Фулведжект (Fulveject)

Один преднаполненный шприц содержит в 5 мл:

действующее вещество: фулвестрант – 250,0 мг;

вспомогательные вещества: этанол 96% – 500,0 мг, бензиловый спирт – 500,0 мг, бензилбензоат – 750,0 мг, касторовое масло – до 5,0 мл.

Прозрачная, от бесцветной до желтого цвета, маслянистая, вязкая жидкость.

Фулвестрант является конкурентным антагонистом рецепторов эстрогена. По степени аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов (ЭР). Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона.

Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндометрий в постменопаузе не установлены. Также нет данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань нет.

Всасывание

После внутримышечной инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации (С_max) в плазме крови примерно через 7 дней. При применении фулвестранта в дозе 500 мг равновесное состояние достигается в течение первого месяца терапии (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) 546 нг день/мл, С_max 25,1 нг/мл, минимальная концентрация (C_min) – 16,3 нг/мл). При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме крови колеблется в относительно узких границах – максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 3 раза. После внутримышечной инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 500 мг).

Распределение

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся объем распределения (от 3 до 5 л/кг) при равновесной концентрации предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связь с белками плазмы крови – 99%. Главные компоненты связывания включают фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Роль глобулина, связывающего половые гормоны, не установлена.

Метаболизм

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом из семейства цитохрома Р450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладают биотрансформации без участия Р450.

Выведение

Фулвестрант в основном выводится через кишечник, почками – менее 1% вещества. Клиренс фулвестранта составляет 11±1,7 мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экстракции. Период полувыведения составляет 50 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33-89 лет), массы тела (40-127 кг) и расовой принадлежности.

Нарушения функции почек

Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.

Нарушения функции печени

При однократном введении фулвестранта пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось повышение AUC в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.

Внутримышечно, путем медленной (в течение 1-2 минут) инъекции. Содержимое 2 шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области. Следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулведжект в верхний наружный квадрат ягодицы в связи с близким расположением седалищного нерва.

Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст)

Рекомендуемая доза – 500 мг 1 раз в месяц. Первый месяц терапии: 500 мг – 2 раза в месяц (второе введение – через 2 недели после первой дозы препарата).

Пациенты с нарушением функции почек

В случаях легкого или умеренного нарушения функции почек (КК ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность фулвестранта у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Фулведжект у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требует коррекции дозы. Однако применение препарата Фулведжект у этой группы пациентов требует осторожности. Безопасность и эффективность фулвестранта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена.

Дети и подростки

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Инструкция по применению препарата

Препарат применяют в соответствии с местными рекомендациями по применению инъекционных препаратов для внутримышечного введения в больших объемах.

ВАЖНО! Следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодицы в связи с близким расположением седалищного нерва.

Внимание: нельзя дотрагиваться до иглы во время ее использования.

- Извлечь стеклянный шприц из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений.

- Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы.

- Перед использованием визуально оценить состояние раствора на предмет отсутствия частиц и изменения цвета.

- Держать шприц вертикально. Второй рукой взять крышку и осторожно вращая снять крышку. Для сохранения стерильности не касаться наконечника шприца (см. Рисунок 1).

- Надеть иглу на наконечник шприца и закрутить до полной фиксации (см. Рисунок 2).

- Не меняя вертикального положения шприца, убедиться, что игла надежно закреплена на его наконечнике.

- Переместить преднаполненный шприц к месту введения.

- Снять футляр иглы осторожно, по её направлению, чтобы не повредить кончик иглы.

Удалить лишние пузырьки воздуха из шприца. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу (в течение 1-2 минут/шприц).

Удаление остатков

Предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения. Неиспользованный лекарственный препарат или остатки следует удалить в соответствии с местными правилами утилизации.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе:

- ранее не получавших эндокринную терапию;

- при рецидиве на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или при прогрессировании на фоне эндокринной терапии.

- Гиперчувствительность к фулвестранту или любому из вспомогательных веществ препарата;

- тяжелые нарушения функции печени;

- беременность, период грудного вскармливания.

При склонности к кровотечениям, тромбоцитопении, при одновременном применении с антикоагулянтами, при легком или умеренном нарушении функции печени, при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин).

Беременность

Фулведжект противопоказан при беременности. Фулвестрант проникает через плаценту после однократного внутримышечного введения у крыс и кроликов. Исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность фулвестранта, включая повышение случаев дефектов развития плода и смерти. Если беременность диагностируется во время применения препарата Фулведжект, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода и риске потери беременности.

Период грудного вскармливания

Грудное вскармливание при применении препарата Фулведжект должно быть прекращено. Фулвестрант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли фулвестрант в молоко у человека. Учитывая потенциал серьезных нежелательных реакций, связанных с фулвестрантом, у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, применение препарата Фулведжект в период трудного вскармливания противопоказано.

Влияние фулвестранта на фертильность у человека не изучено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Необходимо использовать надежные методы контрацепции в период терапии препаратом.

Наблюдавшиеся нежелательные реакции (HP) представлены ниже. Определение частоты HP: очень часто (≥10%), часто (≥1-<10%), нечасто (≥0,1-<1%).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто – снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы:

Очень часто – реакции гиперчувствительности (отек, крапивница).

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто – ощущение жара («приливы»),

Часто – тромбоэмболия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто – тошнота;

Часто – рвота, диарея, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто – повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы);

Часто – повышение концентрации билирубина;

Нечасто – печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто – кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто – боль в суставах и скелетно-мышечная боль (включает артралгию, менее часто скелетно-мышечную боль, боль в спине, миалгию и боль в конечностях).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто – вагинальные кровотечения.

Нечасто – вагинальный кандидоз, бели.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто – астения; реакции в месте введения препарата, включая слабо выраженные транзиторные боль и воспаление (кроме кровотечения в месте введения, гематомы в месте введения, ишиаса, невралгии и периферической нейропатии);

Часто – периферическая нейропатия, ишиас.

Нечасто – кровотечение, гематома в месте введения, невралгия.

Получены отдельные сообщения о передозировке фулвестранта у человека. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

Лечение: симптоматическая терапия.

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом (субстрат CYP3A4), фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1А2, 2С9, 2С19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2С8 и 2Е1 не оценивалось.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Совместимость

Препарат Фулведжект не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами.

Лечение препаратом Фулведжект должно проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фулведжект у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фулведжект у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин).

Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фулведжект у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фулведжект пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза.

Вследствие сходства структуры фулвестранта и эстрадиола терапия фулвестрантом может приводить к ложному завышению концентрации эстрадиола при проведении анализа с использованием антител.

При применении фулвестранта сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодицы в связи с близким расположением седалищного нерва.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии препаратом Фулведжект.

Дети и подростки

Препарат Фулведжект не рекомендуется для применения у детей и подростков, т.к. данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Фулвестрант влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

По 5,0 мл препарата в преднаполненных шприцах вместимостью 5 мл из прозрачного бесцветного стекла гидролитического класса I и оснащенный поршнем из бромбутиловой резины, штоком поршня из полипропилена и фланцем из полипропилена для управления. На каждый шприц наклеивают этикетку.

По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку с покрытием из ПЭТ/ПЭ пленки.

По 1 или 2 контурных ячейковых упаковки с равным количеством одноразовых игл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте, при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности!