Фосфомицин (Fosfomycin)

Состав на 1 флакон:

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Антибактериальное средство широкого спектра действия.

Бактерицидное действие фосфомицина основано на нарушении (на ранних стадиях) синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Проникая в микробную клетку по системам транспорта D-глюкоза-6-фосфата, препарат необратимо ингибирует фермент уридинтрифосфат-N-ацетилглюкозаминенолпирувилтрансферазу, который катализирует реакцию образования уридинтрифосфат-N-ацетил-3-O-(1-карбоксивинил)-D-глюкозамина из фосфоенолпирувата и уридинтрифосфат-N-ацетил-D-глюкозамина.

Фосфомицин активен (как in vitro, так и в условиях клинической практики при лечении ряда инфекций) в отношении:

- грамположительных аэробов - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в том числе штаммов, устойчивых к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis;

- грамотрицательных аэробов - Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia (Proteus) rettgeri, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp. и Yersinia enterocolitica.

Большинство штаммов Klebsiella spp. и Providencia spp. умеренно чувствительны к препарату.

Устойчивы Bacteroides spp., Brucella spp., Corynebacterium spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Treponema spp., Borrelia spp. и Mycobacterium spp.

Вторичная устойчивость микроорганизмов к фосфомицину развивается редко. Ценным свойством препарата является отсутствие перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами.

При сочетании с бета-лактамами, фторхинолонами, гликопептидами или аминогликозидами отмечается выраженный синергизм антимикробного действия в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.

Всасывание

Через 30 минут после внутривенного (в/в) введения 1 г препарата - в течение 5 минут концентрация фосфомицина в сыворотке крови составляет 74 мкг/мл.

При медленном (в течение 1 часа) в/в введении препарата в дозе 2 г максимальная концентрация фосфомицина составила 157,3 мкг/мл.

У детей с массой тела от 20 до 37 кг через 0,5-1 час после в/в введения 1 г фосфомицина в течение 4 минут концентрация фосфомицина в сыворотке крови составила 93,8-107 мкг/мл.

Распределение

Степень связывания фосфомицина с белками плазмы крови низкая - 2,16% от введенной дозы.

Благодаря низкой молекулярной массе фосфомицин хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Бактерицидные концентрации определяются в тканях легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, подкожной жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца; быстро проникает через гематоэнцефалический барьер.

У пяти пациентов с респираторными инфекциями через три часа после в/в введения 1 г фосфомицина концентрация в мокроте составила 7,0 мкг/мл. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек. Проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах). Проникает через плаценту.

В малых концентрациях проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Фосфомицин не подвергается метаболизму.

Выведение

Выводится фосфомицин преимущественно почками в неизменном виде с созданием высоких концентраций антибиотика в моче. В исследованиях, проведенных с участием взрослых здоровых добровольцев, после внутривенного капельного введения 1 г фосфомицина в течение часа или 2 г фосфомицина в течение 2 часов уровень экскреции с мочой составил 95-99% в течение 10-11 часов после введения.

Период полувыведения (Т_1/2) у взрослых и у детей - 1,7 часа и 1,3 часа, соответственно.

Малая часть от введенной дозы экскретируется кишечником, однако, этот путь элиминации не имеет существенного значения. Фосфомицин может быть легко удален из плазмы посредством гемодиализа.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к фосфомицину микроорганизмами:

• инфекции мягких тканей, в том числе у пациентов с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекции ожоговых ран;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции нижних дыхательных путей, в том числе пневмония и инфекции у пациентов с муковисцидозом;
• интраабдоминальные инфекции: острый холецистит, холангит, перитонит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза: сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит;
• инфекции мочевыводящих путей, в том числе острый и обострение хронического пиелонефрита.

При следующих заболеваниях рекомендуется применение в комбинации с другими антибактериальными лекарственными средствами:

• инфекции центральной нервной системы: бактериальный менингит, в том числе послеоперационный;
• бактериальный эндокардит;
• сепсис.

Гиперчувствительность к фосфомицину или любому другому компоненту препарата.

Предрасположенность в анамнезе к аллергическим заболеваниям (таким как бронхиальная астма, крапивница), заболевания печени, сердечная и почечная недостаточность, пожилой возраст, артериальная гипертензия.

Беременность

Применение фосфомицина во время беременности или при подозрении на нее не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно осуществляться под наблюдением врача.

Период грудного вскармливания

Фосфомицин в очень малых концентрациях проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о временном прекращении грудного вскармливания на период применения препарата.

Внутривенно.

Взрослые

Средняя разовая доза составляет 2-4 г, которую вводят каждые 6-8 часов.

У пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция режимов введения (см. таблицу):

Пациентам, находящимся на гемодиализе, вводят по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Дети

Начиная с периода новорожденности, вводят из расчета 200-400 мг/кг массы тела в сутки.

Суточную дозу делят на 3 введения; интервалы между введениями составляют 8 часов. Длительность курса лечения фосфомицином и режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от локализации процесса и тяжести заболевания.

С целью предотвращения возникновения резистентных к фосфомицину микроорганизмов терапия должна проводиться после подтверждения чувствительности возбудителя к фосфомицину, а ее продолжительность должна быть ограничена сроком, минимально необходимым для лечения пациента.

Способ приготовления растворов и введение

Для внутривенного струйного введения 0,5 г или 1 г препарата растворить в 10 мл воды для инъекций, 2 г препарата растворить в 20 мл воды для инъекций; вводить медленно в течение 5 мин (рекомендуемый режим дозирования - 2 г каждые 6-8 часов).

Для быстрой внутривенной инфузии 0,5 г или 1 г препарата предварительно растворить в 10 мл воды для инъекций, 2 г или 4 г препарата предварительно растворить в 20 мл воды для инъекций; полученный раствор добавить к 100-200 мл совместимой жидкости для инфузий; вводить в течение 0,5-1 часа (рекомендуемый режим дозирования - 4 г каждые 6-8 часов).

Для длительного внутривенного капельного введения 0,5 г или 1 г препарата растворить в 10 мл воды для инъекций, 2 г или 4 г препарата растворить в 20 мл воды для инъекций; полученный раствор добавить в 200-400 мл совместимой жидкости для инфузий и вводить в течение 1-3 часов (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 часов; в некоторых клинических случаях - 8 г каждые 8 часов).

При растворении препарата возможна экзотермическая реакция.

Совместимые жидкости для инфузий: 0,9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Рингера лактат, 1,4% раствор гидрокарбоната натрия.

Растворы препарата следует применять сразу после приготовления.

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря MedDRA. Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения) и частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия. Терапию необходимо проводить под контролем формулы крови пациента. При развитии любых нарушений, не связанных с основным заболеванием, необходимо отменить прием препарата и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - острые реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок); частота неизвестна - ангионевротический отек. При развитии любых симптомов анафилактических реакций, таких как: диспноэ, гипотония, цианоз, уртикарная сыпь, резкое недомогание, необходимо отменить введение препарата и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Нарушения со стороны нервной системы: редко - онемение, головная боль, головокружение, гипестезия; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги. В случае развития судорог, не связанных с основным заболеванием, необходимо отменить прием препарата и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Нарушения со стороны сердца: редко - учащенное сердцебиение.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбофлебит; редко - боль по ходу сосуда, гипереми

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке.

Желудочно-кишечные нарушения: нечасто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия, изменение вкуса, снижение аппетита; редко - стоматит, выраженный колит с наличием крови в стуле, псевдомембранозный колит. При появлении у пациентов боли в животе или частого стула, не связанных с основным заболеванием, необходимо отменить прием препарата и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - преходящее повышение активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы); нечасто - повышение уровней лактатдегидрогеназы, билирубина; редко - нарушение функции печени, желтуха; частота неизвестна - холестатический гепатит. При развитии указанных нарушений пациенты должны находиться под наблюдением врача. В случае выявления любых нарушений функции печени, не связанных с основным заболеванием, необходимо отменить прием препарата и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, прурит, крапивница, экзантема, покраснение кожи, эритема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - повышение температуры тела, болезненность в месте введения; редко - флебит, жажда, чувство общего недомогания.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса.

Симптомы

Отсутствуют сообщения о передозировке фосфомицина. Вероятные проявления острой передозировки - симптомы гипернатриемии (слабость, повышенная нейромышечная возбудимость, сонливость, спутанность сознания).

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия, компенсационное введение жидкости и форсированный диурез; в тяжелых случаях - гемодиализ.

В комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами фосфомицин проявляет выраженный синергидный эффект; это свойство препарата используется при терапии тяжелых инфекций, а также инфекции, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллиноустойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями, Pseudomonas aeruginosa и др.).

Ввиду физико-химической несовместимости не следует смешивать в одном шприце с ампициллином, гентамицином, стрептомицином, канамицином и рифампицином.

Необходимые меры предосторожности

В связи с тем, что в настоящее время не существует методов, способных достоверно предсказать возможность развития анафилактического шока или иных тяжелых аллергических реакций на введение фосфомицина, следует соблюдать следующие меры предосторожности:

1. Перед назначением препарата у пациента следует тщательно собрать аллергологический анамнез с целью выявления случаев анафилактического шока или иных аллергических реакций на введение антибиотиков.
2. Перед каждым введением препарата необходимо проверить наличие и комплектность «Противошоковой аптеки» в месте проведения лечебной процедуры.
3. Пациент должен находиться под наблюдением медицинского персонала с момента начала и до завершения введения препарата, особенно, в самом начале его введения.

Меры предосторожности, касающиеся введения препарата

Фосфомицин следует вводить только внутривенно, при этом предпочтительно его медленное, капельное введение. При внутривенном струйном введении в больших дозах возможно развитие флебита и болезненности в месте введения. Для предотвращения случаев экстравазации фосфомицин следует вводить медленно и осторожно.

При растворении препарата выделяется некоторое количество тепла, что не оказывает влияние на его свойства и эффективность.

Другие меры предосторожности

В случае длительной терапии фосфомицином следует периодически контролировать функцию печени, почек гв том числе по данным биохимического анализа крови: содержание электролитов, азота мочевины, билирубина, активности «печеночных» ферментов), а также показатели общего анализа крови.

С целью предотвращения возникновения резистентных к препарату микроорганизмов терапия должна проводиться после подтверждения чувствительности возбудителя к фосфомицину, а ее продолжительность следует ограничить сроком, минимально необходимым для лечения пациента.

Применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью

Так как препарат выводится главным образом через почки (см. раздел «Фармакокинетика»), у пациентов пожилого возраста его нужно применять с особой осторожностью, т.к. у многих из них имеется снижение функции почек, что приводит к большей вероятности развития нежелательных реакций у этой группы пациентов.

Пациентам пожилого возраста необходим тщательный подбор дозы, в особенности пациентам с сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью, артериальной гипертензией и в других случаях, требующих ограничение введения натрия.

Содержание натрия

Каждый флакон с 0,5 г препарата содержит 166,8 мг натрия (основной компонент пищевой/столовой соли), что эквивалентно 8,3% от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Каждый флакон с 1 г препарата содержит 333,6 мг натрия (основной компонент пищевой/столовой соли), что эквивалентно 16,7% от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Каждый флакон с 2 г препарата содержит 667,2 мг натрия (основной компонент пищевой/столовой соли), что эквивалентно 33,4% от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Каждый флакон с 4 г препарата содержит 1334,4 мг натрия (основной компонент пищевой/столовой соли), что эквивалентно 66,7% от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Нет данных, указывающих на отрицательное влияние фосфомицина на способность управлять транспортными средствами, механизмами и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако следует учитывать, что применение фосфомицина может сопровождаться такими нежелательными реакциями, как головокружение, головная боль. Пациенты, испытывающие головокружение и головную боль, должны воздержаться от вождения транспортных средств и работы с потенциально опасными механизмами.

0,5 г, 1 г, 2 г, 4 г действующего вещества во флаконы стеклянные вместимостью 10 - мл, 20 мл или 30 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые колпачками комбинированными.

1 флакон и инструкция по медицинскому применению в пачке картонной.

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.