Гадобутрол-ТЛ (Gadobutrol-TL)

В 1 мл препарата содержится:

Действующее вещество: гадобутрола моногидрат - 622,720 мг, в пересчете на гадобутрол - 604,720 мг (1 ммоль);

Вспомогательные вещества: трометамол - 1,211 мг, калькобутрол натрия - 0,513 мг, хлористоводородной кислоты 1 М раствор - q.s. до pH 7,2±0,2, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный раствор от коричневого или желтого до коричневато- или зеленовато-желтого цвета.

Препарат Гадобутрол-ТЛ – парамагнитное контрастное средство для МРТ.

Усиление контрастности изображения обусловлено его активным компонентом гадобутролом, представляющим собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом - дигидрокси-гидроксиметилпропил-тетраазациклододекан- триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании T₁-взвешенных импульсных последовательностей при проведении МРТ укорочение спин-решеточного времени релаксации возбужденных атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, в результате, к увеличению контрастности изображения определенных тканей. Однако при использовании Т₂*-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к снижению сигнала.

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Способность изменять времена релаксации T₁ и Т₂, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40 °С, составляет примерно 5,6 л/ммольхс и 6,5 л/ммоль^хс соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Не обнаружено ингибирования гадобутролом активности ферментов.

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высокогидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например, маннитола или инулина).

Всасывание и распределение

После внутривенного введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоль гадобутрола/кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 минуты после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л - через 60 минут после инъекции.

Метаболизм

Гадобутрол не метаболизируется.

Выведение

Гадобутрол выводится из плазмы с периодом полувыведения 1,81 часа (1,33-2,13 часа). Гадобутрол выводится почками в неизмененной форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг, и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Более 50% введенной дозы выводится почками через 2 часа после внутривенного введения.

Гадобутрол полностью выводится в течение 24 часов. Менее 0,1% выводится из организма через кишечник.

Линейность/нелинейность

Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например, С_mах, AUC), а некоторые дозонезависимы (например, V_ss, Т_1/2).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые пациенты

Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33% (у мужчин) и 54% (у женщин), а период полувыведения увеличен примерно на 33% (у мужчин) и 58% (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25% (у мужчин) и на 35% (у женщин) соответственно. Выведение введенной дозы почками завершалось в течение 24 часов у всех добровольцев. Отличие между пожилыми и непожилыми здоровыми добровольцами отсутствовало.

Пациенты детского возраста

Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте <18 лет и у взрослых аналогичны.

Продемонстрировано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CL_tot), и объема распределения (V_ss), а также периода полувыведения и скорости экскреции.

Пациенты с нарушением функции почек

Период полувыведения гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушением функции почек увеличивается вследствие сниженной клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения в терминальной фазе увеличивается до 5,8 часа у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (80> КК >30 мл/мин) и до 17,6 часа у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин), где КК - клиренс креатинина.

Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (80 > КК >30 мл/мин) и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин).

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 часа.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек примерно 80% введенной дозы выводилось почками в течение 5 дней.

Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

Данное лекарственное средство предназначено исключительно для диагностических целей. Препарат Гадобутрол-ТЛ показан взрослым и детям любого возраста, включая доношенных новорожденных, для повышения контрастности изображения при проведении МРТ всего тела, включая:

• усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной МРТ, включая проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярных опухолей;
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи;
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки;
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желез;
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в том числе поджелудочной железы, печени и селезенки);
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в том числе простаты, мочевого пузыря и матки);
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в том числе почек);
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей;
• усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);
• усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в том числе для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани - «отсроченное контрастирование»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат Гадобутрол-ТЛ следует применять с осторожностью при наличии следующих состояний:

• гиперчувствительности к сходным контрастным средствам на основе гадолиния (КСОГ) в анамнезе;
• бронхиальной астмы в анамнезе;
• аллергических заболеваний в анамнезе;
• тяжелых нарушений функции почек, в том числе острой и хронической почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²;
• тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний;
• у пациентов с низким порогом судорожной готовности;
• у пациентов с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести на фоне гепаторенального синдрома;
• у пациентов в периоперационный период трансплантации печени;
• у детей в возрасте до 1 года.

Беременность

Данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют.

При повторных введениях в экспериментах на животных не было выявлено репродуктивной токсичности клинически значимых доз.

Не следует применять препарат для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в грудное молоко. Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1% введенной дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через желудочно-кишечный тракт незначительна (около 5% от дозы при приеме внутрь выводится почками). После введения гадобутрола следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 часа.

Общая информация

Препарат используется только для внутривенного применения.

Необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюса. Для проведения перфузионных исследований головного мозга при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии головного мозга или оценке кровоснабжения опухоли рекомендуется использовать автоматический инжектор. Проведение МРТ с контрастным усилением можно начинать сразу (вскоре после инъекции, в зависимости от применяемой импульсной последовательности и протокола исследования).

Оптимальное увеличение сигнала наблюдается во время первого прохождения через артериальные сосуды при проведении МРА с контрастным усилением и в течение периода 15 минут после введения препарата Гадобутрол-ТЛ при проведении других исследований, в том числе исследований центральной нервной системы (ЦНС) (время зависит от типа повреждения/ткани).

Для исследований с контрастированием Ti-взвешенные импульсные последовательности являются наиболее подходящими.

При проведении МРТ должны соблюдаться общие правила безопасности.

Правила использования препарата

Перед введением следует внимательно осмотреть флакон. При значительном изменении цвета, обнаружении видимых частиц или нарушении целостности упаковки препарат нельзя применять.

Набирать препарат Гадобутрол-ТЛ в шприц следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона не следует прокалывать более 1 раза.

Введение препарата должно проводиться с соблюдением общепринятых мер предосторожности при проведении МРТ с контрастным усилением.

Не использованную в ходе одного исследования часть препарата следует уничтожить.

Не следует смешивать препарат Гадобутрол-ТЛ с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Режим дозирования

Взрослые

Доза зависит от показаний. Однократное внутривенное введение гадобутрола в дозе 0,1 ммоль/кг (эквивалентно 0,1 мл препарата Гадобутрол-ТЛ на 1 кг массы тела) обычно бывает достаточным. Максимальная доза гадобутрола составляет 0,3 ммоль на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,3 мл препарата Гадобутрол-ТЛ на 1 кг массы тела).

МРТ всего тела (кроме МРА)

Как правило, достаточным является внутривенное введение препарата Гадобутрол-ТЛ в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 ммоль на 1 кг массы тела).

Дополнительные рекомендации для краниальной и спинальной МРТ

Если остаются подозрения о наличии поражений или необходима более точная информация о числе, размере и распространенности поражений, то диагностическую эффективность исследования можно повысить дополнительным введением препарата Гадобутрол-ТЛ в дозе от 0,1 мл до 0,2 мл на 1 кг массы тела в течение 30 минут после предыдущей инъекции. Чтобы исключить метастазы или рецидив опухоли, препарат Гадобутрол-ТЛ вводят в дозе 0,3 мл на 1 кг массы тела, что часто способствует повышению диагностической эффективности исследования. Это относится к поражениям со слабой выраженностью сети кровеносных сосудов, с малым внеклеточным пространством или сочетанием этих факторов, а также к использованию при сканировании относительно менее интенсивных T₁-взвешенных импульсных последовательностей.

Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется использовать автоматический инжектор и препарат Гадобутрол-ТЛ, который вводят в дозе 0,1-0,3 мл на 1 кг массы тела со скоростью 3-5 мл/с.

Магнитно-резонансная ангиография

Одна область сканирования: 7,5 мл для пациентов с массой тела менее 75 кг, 10 мл - для пациентов с массой тела 75 кг и более (соответствует 0,1-0,15 ммоль на 1 кг массы тела). Более одной области сканирования: 15 мл для пациентов с массой тела менее 75 кг, 20 мл - для пациентов с массой тела 75 кг и более (соответствует 0,2-0,3 ммоль на 1 кг массы тела).

У пациентов в возрасте до 1 года, пациентов в периоперационный период трансплантации печени, а также у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата должно быть ограничено введением одной стандартной дозы (0,1 ммоль/кг массы тела) и повторное введение не должно проводиться ранее чем через 7 дней.

Применение в отдельных группах пациентов

Применение у детей

Для детей всех возрастов, включая доношенных новорожденных, рекомендуемая доза гадобутрола составляет 0,1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл препарата Гадобутрол-ТЛ на 1 кг массы тела) по всем показаниям (см. раздел «Показания к применению»).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в отношении безопасности и эффективности между более пожилыми пациентами (65 лет и старше) и более молодыми пациентами. Другие сообщения о клиническом применении препарата указывают на отсутствие разницы в ответах на введение препарата между более пожилыми и более молодыми пациентами. Полагается, что нет необходимости в корректировке дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

В силу того, что гадобутрол полностью в неизмененном виде выводится почками, нет необходимости в корректировке дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол выводится дольше, однако коррекция дозы не рекомендуется для гарантирования получения диагностически значимых изображений (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Общий профиль безопасности гадобутрола основывается на данных клинических исследований с участием более чем 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

К наиболее частым нежелательным лекарственным реакциям (НЛР) (>0,5%), которые наблюдались у пациентов, получавших гадобутрол, относятся головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов, получавших гадобутрол, являются остановка сердца и тяжелые анафилактоидные реакции. Отсроченные аллергоподобные реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности.

Побочные реакции, которые наблюдались при введении гадобутрола, представлены в табл. 1. Данные приведены на основе классификации систем органов по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Нежелательные реакции классифицированы по частоте проявления. Группировка по частоте осуществлялась следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений, или реакции, для которых частота не может быть подсчитана, перечислены в данной таблице в графе «Частота неизвестна».

Таблица 1. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований и в ходе постмаркетинговых исследований у пациентов, получавших гадобутрол

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Дети

Основываясь на результатах двух исследований I/III фазы, при однократном введении препарата в 138 случаях у детей от 2 до 17 лет и в 44 случаях в группе от 0 до 2 лет частота, характер, особенности и степень тяжести побочных реакций у детей всех возрастов, включая доношенных новорожденных, соответствовали профилю побочных реакций, известных у взрослых. Это было подтверждено и в исследовании IV фазы, включающем более 1100 пациентов детского возраста, а также постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями.

Однократное введение гадобутрола в дозе 1,5 ммоль/кг массы тела переносилось хорошо. До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутрола при его клиническом применении.

При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

Препарат может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Особые указания»).

Не следует смешивать препарат Гадобутрол-ТЛ с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими лекарственными средствами не выявлено.

Препарат Гадобутрол-ТЛ должен применяться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения МРТ, и использоваться только в том случае, когда необходимая диагностическая информация не может быть получена с помощью МРТ без усиления контрастности изображения.

Применение препарата должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения МРТ (в том числе исключения проведения процедуры у пациентов с ферромагнитными изделиями, например, кардиостимуляторами или аневризматическими клипсами).

Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать побочные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

При применении гадолиний-содержащих препаратов необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах, позволяющих получить необходимое изображение.

Гиперчувствительность

Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение препарата Гадобутрол-ТЛ может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности - анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше в следующих случаях:

• при предшествующей реакции на контрастное средство;
• при наличии в анамнезе бронхиальной астмы;
• при аллергических заболеваниях в анамнезе.

Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5-1 часа после введения.

После проведения диагностической процедуры с препаратом Гадобутрол-ТЛ (так же, как и после применения других контрастных средств) рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении препарата Гадобутрол-ТЛ должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности необходимо наличие соответствующих лекарственных средств и готовность к оказанию неотложной медицинской помощи.

Редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов или суток после введения) (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию препаратов, применяемых для лечения подобных реакций.

Нарушения функции почек

До сих пор нарушения функции почек не наблюдалось.

Перед введением препарата Гадобутрол-ТЛ всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения препарата Гадобутрол-ТЛ с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

В связи с тем, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше возможно снижение функции почек, необходимо перед проведением исследования оценить функциональные параметры почечной функции (в том числе клиренс креатинина).

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) (см. раздел «Побочное действие») в связи с введением гадолиний-содержащих контрастных средств, включая гадобутрол, пациентам со следующими заболеваниями/состояниями:

• острая или хроническая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или
• острая почечная недостаточность любой степени тяжести, вызванная гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Поэтому у таких пациентов использовать препарат Гадобутрол-ТЛ следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол должен быть полностью выведен из организма, прежде чем будет повторно введено какое-либо контрастное средство. Обычно у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести полное выведение почками происходит в течение 72 часов. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек не менее 80% от назначенной дозы выводится почками в течение 5 дней.

Судорожные состояния

Особая осторожность требуется при назначении препарата Гадобутрол-ТЛ, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Рекомендации по обращению с препаратом

Раствор для инъекций, не использованный за одно введение, должен быть уничтожен.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно.

Влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не выявлено. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

По 5, 7,5 или 15 мл препарата во флаконы из бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные пробками резиновыми из бромбутила и обжатые колпачками комбинированными (алюминиевыми с предохранительными пластмассовыми крышками). На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.