возраста; при нерегулярном и/или несбалансированном питании, недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, гипотиреозе, надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, почечной и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, длительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС), алкоголизме.

Беременность

Данные о применении гликлазида во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности), так же, как ограничены данные о применении других производных сульфонилмочевины.

В исследованиях на лабораторных животных гликлазид не оказывал тератогенного действия.

Применение гликлазида во время беременности противопоказано.

Для снижения риска врожденных пороков, связанных с неконтролируемым сахарным диабетом, следует достичь контроля сахарного диабета до зачатия. Пероральные гипогликемические препараты при беременности не применяются. Инсулин является препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных. Рекомендуется заменить прием пероральных гипогликемических препаратов на инсулинотерапию: или заранее, в случае планируемой беременности, или сразу после выявления беременности.

Период грудного вскармливания

Принимая во внимание отсутствие данных о проникновении гликлазида в грудное молоко и риск развития гипогликемии у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, во время терапии данным препаратом грудное вскармливание противопоказано.

Гликлазид предназначен только для лечения взрослых пациентов.

Рекомендуемую дозу препарата Гликлада® следует принимать внутрь 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака.

Суточная доза может составлять от 30 мг (в таких случаях следует применять лекарственные препараты гликлазида с пролонгированным высвобождением с дозировкой 30 мг) до 120 мг в один прием.

Рекомендуется проглотить таблетку целиком, не разжевывая и не измельчая.

При пропуске одного или более приемов препарата Гликлада® нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день.

Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы в крови и показателя концентрации гликированного гемоглобина (HbA_1c).

Начальная доза

Начальная рекомендуемая доза гликлазида с пролонгированным высвобождением (в том числе для пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет) - 30 мг в сутки (следует применять лекарственные препараты гликлазида с пролонгированным высвобождением с дозировкой 30 мг).

В случае адекватного контроля препарат в этой дозе может применяться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза гликлазида может быть последовательно увеличена до 60 мг, 90 мг или 120 мг. Пациент может быть переведен на прием препарата Гликлада® в дозе 60 мг или прием лекарственных препаратов гликлазида с пролонгированным высвобождением с дозировкой 90 мг.

Повышение дозы возможно не ранее, чем через 1 месяц терапии препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют пациенты, у которых концентрация глюкозы в крови не снизилась после 2-х недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 120 мг.

Пациенты с риском развития гипогликемии

У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные заболевания [гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз]; отмена ГКС после их длительного применения и/или применения в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы [тяжелая ишемическая болезнь сердца, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз]), рекомендуется применение минимальной дозы гликлазида - 30 мг в сутки (в таких случаях следует применять лекарственные препараты гликлазида с пролонгированным высвобождением с дозировкой 30 мг).

Профилактика осложнений сахарного диабета

Для достижения интенсивного гликемического контроля можно постепенно увеличивать дозу препарата Гликлада® до 120 мг в сутки в дополнение к диете и физическим упражнениям до достижения целевой концентрации HbA_1c. Следует помнить о риске развития гипогликемии. Помимо этого, к терапии можно добавить другие гипогликемические лекарственные средства, например, метформин, ингибитор α-глюкозидазы, производное тиазолидиндиона или инсулин.

Переход с приема лекарственного препарата, содержащего гликлазид с обычным высвобождением в дозировке 80 мг, на лекарственный препарат Гликлада®, таблетки с пролонгированным высвобождением, 60 мг

2 таблетки препарата гликлазида с обычным высвобождением в дозировке 80 мг эквивалентны 1 таблетке препарата Гликлада® с пролонгированным высвобождением в дозировке 60 мг. При переводе пациента с приема таблеток гликлазида с обычным высвобождением в дозировке 80 мг на прием препарата Гликлада® с пролонгированным высвобождением в дозировке 60 мг рекомендуется тщательный контроль гликемии.

Переход с приема другого гипогликемического лекарственного препарата на лекарственный препарат Гликлада®, таблетки с пролонгированным высвобождением, 60 мг

Препарат Гликлада® может применяться вместо другого перорального гипогликемического препарата. При переводе пациентов, получающих другие пероральные гипогликемические препараты, на прием препарата Гликлада® следует учитывать их дозу и период полувыведения. Как правило, переходного периода при этом не требуется. Начальная доза гликлазида с пролонгированным высвобождением должна составлять 30 мг в сутки (следует применять лекарственные препараты гликлазида с пролонгированным высвобождением с дозировкой 30 мг) и затем титроваться в зависимости от показателей концентрации глюкозы крови.

При замене производных сульфонилмочевины с длительным периодом полувыведения лекарственным препаратом Гликлада® во избежание гипогликемии, вызванной аддитивным эффектом двух гипогликемических препаратов, можно прекратить их прием на несколько дней. Начальная доза гликлазида с пролонгированным высвобождением при этом также составляет 30 мг 1 раз в сутки (следует применять лекарственные препараты гликлазида с пролонгированным высвобождением с дозировкой 30 мг) и при необходимости может быть повышена в дальнейшем, как описано выше.

Комбинированный прием с другим гипогликемическим лекарственным препаратом

Препарат Гликлада® может применяться в сочетании с бигуанидами, ингибиторами α-глюкозидазы или инсулином.

При неадекватном гликемическом контроле в дополнение к приему гликлазида необходимо проведение инсулинотерапии под тщательным врачебным наблюдением.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У детей и подростков в возрасте до 18 лет

Данные об эффективности и безопасности применения гликлазида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Гликлада® для пациентов старше 65 лет не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью

Результаты клинических исследований показали, что коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Рекомендуется проведение тщательного медицинского контроля.

При применении гликлазида сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций:

Гипогликемия

Наиболее частой нежелательной реакцией при применении гликлазида является гипогликемия.

Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, препарат Гликлада® может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приема пищи и особенно, если прием пищи пропущен. Возможные симптомы гипогликемии: головная боль, сильное чувство голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушение сна, возбуждение, агрессия, снижение концентрации внимания, потеря самоконтроля, ощущение беспомощности, замедленная реакция, депрессия, спутанность сознания, нарушение зрения и речи, афазия, тремор, парезы, нарушение восприятия, сенсорные расстройства, головокружение, судороги, брадикардия, бред, поверхностное дыхание, сонливость, потеря сознания с возможным развитием комы, вплоть до летального исхода.

Также могут отмечаться адренергические реакции: повышенное потоотделение, «липкая» кожа, беспокойство, тахикардия, повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, аритмия и стенокардия.

Как правило, симптомы гипогликемии купируются приемом углеводов (сахара). Прием сахарозаменителей неэффективен. На фоне других производных сульфонилмочевины отмечались рецидивы гипогликемии после успешного ее купирования.

При гипогликемии тяжелой степени или длительном эпизоде гипогликемии показана неотложная медицинская помощь, возможно с госпитализацией, даже при наличии эффекта от приема углеводов.

Другие нежелательные реакции

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их.

Реже отмечаются следующие нежелательные реакции:

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, эритема, макулопапулезная сыпь, буллезные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и аутоиммунные буллезные реакции), в исключительных случаях, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения) развиваются редко. Как правило, эти явления обратимы в случае прекращения терапии.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансферазы [ACT], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы) в плазме крови, гепатит (единичные случаи). При появлении холестатической желтухи необходимо прекратить терапию. Эти нежелательные реакции обычно обратимы после прекращения терапии.

Нарушения со стороны органа зрения: могут возникать преходящие зрительные расстройства, вызванные изменением концентрации глюкозы в крови, особенно в начале терапии.

Нежелательные реакции, характерные при применении производных сульфонилмочевины

При передозировке производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. При развитии гипогликемии средней тяжести без нарушения сознания или неврологических симптомов следует увеличить прием углеводов с пищей, уменьшить дозу препарата и/или изменить диету. Тщательное врачебное наблюдение за состоянием пациента должно продолжаться до тех пор, пока не будет уверенности в том, что его здоровью ничего не угрожает.

Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание срочной медицинской помощи с немедленной госпитализацией.

Лечение

В случае гипогликемической комы или при подозрении на нее пациенту внутривенно струйно вводят 50 мл 20-30% раствора декстрозы (глюкозы). Затем внутривенно капельно вводят 10% раствор декстрозы для поддержания концентрации глюкозы в крови выше 1 г/л. Необходимо проводить тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и наблюдение за пациентом. В зависимости от состояния пациента, лечащий врач принимает решение о необходимости дальнейшего наблюдения.

Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы крови.

Препараты, способствующие увеличению риска развития гипогликемии

Противопоказанные комбинации

Миконазол (при системном введении и при применении геля на слизистой оболочке полости рта): усиливает гипогликемическое действие гликлазида (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояния комы).

Нерекомендуемые комбинации

Фенилбутазон (системное введение): усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы крови и/или замедляет их выведение из организма).

Предпочтительнее применять другой противовоспалительный препарат или предупредить пациента о риске развития гипогликемии и обратить внимание на важность самоконтроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости дозу гликлазида следует корректировать во время приема фенилбутазона и после его окончания.

Этанол: усиливает гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, может способствовать развитию гипогликемической комы. Необходимо отказаться от приема лекарственных средств, в состав которых входит этанол, и употребления алкоголя.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности

Прием гликлазида в комбинации с некоторыми лекарственными средствами, например, другими гипогликемическими препаратами (инсулин, ингибитор α-глюкозидазы, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [ГПП-1]); β-адреноблокаторами; ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл); флуконазолом; блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов; ингибиторами моноаминооксидазы; сульфаниламидами; кларитромицином и нестероидными противовоспалительными препаратами, сопровождается усилением гипогликемического действия и риском развития гипогликемии.

Препараты, способствующие увеличению концентрации глюкозы в крови

Нерекомендуемые комбинации

Даназол: обладает диабетогенным эффектом. В случае, если прием данного препарата необходим, пациенту рекомендуется обратить внимание на важность контроля концентрации глюкозы в крови и моче. При необходимости одновременного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства как во время приема даназола, так и после его отмены.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности

Хлорпромазин (нейролептик): в высоких дозах (более 100 мг в сутки) увеличивает концентрацию глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Рекомендуется тщательный гликемический контроль. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического препарата, как во время приема нейролептика, так и после его отмены.

ГКС (системное и местное применение: внутрисуставное, наружное, ректальное введение) и тетракозактид: повышают концентрацию глюкозы в крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). Рекомендуется тщательный гликемический контроль, особенно в начале лечения. При необходимости одновременного приема препаратов может потребоваться коррекция дозы гипогликемического средства как во время приема ГКС, так и после их отмены.

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение): β₂-адреномиметики способствуют повышению концентрации глюкозы в крови. Необходимо уделять особое внимание важности самостоятельного гликемического контроля. При необходимости рекомендуется перевести пациента на инсулинотерапию.

Препараты Зверобоя продырявленного: экспозиция гликлазида снижается на фоне одновременного применения с препаратами зверобоя продырявленного. Необходимо обратить внимание пациента на важность контроля концентрации глюкозы в крови.

Препараты, которые могут вызывать дисгликемию (изменение кониентрации глюкозы крови)

Комбинация препаратов, требующая особого внимания и осторожности

Фторхинолоны: в случае одновременного применения гликлазида и фторхинолонов пациент должен быть предупрежден о риске развития дисгликемии и о важности контроля концентрации глюкозы в крови.

Комбинации, которые должны быть приняты во внимание

Антикоагулянты (например, варфарин): производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при одновременном приеме. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Гипогликемия

При приеме производных сульфонилмочевины, в том числе и гликлазида, может развиться гипогликемия, в некоторых случаях - тяжелой степени и продолжительной, требующей госпитализации и внутривенного введения раствора декстрозы (глюкозы) в течение нескольких дней. Препарат может быть назначен только тем пациентам, питание которых регулярно и включает завтрак. Очень важно поддерживать достаточное поступление углеводов с пищей, так как риск развития гипогликемии возрастает при нерегулярном или недостаточном питании, а также при приеме пищи, бедной углеводами. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических упражнений, после употребления алкоголя или при приеме нескольких гипогликемических препаратов одновременно.

Во избежание развития гипогликемии необходим тщательный индивидуальный подбор препаратов и режима дозирования, а также предоставление пациенту подробных инструкций.

Повышенный риск развития гипогликемии может отмечаться в следующих случаях:

• отказ или неспособность пациента (особенно пожилого возраста) следовать назначениям врача и контролировать свое состояние;
• недостаточное и нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание и изменение рациона;
• дисбаланс между физической нагрузкой и количеством принимаемых углеводов;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• передозировка гликлазида;
• некоторые эндокринные расстройства: заболевания щитовидной железы, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность;
• одновременный прием некоторых лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Почечная и печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью тяжелой степени могут изменяться фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства гликлазида. Состояние гипогликемии, развивающееся у таких пациентов, может быть достаточно длительным, в таких случаях необходимо немедленное проведение соответствующей терапии.

Информация для пациентов

Необходимо проинформировать пациента, а также членов его семьи о риске развития гипогликемии, ее симптомах и условиях, способствующих ее развитию. Пациента необходимо информировать о потенциальном риске и преимуществах предлагаемого лечения.

Пациенту необходимо разъяснить важность соблюдения диеты, необходимость регулярных физических упражнений и контроля концентрации глюкозы в крови.

Недостаточный гликемический контроль

На гликемический контроль у пациентов, получающих терапию гипогликемическими средствами, может влиять следующее: одновременный прием препаратов зверобоя продырявленного (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), лихорадка, травмы, инфекционные заболевания или хирургические вмешательства. При данных состояниях может возникнуть необходимость в назначении инсулина.

У многих пациентов эффективность пероральных гипогликемических средств, в том числе гликлазида, имеет тенденцию снижаться после продолжительного периода лечения. Этот эффект может быть обусловлен как прогрессированием заболевания, так и снижением терапевтического ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная лекарственная резистентность, которую необходимо отличать от первичной, при которой лекарственный препарат уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта. Прежде чем диагностировать у пациента вторичную лекарственную резистентность, необходимо оценить адекватность подбора дозы и соблюдение пациентом предписанной диеты.

Дисгликемия (изменение концентрации глюкозы в крови)

Сообщалось об изменениях концентрации глюкозы в крови, включая как гипогликемию, так и гипергликемию, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, одновременно получающих терапию фторхинолонами, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому всем пациентам при одновременном применении гликлазида и фторхинолонов рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Лабораторные тесты

Для оценки гликемического контроля рекомендуется регулярное определение концентрации HbA_1c или концентрации глюкозы в венозной крови натощак. Также целесообразно регулярно проводить самоконтроль гликемии.

Производные сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Поскольку гликлазид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность при его назначении пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует рассмотреть возможность назначения лекарственного препарата не из группы производных сульфонилмочевины.

Пациенты с порфирией

Описаны случаи острой порфирии при применении других препаратов сульфонилмочевины у пациентов с порфирией.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на крысах обоего пола не показали влияния гликлазида на фертильность или репродуктивную функцию.

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Гликлада® содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Гликлазид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным развитием гипогликемии при применении препарата Гликлада®, пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами, механизмами или при выполнении работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (блистер).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ-фольги алюминиевой.

2 года в блистере из комбинированного материала ПВХ/ПВДХ-фольги алюминиевой.

Не применять препарат по истечении срока годности.