Фосапрепитант ТРИВИУМ® (Fosaprepitant Trivium)

Действующее вещество: фосапрепитант.

Каждый флакон содержит 150 мг фосапрепитанта (в виде фосапрепитанта димеглумина).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Динатрия эдетат

Полисорбат 80

Лактоза безводная

Натрия гидроксид или хлороводородная кислота (для коррекции pH).

Цельная в виде таблетки или раскрошенная в виде комков плотная масса белого или почти белого цвета.

Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант – селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-HT3-рецепторов (например, ондансетрона) и глюкокортикостероида дексаметазона.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном двойном слепом положительно-контролируемом исследовании QTc интервала однократная доза фосапрепитанта 200 мг не влияла на величину QTc интервала.

Доля связанных мозговых NK1-рецепторов, оцененная позитрон-эмиссионной томографией

При однократной внутривенной дозе фосапрепитанта 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK1-рецепторов головного мозга составляло 100 % через 24 часа, не менее 97 % через 48 часов и от 41 % до 75 % через 120 часов. Доля связанных NK1-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Абсорбция

После однократной внутривенной 20-минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC0-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») апрепитанта равна 35,0 мкг × ч/мл и средняя максимальная концентрация (Cmax) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.

Распределение

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта.

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер (см. раздел 5.1).

Биотрансформация

Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после внутривенного введения в течение 30 минут после окончания инфузии.

Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент CYP3A4, незначительно через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется через изоферменты CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1.

Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [14C]-фосапрепитанта, также наблюдались после перорального приема [14C]-апрепитанта. После превращения 245,3 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.

Элиминация

После однократного внутривенного введения 100 мг [14C]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57 % радиоактивности определялось в моче и 45 % – в кале.
Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24ч и Cmax для апрепитанта были на 9 % и 17 % соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25 % меньше, чем у мужчин, а Tmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы на основании половой принадлежности не требуется.

Раса

После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24ч приблизительно на 27 % и 31 % выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. Cmax на 19 % и 29 % выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показало увеличение AUC0-24ч и Cmax на 74 % и 47 % соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Данные различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.

Лица пожилого возраста

После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг/день со 2-го по 5-ый дни AUC0-24ч апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21 % больше в 1-ый день и на 36 % больше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Cmax была на 10 % выше в 1-ый день и на 24 % выше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми.

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Почечная недостаточность

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUC0-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21 %, а Cmax была снижена на 32 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, AUC0-∞ для суммарного апрепитанта была снижена на 42 %, а Cmax была снижена на 32 %. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приема дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2 % дозы.

Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Печеночная недостаточность

Фосапрепитант метаболизируется в различных внепеченочных тканях, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант.

Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг один раз в день во 2-ой и 3-ий дни AUC0-24ч апрепитанта была на 11 % меньше в 1-ый день и на 36 % ниже в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0-24ч апрепитанта была на 10 % больше в 1-ый день и на 18 % больше в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Дети

Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

Препарат Фосапрепитант ТРИВИУМ® показан к применению у взрослых в сочетании с другими противорвотными средствами для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высокоэметогенной или умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией.

• Гиперчувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату 80 или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• беременность (см. раздел 4.6);
• лактация (см. раздел 4.6).

Контрацепция у мужчин и женщин

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после введения фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные негормональные средства контрацепции (см. разделы 4.4 и 4.5).

Беременность

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания.
Применение препарата при беременности противопоказано.

Лактация

Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить.

Режим дозирования

Взрослые

Препарат Фосапрепитант ТРИВИУМ® применяют в 1-ый день химиотерапии.

Препарат следует применять совместно с кортикостероидами и 5-НТ3-антагонистами.

Таблица 1: Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии (ВЭХ)

*Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1-ый день и утром во 2-ой, 3-ий и 4-ый дни. Дексаметазон следует принимать вечером 3-го и 4-го дней. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.

Таблица 2: Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии (УЭХ)

*Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1-ый день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом лекарственного взаимодействия.

Дополнительная информация о совместном приеме препарата с кортикостероидами изложена в разделе 4.5.

При назначении препарата Фосапрепитант ТРИВИУМ® в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также индекса массы тела (ИМТ).

Дети

Безопасность и эффективность фосапрепитанта у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Фосапрепитант ТРИВИУМ® применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20 до 30 минут, примерно за 30 минут до проведения химиотерапии.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

1. Содержимое флакона необходимо растворить в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор направлять по стенке флакона). Осторожно вращать флакон (не встряхивать!).
2. Полученный раствор необходимо добавить в мешок для инфузий или флакон, содержащий 145 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Следует осторожно перемешать содержимое мешка или флакона. Раствор для инфузий необходимо осмотреть перед введением на наличие осадка или изменения цвета.
   Фосапрепитант нельзя разводить или смешивать с растворами, физическая и химическая совместимость с которыми не была доказана.

Резюме профиля безопасности

Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при назначении препарата возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.

Апрепитант для приема внутрь

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями, связанными с ВЭХ, у пациентов, получавших апрепитант в трехдневном режиме, и наблюдаемыми с большей частотой, нежели при стандартной терапии, были икота (4,6 %), повышение активности АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %) и снижение аппетита (2,0 %). Наиболее часто встречаемым нежелательным явлением, связанным с УЭХ, у пациентов, получавших апрепитант, и отмечаемым с большей частотой, нежели при стандартной терапии, была утомляемость (1,4 %).

Профиль нежелательных явлений при проведении до 6 циклов химиотерапии в исследованиях ВЭХ и УЭХ с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.

В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении – синдроме Стивенса-Джонсона.

Фосапрепитант

Общая безопасность фосапрепитанта была оценена приблизительно у 1600 пациентов.

Предупреждение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией.

Высокоэметогенная противоопухолевая химиотерапия (ВЭХ)

В активно-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, получавших ВЭХ, безопасность была оценена у 504 пациентов, получавших однократную дозу препарата в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (режим лечения фосапрепитантом) по сравнению с 497 пациентами, получавшими только ондансетрон и дексаметазон (контрольная группа). Наиболее часто применяемыми УЭХ препаратами были карбоплатин, оксалиплатин и циклофосфамид.

Высокоэметогенная противоопухолевая химиотерапия (ВЭХ)

В ходе активно-контролируемого клинического исследования у пациентов, получавших ВЭХ, включавшую цисплатин (>70 мг/м2), безопасность была оценена у 1143 пациентов, получавших однократную дозу фосапрепитанта, по сравнению с 1169 пациентами, получавшими апрепитант в трехдневном режиме. Другими часто применяемыми сопутствующими химиотерапевтическими препаратами были фторурацил, гемцитабин, паклитаксел и этопозид. Профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности в исследовании УЭХ с фосапрепитантом.

Другие исследования

Одноразовый прием 40 мг препарата фосапрепитант (апрепитант) был изучен для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получавших химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие нежелательные реакции, частота которых была выше, чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип).

Дополнительно были получены сообщения о двух серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты: 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.

Табличное резюме нежелательных реакций

При объединенном анализе исследований ВЭХ и УЭХ у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3: Список нежелательных реакций объединенного анализа исследований ВЭХ и УЭХ, у пациентов, получавших апрепитант

Таблица 4: Клинически значимые нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов, проходивших лечение фосапрепитантом, с большей частотой, чем в контрольной группе

Таблица 5: Дополнительные, клинически значимые, связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг нежелательные явления, и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально или в исследованиях УЭХ с фосапрепитантом

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период было сообщено о нежелательных реакциях, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• зуд, сыпь, крапивница, редко – синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некроз)

Нарушения со стороны иммунной системы

• реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции / анафилактический шок.

Наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа, такие как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта (см. раздел 4.4).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Какая-либо специфическая информация по устранению симптомов передозировки фосапрепитантом отсутствует.

При однократном введении добровольцам фосапрепитанта до 200 мг внутривенно или приеме апрепитанта до 600 мг перорально была показана хорошая переносимость. У троих из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности. В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была показана хорошая переносимость апрепитанта при назначении пациентам апрепитанта в дозе 375 мг один раз в день в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была показана хорошая переносимость апрепитанта при однократном приеме дозы равной 375 мг в 1-ый день и 250 мг один раз в день со 2-го по 5-ый дни.
Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

Лечение

В случае передозировки препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль за состоянием пациента. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны.

При передозировке апрепитанта гемодиализ не эффективен.

Лекарственные взаимодействия после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходят с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для перорального приема, и исследований совместного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9.

При однократном приеме фосапрепитанта 150 мг является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и не вызывает индукцию изофермента CYP3A4. Предполагается, что фосапрепитант 150 мг в форме для внутривенного введения будет вызывать меньшую или не большую индукцию изофермента CYP2C9 по сравнению с приемом апрепитанта перорально.

Влияние фосапрепитанта / апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Апрепитант как слабый или умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и фосапрепитант как слабый ингибитор изофермента CYP3A4 могут повышать плазменную концентрацию принимаемых одновременно лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям (см. раздел 4.3).

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9. Одновременное назначение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно ввиду того, что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при пероральном приеме.

• Антагонисты 5-HT3

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант при приеме 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT3-рецепторов – ондансетрона, гранисетрона и гидролдасетрона (активного метаболита доласетрона).

• Кортикостероиды

Дексаметазон

При совместном приеме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1-ый, 2-ой и 3-ий дни, введение фосапрепитанта в 1-ый день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1-ый и 2-ой дни. Доза дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (внутривенно в 1-ый день) должна быть снижена в 1-ый и 2-ой дни приблизительно на 50 % для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг внутривенно в 1-ый день.

Метилпреднизолон

При одновременном пероральном приеме апрепитанта в дозе 125 мг в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата изофермента CYP3A4, в 1,3 раза в 1-ый день и в 2,5 раза в 3-ий день при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-ый день и при пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-ой и 3-ий дни.

• Химиотерапевтические препараты

В клинических исследованиях после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении этих и других химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом происходит при участии изофермента CYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможной нежелательной реакции ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Доцетаксел

В отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.

Винорелбин

В отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.

• Иммунодепрессанты

После приема однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное умеренное увеличение (в течение двух дней) экспозиции иммунодепрессантов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (таких как циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус), с ее возможным последующим легким уменьшением. Ввиду небольшой длительности увеличения экспозиции на основании данных мониторинга терапевтической дозы не рекомендуется уменьшение дозы иммунодепрессантов в день приема и на следующий день после приема фосапрепитанта.

• Варфарин

Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-ий день при пероральном приеме апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) на 34 %, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14 % (МНО) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала применения фосапрепитанта.

• Толбутамид

Апрепитант при пероральном приеме в дозе 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента CYP2C9) на 23 % в 4-ый день, на 28 % в 8-ой день и на 15 % в 15-ый день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального приема апрепитанта и в 4-ый, и в 8-ой, и в 15-ый дни.

• Пероральные контрацептивы

При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43 % и уменьшение AUC норэтиндрона на 8 %.

В другом исследовании однократный прием перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1-го по 21-ый дни, сочетался с одновременным назначением апрепитанта для перорального приема по схеме 125 мг на 8-ой день и 80 мг/день на 9-ый и 10-ый дни, ондансетрона в дозе 32 мг внутривенно на 8-ой день и дексаметазона, назначенного перорально в дозе 12 мг на 8-ой день и 8 мг/день на 9, 10, 11 дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19 % на 10-ый день, и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64 % с 9-го по 21-ый дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта при пероральном приеме на AUC норэтиндрона на 10-ый день, отмечалось снижение минимальной концентрации норэтиндрона до 60 % с 9-го по 21-ый дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

• Мидазолам

Прием 150 мг фосапрепитанта в виде однократной внутривенной дозы в 1-ый день увеличивал AUC0-∞ мидазолама примерно в 1,8 раз на 1-ый день и не имел эффекта на 4-ый день, при этом мидазолам принимался в дозе 2 мг однократно перорально в 1-ый и 4-ый дни.

Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, так как применение его в однократной дозе в 1-ый день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, наблюдаемых на 4-ый день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

• Кетоконазол

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5-ый день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/день), являющимся сильным ингибитором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

• Рифампицин

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9-ый день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

• Дилтиазем

У пациентов с легкой и средней степенями артериальной гипертензии инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1,4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления (понижение на 16,8 мм рт. ст. при применении фосапрепитанта и на 10,5 мм рт. ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического давления (понижение на 24,4 мм рт. ст. при назначении фосапрепитанта и на 18,8 мм рт. ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС), интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при приеме только дилтиазема.

В том же исследовании апрепитант назначался один раз в сутки в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на электрокардиограмме (ЭКГ), ЧСС или артериального давления (АД) по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

• Пароксетин

Одновременный прием апрепитанта раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25 % и Cmax приблизительно на 20 % как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Несовместимость

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Ca2+, Mg2+), в том числе с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4.

Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих совместно принимаемых перорально лекарственных препаратов (см. раздел 4.5).

Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель, особенно через 7–10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии (см. раздел 4.5).

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции (см. раздел 4.5).

Применение у пациентов пожилого возраста

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции печени

Данные о применении препарата у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у данных групп пациентов.

СYP3A4 взаимодействия

Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают препараты, содержащие действующие вещества, первично метаболизированные посредством изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин (см. раздел 4.5). Также необходимо подходить с особой осторожностью к совместному применению с иринотеканом ввиду того, что такая комбинация может привести к увеличению токсичности.

Совместное применение с варфарином (субстрат изофермента CYP2C9)

У пациентов на постоянной терапии варфарином МНО следует контролировать вплоть до 14 дня после приема фосапрепитанта (см. раздел 4.5).

Совместное применение с гормональными контрацептивами

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться во время приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта. Следует использовать дополнительные альтернативные негормональные методы контрацепции во время приема и в течение 2 месяцев после окончания приема фосапрепитанта (см. раздел 4.5).

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию / анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта (см. раздел 4.8). Большинство серьезных реакций в месте введения, включая развитие тромбофлебитов и васкулитов, было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например, основанной на антрациклине), в особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.

Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде внутривенной инфузии (см. раздел 4.2). Фосапрепитант нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу (150 мг), то есть, по сути, «не содержит натрия».

Дети

Безопасность и эффективность фосапрепитанта у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Исследования о влиянии фосапрепитанта на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные эффекты, связанные с использованием фосапрепитанта, могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными (см. раздел 4.8).

По 150 мг действующего вещества во флаконы из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 15 мл, укупоренные пробками резиновыми на основе бромбутилового каучука и обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

По 1 флакону помещают в контурный пластиковый поддон или контурную ячейковую упаковку, запаянные прозрачной пленкой или без нее. По 1 контурному пластиковому поддону или по 1 контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную или в пачку картонную с вкладышем из картона или гофрированной ленты или со специальными гнездами.

Хранить в холодильнике (2–8°С) в оригинальной упаковке (пачке).

Условия хранения после восстановления лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

2 года.

С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия (восстановления, разведения) не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.

Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение готового к применению лекарственного препарата и обеспечение условий хранения является обязанностью пользователя.