Фулвестрант (Fulvestrant)

Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов (ЭР) [1]. Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндометрий в постменопаузе не установлены; также нет данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань нет [1].

Всасывание. После внутримышечной инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме примерно через 7 дней. При использовании фулвестранта в дозе 500 мг равновесное состояние достигается в течение первого месяца терапии (AUC 546 нг·сутки/мл, C_max 25,1 нг/мл, C_min 16,3 нг/мл). При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 3 раза. После внутримышечной инъекции системная концентрация примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 500 мг) [1].

Распределение. Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся объем распределения (от 3 до 5 л/кг) при равновесной концентрации предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы — 99%. Главные компоненты связывания включают фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена [1].

Биотрансформация. Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP 3A4 является единственным изоферментом из семейства P450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что в условиях in vivo преобладают биотрансформации без участия Р450 [1].

Элиминация. Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, с мочой выводится менее 1% вещества. Клиренс фулвестранта составляет 11±1,7 мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экстракции. Период полувыведения составляет 50 дней [1].

Особые группы пациентов. Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33–89 лет), массы тела (40–127 кг) и расовой принадлежности. Нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта. При однократном введении фулвестранта пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) отмечалось повышение AUC в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось [1].

• Лечение у взрослых в возрасте от 18 лет местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе, ранее не получавших эндокринную терапию (C50) (Раствор для внутримышечного введения)
• Лечение у взрослых в возрасте от 18 лет местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при рецидиве на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или при прогрессировании на фоне эндокринной терапии (C50) (Раствор для внутримышечного введения)

• Гиперчувствительность к фулвестранту или к любому из вспомогательных веществ;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести;
• тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, прием антикоагулянтов;
• риск тромбоэмболии.

Беременность. Применение фулвестранта в период беременности противопоказано. Фулвестрант проникает через плаценту после однократного внутримышечного введения у крыс и кроликов. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая повышенную частоту эмбриональных нарушений и гибели плода. В случае наступления беременности во время лечения фулвестрантом пациентка должна быть проинформирована о возможной опасности для плода и о возможном риске прерывания беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 2 лет после применения последней дозы препарата [1].

Лактация. Грудное вскармливание должно быть прекращено в период терапии фулвестрантом. Фулвестрант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. С учетом возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, применение фулвестранта в период грудного вскармливания противопоказано [1].

Влияние фулвестранта на фертильность человека не изучалось [1].

Раствор для внутримышечного введения (взрослые пациенты женского пола, включая пожилой возраст):

Рекомендуемая доза — 500 мг 1 раз в месяц. Первый месяц терапии: 500 мг 2 раза в месяц (второе введение — через 2 недели после первой дозы препарата). Вводят внутримышечно, путем медленной (в течение 1–2 мин) инъекции. Содержимое 2-х шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области. Следует соблюдать осторожность при введении в верхний наружный квадрант ягодицы в связи с близким расположением седалищного нерва [1].

Особые группы пациентов:

При легкой или средней степени нарушения функции почек (КК ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность при тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) не установлены. При нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, однако применение требует осторожности. Безопасность и эффективность при тяжелых нарушениях функции печени не установлены. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены [1].

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение числа тромбоцитов — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности (отеки, крапивница) — Очень часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Ощущение жара («приливы») — Очень часто

Тромбоэмболия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота, диарея, анорексия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) — Очень часто

Повышение концентрации билирубина — Часто

Печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в суставах и скелетно-мышечная боль (включает артралгию, менее часто скелетно-мышечную боль, боль в спине, миалгию и боли в конечностях) — Очень часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вагинальное кровотечение — Часто

Вагинальный кандидоз, бели — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, реакции в месте введения препарата (включая слабо выраженные транзиторные боль и воспаление) — Очень часто

Периферическая нейропатия, ишиас — Часто

Кровотечение, гематома в месте введения, невралгия — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Получены отдельные сообщения о передозировке фулвестранта у человека. В исследованиях на животных при введении высоких доз наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью [1].

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию [1].

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP 3A4. В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP 3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP 3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP 3A4 коррекции дозы не требуется [1].

Антикоагулянты

Учитывая способ применения препарата (внутримышечная инъекция), рекомендуется соблюдать осторожность при использовании фулвестранта у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты [1].

Нарушения функции печени и почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести, а также при тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) [1].

Кровотечения и тромбоэмболии. Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты. Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто; это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам с риском тромбоэмболии [1].

Реакции, связанные с местом инъекции. Сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Следует соблюдать осторожность при введении в верхний наружный квадрант ягодицы в связи с близким расположением седалищного нерва [1].

Влияние на костную ткань. Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза [1].

Влияние на лабораторные анализы. Вследствие сходства структуры фулвестранта и эстрадиола терапия фулвестрантом может приводить к ложному завышению концентрации эстрадиола при проведении анализа с использованием антител [1].

Вспомогательные вещества. Препарат содержит этанол (до 1000 мг в разовой дозе) и может быть вреден пациентам с алкоголизмом, эпилепсией и заболеваниями печени. Препарат содержит 1000 мг бензилового спирта в разовой дозе (100 мг/мл); бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции [1].

Фулвестрант не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1].