Гадобутрол (Gadobutrol)

Гадобутрол — парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной томографии. Усиление контрастности изображения обусловлено действующим веществом гадобутролом, представляющим собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом). При использовании Т₁-взвешенных импульсных последовательностей при проведении магнитно-резонансного исследования укорочение спин-решёточного времени релаксации возбуждённых атомных ядер, индуцированное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, в результате, к увеличению контрастности изображения определённых тканей. Однако при использовании Т₂-взвешенных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к снижению сигнала. Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации в связи с выраженной релаксивностью. Релаксивность, исследованная in vitro при физиологических условиях и клинически значимых значениях напряжённости поля (1,5 и 3,0 Тл) гадобутрола, находится в диапазоне 4,4–5,2 л/ммоль/сек. Не обнаружено ингибирования гадобутролом активности ферментов.

Фармакокинетика гадобутрола в организме сходна с фармакокинетикой других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например, маннитола или инулина).

Распределение. После внутривенного введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоль гадобутрола/кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 минуты после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 минут после инъекции.

Биотрансформация. Гадобутрол не метаболизируется.

Элиминация. Гадобутрол выводится из плазмы с периодом полувыведения 1,81 часа (1,33–2,13 часа). Гадобутрол выводится почками в неизменённой форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг и сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путём клубочковой фильтрации. Более 50 % введённой дозы выводится почками через 2 часа после внутривенного введения. Гадобутрол полностью выводится в течение 24 часов. Менее 0,1 % выводится из организма через кишечник.

Линейность. Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например, Cmax, AUC), а некоторые дозонезависимы (например, Vss, T1/2).

Особые группы пациентов. У здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33 % (у мужчин) и 54 % (у женщин), период полувыведения увеличен примерно на 33 % (у мужчин) и 58 % (у женщин), клиренс плазмы снижен примерно на 25 % (у мужчин) и на 35 % (у женщин). Выведение дозы почками завершалось в течение 24 ч у всех добровольцев. У пациентов с нарушенной функцией почек период полувыведения из плазмы увеличивается вследствие сниженной клубочковой фильтрации: средний период полувыведения в терминальной фазе увеличивается до 5,8 часов при лёгком или умеренном нарушении (80 > клиренс креатинина > 30 мл/мин) и до 17,6 часов при тяжёлом нарушении функции почек без диализа (КК < 30 мл/мин). У пациентов с лёгким или умеренным нарушением полное выведение почками наблюдается через 72 часа, при тяжёлом нарушении около 80 % дозы выводится в течение 5 дней. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа. Показатели фармакокинетики гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичны таковым у взрослых.

• Повышение контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) всего тела у взрослых и детей любого возраста, включая доношенных новорождённых (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной МРТ, включая дифференциальный диагноз между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространённости интрамедуллярных опухолей (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желёз (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в т. ч. поджелудочной железы, печени и селезёнки) (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в т. ч. простаты, мочевого пузыря и матки) (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в т. ч. почек) (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА) (Раствор для внутривенного введения)
• Усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани — «отсроченное контрастирование») (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к гадобутролу.

• Пациенты с предрасположенностью к развитию аллергических реакций (применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза).
• Пациенты с предшествующей реакцией на контрастное средство, бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе.
• Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы (могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию препаратов, применяемых для лечения реакций гиперчувствительности).
• Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) — риск нефрогенного системного фиброза.
• Пациенты с острой почечной недостаточностью, вызванной гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.
• Пациенты с низким порогом судорожной готовности.
• Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Дети до года.

Беременность. Незначительные количества контрастных веществ на основе гадолиния могут проникать через плацентарный барьер и оказывать воздействие на плод. Потенциальные риски аномального исхода беременности неизвестны, поскольку адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования применения гадобутрола у беременных женщин не проводились. В когортных исследованиях и отчётах о случаях воздействия гадолиний-содержащих контрастных средств во время беременности не сообщалось о чёткой связи между их использованием и развитием врождённых аномалий, внутриутробной и неонатальной смертностью или необходимостью госпитализации в отделение интенсивной терапии для новорождённых. Исследования на животных с применением доз, используемых в клинической практике, не выявили репродуктивной токсичности. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением крайне необходимо и предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в грудное молоко. Как показывают эксперименты на животных, гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1 % введённой дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через желудочно-кишечный тракт незначительна (около 5 % от дозы при приёме внутрь выводится почками). При необходимости применения препарата следует решить вопрос о возможности прерывания грудного вскармливания на 24 часа после введения препарата.

Специальные данные о влиянии гадобутрола на фертильность человека в источниках не представлены. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных при многократном внутривенном введении в дозах, кратно превышающих максимальную дозу для человека, наблюдалось замедление эмбрионального развития и увеличение эмбриональной смертности; данных о специфическом нарушении фертильности не получено.

Препарат должен применяться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения МРТ, и использоваться только в случае, когда необходимая диагностическая информация не может быть получена без усиления контрастности изображения. Препарат используется только для внутривенного применения; необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюса.

Раствор для внутривенного введения (взрослые): рекомендовано однократное внутривенное введение гадобутрола в дозе 0,1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл препарата на 1 кг массы тела). Максимальная доза для исследований центральной нервной системы (ЦНС) и МРА с контрастным усилением составляет 0,3 ммоль/кг массы тела. Доза 0,075 ммоль/кг может вводиться как минимальная для визуализации ЦНС.

Раствор для внутривенного введения (МРТ всего тела, кроме МРА): достаточным является внутривенное введение в дозе 0,1 мл/кг (0,1 ммоль/кг). При краниальной и спинальной МРТ при сохранении подозрений на наличие поражений диагностическую эффективность можно повысить дополнительным введением 0,1–0,2 мл/кг в течение 30 минут после предыдущей инъекции; для исключения метастазов или рецидива опухоли вводят 0,3 мл/кг. Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется использовать инъектор, раствор вводят в дозе 0,1–0,3 мл/кг со скоростью 3–5 мл/сек.

Раствор для внутривенного введения (магнитно-резонансная ангиография): одна область сканирования — 7,5 мл для массы тела менее 75 кг, 10 мл для массы тела 75 кг и более (0,1–0,15 ммоль/кг); более одной области сканирования — 15 мл для массы тела менее 75 кг, 20 мл для массы тела 75 кг и более (0,2–0,3 ммоль/кг).

Раствор для внутривенного введения (дети): для детей всех возрастов, включая доношенных новорождённых, рекомендуемая доза составляет 0,1 ммоль/кг (0,1 мл/кг) по всем показаниям. У пациентов до года применение должно быть ограничено введением одной стандартной дозы (0,1 ммоль/кг), повторное введение не ранее чем через 7 дней.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста — коррекция дозы не требуется. Пациенты с печёночной недостаточностью — коррекция дозы не требуется; в периоперационный период трансплантации печени применение ограничено одной стандартной дозой (0,1 ммоль/кг), повторное введение не ранее чем через 7 дней. Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) — применение ограничено одной стандартной дозой (0,1 ммоль/кг), повторное введение не ранее чем через 7 дней.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность / анафилактоидные реакции (анафилактоидный шок, сердечно-сосудистая недостаточность, остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, ротоглоточный отёк, отёк гортани, гипотензия, повышение артериального давления, боль в груди, крапивница, отёк лица, отёк Квинке, конъюнктивит, отёк век, «приливы», усиленная потливость, кашель, чихание, ощущение жара) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение, дисгевзия, парестезия — Нечасто

Потеря сознания (обморок), судороги, паросмия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, ощущение сердцебиения — Нечасто

Остановка сердца — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), отёк лёгких — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Рвота — Нечасто

Сухость во рту — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макулопапулёзную сыпь с зудом) — Нечасто

Нефрогенный системный фиброз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте введения (экстравазация, жжение, ощущение холода, ощущение тепла, эритема или сыпь, боль, гематома в месте введения), ощущение жара — Нечасто

Недомогание, озноб — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Однократное введение гадобутрола в дозе 1,5 ммоль/кг массы тела переносилось хорошо. До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой гадобутролом при его клиническом применении.

Лечение. При передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функции сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек. Гадобутрол может быть выведен из организма с помощью гемодиализа.

Лекарственные средства

Взаимодействий гадобутрола с другими лекарственными средствами не выявлено.

Применение препарата должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (в т. ч. исключения использования ферромагнитных изделий, например кардиостимулятора или аневризматических клипс). Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать нежелательные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

Риски, связанные с интратекальным применением. При интратекальном применении гадолиний-содержащих контрастных средств были зарегистрированы серьёзные, угрожающие жизни и смертельные случаи, в основном с неврологическими реакциями (например, кома, энцефалопатия, судороги). Профиль безопасности и эффективности гадобутрола при интратекальном применении не установлен; гадобутрол не одобрен для интратекального применения.

Накопление гадолиния. При применении гадолиний-содержащих препаратов необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах.

Гиперчувствительность. Применение препарата может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности — анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии. Риск выше при предшествующей реакции на контрастное средство, бронхиальной астме, аллергических заболеваниях в анамнезе. Большинство реакций развиваются в течение 0,5–1 часа после введения; редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов — суток). Необходимо наблюдение за состоянием пациента, наличие соответствующих лекарственных средств и готовность к оказанию неотложной помощи.

Нарушения функции почек. Перед введением всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора анамнеза и/или проведения лабораторных анализов. Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) при введении гадолиний-содержащих средств пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), а также с острой почечной недостаточностью, вызванной гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени. После трёх курсов диализа из организма выводится примерно 98 % гадобутрола.

Судорожные состояния. Особая осторожность требуется при назначении пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Дети. Препарат следует применять с осторожностью у детей до года.

Влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не выявлено. Однако, учитывая вероятность развития нежелательных реакций в виде головокружений и обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.