Фосфомицин (Fosfomycin)

Антибактериальное средство широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты. Обладает бактерицидным действием, основанным на подавлении первого этапа синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоенолпирувата, фосфомицин конкурентно и необратимо ингибирует фермент уридиндифосфат (УДФ)-N-ацетилглюкозаминенолпирувилтрансферазу (MurA), который катализирует реакцию образования УДФ-N-ацетил-3-О-(1-карбоксивинил)-D-глюкозамина из фосфоенолпирувата и УДФ-N-ацетил-D-глюкозамина [1, 2, 4].

Фосфомицин активно транспортируется в бактериальную клетку через две разные транспортные системы: sn-глицерин-3-фосфат и транспортная система гексозы-6 (глюкозо-6-фосфата) [1, 2, 3]. Также фосфомицин способен снижать адгезию бактерий со слизистыми оболочками мочевого пузыря, что может играть роль предрасполагающего фактора для рецидивирующих инфекций [1, 2, 4].

Спектр активности (для парентеральных форм)

Фосфомицин активен как in vitro, так и в условиях клинической практики в отношении:

- Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в том числе штаммы, устойчивые к метициллину - MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis.

- Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia (Proteus) rettgeri, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Yersinia enterocolitica. Большинство штаммов Klebsiella spp. и Providencia spp. умеренно чувствительны к препарату [3].

Спектр активности (для пероральных форм - по EUCAST)

Обычно чувствительные виды:

- Аэробные грамотрицательные: Escherichia coli.

Виды, для которых приобретенная устойчивость может быть проблемой:

- Аэробные грамположительные: Enterococcus faecalis.

- Аэробные грамотрицательные: Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Естественно устойчивые виды:

- Аэробные грамположительные: Staphylococcus saprophyticus.

Предельные значения EUCAST (версия 11, 01.01.2021): Энтеробактерии - чувствительные ≤8 мг/л; резистентные >8 мг/л [1, 2].

Устойчивы к фосфомицину: Bacteroides spp., Brucella spp., Corynebacterium spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Treponema spp., Borrelia spp. и Mycobacterium spp. [3].

Резистентность

Основным механизмом устойчивости является хромосомная мутация, вызывающая изменение в системе транспорта фосфомицина. Дополнительные механизмы устойчивости, вызываемые плазмидами или транспозонами, приводят к ферментативной инактивации фосфомицина за счет связывания молекулы с глутатионом или расщепления углерод-фосфорной связи [1, 2, 3].

Вторичная устойчивость развивается редко; уровень резистентности кишечной палочки, вызывающей неосложненные инфекции МВП, низкий [1, 2].

Механизм действия фосфомицина объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками и взаимное усиление действия с антибиотиками других классов [1, 2, 4].

Синергизм

В комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами фосфомицин проявляет выраженный синергидный эффект [3]. При сочетании с бета-лактамами, фторхинолонами, гликопептидами или аминогликозидами отмечается выраженный синергизм антимикробного действия в отношении широкого спектра аэробных бактерий [3]

Всасывание (пероральные формы)

После однократного приема абсолютная биодоступность фосфомицина трометамола составляет около 33-53% [1, 2]. По данным источника [4] - около 50%. Скорость и степень абсорбции снижаются при приёме препарата во время еды, но общее количество действующего вещества, выделяемого с мочой с течением времени, остается неизменным. Время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-2,5 ч, максимальная концентрация - 22-32 мкг/мл (после дозы 3 г). Средние концентрации фосфомицина в моче после перорального приема 3 г остаются выше порогового значения МПК 8 мкг/мл в течение как минимум 24 ч, как натощак, так и после еды (при приеме с едой время достижения C_max в моче задерживается на 4 ч) [1, 2]. Фосфомицин подвержен энтерогепатической рециркуляции [1, 2, 4].

Всасывание (парентеральные формы)

После в/в введения 1 г препарата в течение 5 мин через 30 мин концентрация в сыворотке крови - 74 мкг/мл, T_1/2 - 1,7 ч. При медленном (1 ч) в/в введении 2 г C_max - 157,3 мкг/мл, T_1/2 - 1,7 ч [3]. У детей с массой тела 20-37 кг после в/в введения 1 г за 4 мин через 0,5-1 ч концентрация в сыворотке - 93,8-107 мкг/мл, T_1/2 - 1,3 ч [3].

Распределение

Фосфомицин не связывается с белками плазмы (связывание 2,16% от введенной дозы [3]) или не связывается вообще [1, 2]. Объем распределения - 136,1 л (пероральные формы). Распределяется в тканях, включая почки, стенку мочевого пузыря [1, 2, 4]. При парентеральном введении бактерицидные концентрации определяются в тканях легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, подкожной жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца; быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, концентрация в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек; проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах) [3]. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко [1, 2, 3, 4].

Биотрансформация

Фосфомицин выводится в неизмененном виде, биотрансформации не подвергается, не является субстратом, ингибитором или индуктором цитохромов P450 [1, 2, 3, 4].

Элиминация

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации - 40-50% принятой дозы обнаруживается в моче [1, 2, 4]; в меньшей степени - с калом (18-28% дозы) [1, 2, 4]. T_1/2 составляет около 4 ч (пероральные формы) [1, 2, 4] и 1,7 ч (парентеральные формы) [3]. После однократного приема 3 г трометаминовой соли концентрация фосфомицина в моче 1053-4415 мкг/мл достигается через 2-4 ч; терапевтически эффективные концентрации (>100 мкг/мл) сохраняются в течение 48 ч после приема внутрь [1, 2]. При в/в введении экскреция с мочой составляет 95-99% за 10-11 ч [3].

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Т_1/2 увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности. При КК >10 мл/мин концентрации фосфомицина в моче остаются эффективными в течение 48 ч после приёма обычной дозы [1, 2, 4]. Препарат кумулируется у пациентов с почечной недостаточностью; между фармакокинетическими параметрами и скоростью клубочковой фильтрации - линейная зависимость [4].

Пациенты пожилого возраста. Клиренс фосфомицина снижается вместе с возрастным снижением функции почек [1, 2].

Беременность. Фармакокинетические свойства фосфомицина не зависят от беременности [4]

• Повышенная чувствительность к фосфомицину.
• Тяжелая почечная недостаточность с КК <10 мл/мин (пероральные формы) [1, 2, 4].
• Гемодиализ (пероральные формы) [4].
• Детский возраст до 5 лет (для дозировки 2 г пероральных форм) [4].
• Детский возраст до 12 лет (для дозировки 3 г пероральных форм) [1, 2, 4].

• Предрасположенность в анамнезе к аллергическим заболеваниям (бронхиальная астма, крапивница) [3].
• Заболевания печени [3].
• Сердечная и почечная недостаточность [3].
• Пожилой возраст [3].
• Артериальная гипертензия [3].
• Легкая и средняя степень тяжести почечной недостаточности при применении пероральных форм (коррекция дозы не требуется, однако необходим мониторинг функции почек) [1, 2, 4].

Беременность

Имеются ограниченные данные о безопасности применения фосфомицина в I триместре беременности (n = 152). Эти данные не гарантируют безопасность в отношении тератогенности. Фосфомицин проникает через плацентарный барьер. Исследования на животных не показали какой-либо прямой или косвенной связи в отношении токсического воздействия на беременность, развитие эмбриона, плода и/или после рождения. Препарат следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 2, 4]. По данным источника [3], применение фосфомицина не рекомендуется во время беременности или при подозрении на нее, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, и должно осуществляться под наблюдением врача. Источник [4] допускает применение у беременных при бессимптомной бактериурии.

Лактация

Фосфомицин проникает в грудное молоко даже после однократного приема дозы (в небольших концентрациях) [1, 2, 3].

Пероральные формы: женщинам, кормящим грудью, не следует применять препарат без крайней необходимости [1, 2]; при необходимости применения следует решить вопрос о временном прекращении грудного вскармливания на период лечения [4].

Парентеральные формы: при необходимости применения следует решить вопрос о временном прекращении грудного вскармливания [3].

Данные об исследованиях влияния фосфомицина на фертильность у людей отсутствуют. У самцов и самок крыс пероральное введение фосфомицина в дозе до 1000 мг/кг/сут не выявило снижения фертильности [1, 2].

Фармакокинетические свойства фосфомицина не зависят от возраста и беременности [4].

Гранулы/порошок для приготовления раствора для приема внутрь 3 г

Взрослые и дети старше 12 лет

Острый неосложненный цистит у женщин и девочек-подростков старше 12 лет: 3 г фосфомицина (1 пакет) однократно. Принимать натощак, примерно за 2-3 ч до или через 2-3 ч после еды, предпочтительно перед сном и после опорожнения мочевого пузыря.

Периоперационная антибиотикопрофилактика при трансректальной биопсии предстательной железы у мужчин: 3 г фосфомицина примерно за 3 ч до процедуры и 3 г через 24 ч после процедуры.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь 2 г и 3 г

Взрослые и дети от 12 до 18 лет: по 1 пакету (3 г) однократно.

С целью профилактики при хирургических вмешательствах или трансуретральных диагностических процедурах: 2 раза по 3 г - за 3 ч до вмешательства и через 24 ч после.

В более тяжелых случаях (пожилые пациенты, рецидивирующие инфекции): дополнительно еще 1 пакет через 24 ч.

Дети от 5 до 12 лет: по 1 пакету (2 г) однократно.

С целью профилактики - 2 раза по 2 г (за 3 ч до и через 24 ч после вмешательства).

Порошок растворяют в 1/2 стакана воды (50-75 мл) или другого напитка, перемешивают до полного растворения, принимают сразу же после растворения. Принимают натощак за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, предпочтительно перед сном после опорожнения мочевого пузыря [4].

Особые группы пациентов (пероральные формы)

Почечная недостаточность: при легкой или средней степени коррекция дозы не требуется [1, 2, 4]. При КК <10 мл/мин применение не рекомендуется [1, 2] или противопоказано [4]. Пациентам на гемодиализе приём противопоказан [4].

Печеночная недостаточность: коррекция дозы не требуется [4].

Дети от 0 до 12 лет (для дозировки 3 г), от 0 до 5 лет (для дозировки 2 г): безопасность и эффективность не установлены; препарат не применяется [1, 2, 4].

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

Взрослые: средняя разовая доза 2-4 г каждые 6–8 ч.

Дети (с периода новорожденности): 200-400 мг/кг массы тела в сутки, суточную дозу делят на 3 введения с интервалами 8 ч.

Длительность курса и режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от локализации и тяжести заболевания [3].

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам на гемодиализе - по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Способ введения (парентеральные формы)

Внутривенно:

Прямое в/в струйное введение: медленно не менее 5 мин (рекомендуемый режим - 2 г каждые 6-8 ч).

Быстрая в/в инфузия: в течение 0,5-1 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

Длительное в/в капельное введение: в течение 1-3 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

При в/в струйном введении возможно развитие флебита и болезненности в месте введения; предпочтительно медленное капельное введение [3].

Совместимые жидкости для инфузий: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Рингера лактат, 1,4% раствор гидрокарбоната натрия [3].

Ввиду физико-химической несовместимости не следует смешивать в одном шприце с ампициллином, гентамицином, стрептомицином, канамицином и рифампицином [3].

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Данные в отношении передозировки фосфомицина для пероральных форм ограничены [1, 2, 4].

По данным для пероральных форм: наблюдались нарушения функции вестибулярного аппарата, нарушения слуха, "металлический" привкус во рту, а также общее снижение восприятия вкуса [4].

По данным для парентеральных форм: вероятные проявления острой передозировки - симптомы гипернатриемии (слабость, повышенная нейромышечная возбудимость, сонливость, спутанность сознания) [3]. Сообщалось также о случаях гипотонии, сонливости, электролитных нарушениях, тромбоцитопении и гипопротромбинемии после парентерального введения [1, 2].

Лечение

Симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется прием жидкости внутрь с целью увеличения диуреза; при тяжелых случаях - форсированный диурез. Фосфомицин эффективно выводится из организма путем гемодиализа; средний период полувыведения при гемодиализе - около 4 ч [1, 2, 3].

Метоклопрамид

При совместном применении метоклопрамид снижает концентрацию фосфомицина в сыворотке крови и моче.

Рекомендация: избегать совместного применения или использовать альтернативные прокинетические средства; при необходимости контролировать эффективность терапии.

Препараты, усиливающие моторику ЖКТ

Другие препараты, ускоряющие перистальтику желудочно-кишечного тракта, могут вызывать аналогичный эффект - снижение концентрации фосфомицина в сыворотке крови и моче.

Рекомендация: по возможности избегать совместного применения; при необходимости контролировать терапевтическую эффективность.

Антациды и соли кальция

Одновременное применение антацидов или солей кальция приводит к уменьшению концентрации фосфомицина в плазме крови и моче [4].

Рекомендация: не принимать одновременно; соблюдать интервал между приемами.

Антагонисты витамина К (пероральные антикоагулянты)

Возможно изменение МНО: у пациентов, получающих антибиотики, зарегистрированы случаи повышения активности антагонистов витамина К и избыточной антикоагуляции. К факторам риска относятся тяжелая инфекция, воспаление, пожилой возраст и неудовлетворительное общее состояние здоровья. Определенные классы антибиотиков (фторхинолоны, макролиды, пенициллины, ко-тримоксазол, некоторые цефалоспорины) чаще упоминаются в данном контексте [1, 2, 4].

Рекомендация: усилить контроль МНО при совместном применении; при необходимости скорректировать дозу антикоагулянта.

Бета-лактамы; аминогликозиды; гликопептиды; фторхинолоны; карбапенемы (синергизм)

Фосфомицин проявляет выраженный синергидный эффект при совместном применении с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами [3].

Рекомендация: свойство используется при терапии тяжелых инфекций и инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (MRSA, энтерококки, энтеробактерии, Pseudomonas aeruginosa и др.); комбинация рациональна.

Несовместимые препараты (для парентеральных форм)

Ввиду физико-химической несовместимости фосфомицин не следует смешивать в одном шприце с ампициллином, гентамицином, стрептомицином, канамицином и рифампицином [3].

Рекомендация: вводить раздельно.

Реакции гиперчувствительности

Во время лечения фосфомицином могут возникнуть тяжелые, в том числе фатальные, реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок. Если такая реакция возникает, необходимо немедленно прекратить применение фосфомицина и провести адекватное лечение [1, 2, 4]. Перед назначением парентеральных форм следует тщательно собрать аллергологический анамнез; при каждом введении необходимо проверять наличие "противошоковой аптечки"; пациент должен находиться под наблюдением медицинского персонала на протяжении всего введения [3].

Антибиотик-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит

Применение фосфомицина может приводить к антибиотик-ассоциированной диарее, тяжесть которой варьирует от лёгкой диареи до колита с летальным исходом. Диарея, в особенности тяжелая, непрекращающаяся и/или с кровью, во время или после лечения (в том числе в течение нескольких недель после) может быть симптомом псевдомембранозного колита, вызванного Clostridioides difficile. При предполагаемом или подтвержденном диагнозе псевдомембранозного колита лечение должно быть начато незамедлительно. Препараты, подавляющие перистальтику кишечника, в данной ситуации противопоказаны [1, 2, 4].

Почечная недостаточность

При КК >10 мл/мин концентрация фосфомицина в моче сохраняется в течение 48 ч после приема обычной дозы. При КК <10 мл/мин применение пероральных форм не рекомендуется [1, 2] или противопоказано [4]. Препарат противопоказан пациентам на гемодиализе (пероральные формы) [4]. Применение парентеральных форм требует коррекции режима введения (см. раздел 18) [3].

Длительная парентеральная терапия

При длительной терапии парентеральными формами следует периодически контролировать функцию печени и почек (биохимический анализ крови: электролиты, азот мочевины, билирубин, активность печеночных ферментов), а также показатели общего анализа крови [3].

Пожилые пациенты

Поскольку препарат выводится главным образом через почки, у пожилых пациентов его необходимо применять с особой осторожностью. Необходим тщательный подбор дозы, в особенности при сердечной недостаточности, почечной недостаточности, артериальной гипертензии и в других случаях, требующих ограничения потребления натрия (для парентеральных форм) [3]

Резистентность

Терапия парентеральными формами должна проводиться после подтверждения чувствительности возбудителя; продолжительность лечения должна быть ограничена сроком, минимально необходимым для лечения пациента, с целью предотвращения развития резистентных микроорганизмов [3].

Применение при внутривенном введении

При внутривенном струйном введении возможно развитие флебита и болезненности в месте введения. Для предотвращения экстравазации препарат следует вводить медленно и осторожно. При растворении препарата выделяется некоторое количество тепла (экзотермическая реакция), что не оказывает влияния на его свойства и эффективность [3]

Специальных исследований влияния фосфомицина на способность управлять транспортными средствами не проводилось. Применение препарата может сопровождаться нежелательными явлениями - головокружением и головной болью [1, 2, 3, 4]. Пациенты, у которых появляется головокружение, должны воздержаться от вождения транспортных средств и работы с потенциально опасными механизмами [1, 2, 3, 4].