Фосапрепитант (Fosaprepitant)

Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии. В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ3-рецепторов (например, ондансетрона) и глюкокортикостероида дексаметазона. Электрофизиология сердца. В рандомизированном двойном слепом положительно-контролируемом исследовании QTc интервала однократная доза фосапрепитанта 200 мг не влияла на величину QTc интервала. Доля связанных мозговых NK1-рецепторов. При однократной внутривенной дозе фосапрепитанта 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK1-рецепторов головного мозга составляло 100 % через 24 часа, не менее 97 % через 48 часов и от 41 % до 75 % через 120 часов. Доля связанных NK1-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Всасывание. После однократной внутривенной 20-минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC0-∞ апрепитанта равна 35,0 мкг*ч/мл и средняя максимальная концентрация (Cmax) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.

Распределение. Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта. Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л. Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после внутривенного введения в течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент CYP3A4, незначительно через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется через изоферменты CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1.

Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [14C]-фосапрепитанта, также наблюдались после перорального приема [14C]-апрепитанта. После превращения 245,3 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.

Элиминация. После однократного внутривенного введения 100 мг [14C]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57 % радиоактивности определялось в моче и 45 % — в кале. Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Особые группы пациентов.

Пол. После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24ч и Cmax для апрепитанта были на 9 % и 17 % соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25 % меньше, чем у мужчин, а Tmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы на основании половой принадлежности не требуется.

Раса. После однократного перорального приема апрепитанта AUC0-24ч приблизительно на 27 % и 31 % выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. Cmax на 19 % и 29 % выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показано увеличение AUC0-24ч и Cmax на 74 % и 47 % соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Данные различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.

Пожилые пациенты. После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-й день и 80 мг/день со 2-го по 5-й дни AUC0-24ч апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21 % больше в 1-й день и на 36 % больше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Cmax была на 10 % выше в 1-й день и на 24 % выше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ). ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Печеночная недостаточность. Фосапрепитант метаболизируется в различных внепеченочных тканях, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-й день и 80 мг один раз в день во 2-й и 3-й дни AUC0-24ч апрепитанта была на 11 % меньше в 1-й день и на 36 % ниже в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0-24ч апрепитанта была на 10 % больше в 1-й день и на 18 % больше в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUC0-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21 %, а Cmax была снижена на 32 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, AUC0-∞ для суммарного апрепитанта была снижена на 42 %, а Cmax была снижена на 32 %. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приема дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2 % дозы. Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Дети. Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

• Предупреждение острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапией, в сочетании с другими противорвотными средствами (R11, T45.1) (Все формы [1, 2, 3])
• Предупреждение острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией, в сочетании с другими противорвотными средствами (R11, T45.1) (Все формы [1, 2, 3])

• Гиперчувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату 80 или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) [1, 3].
• Беременность [1, 2, 3].
• Период грудного вскармливания (лактация) [1, 2, 3].
• Детский возраст до 18 лет [1, 3].

• Одновременное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант, являющийся слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4).
• Одновременное применение с препаратами, содержащими действующие вещества, первично метаболизируемые посредством изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин).
• Одновременное применение с иринотеканом (комбинация может привести к увеличению токсичности).
• Печеночная недостаточность средней степени тяжести (данные ограничены) [1, 2, 3].

Беременность. Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин. Применение фосапрепитанта при беременности противопоказано [1, 2, 3].

Лактация. Данные о выделении фосапрепитанта или апрепитанта с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить [1, 2, 3].

Данные о влиянии фосапрепитанта на фертильность у человека отсутствуют. Контролируемые клинические исследования по данному вопросу не проводились [1, 2, 3].

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг / Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 мг (взрослые):

Фосапрепитант применяют в 1-й день химиотерапии в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20 до 30 минут примерно за 30 минут до проведения химиотерапии. Фосапрепитант следует применять совместно с кортикостероидами и антагонистами 5-НТ3-рецепторов.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии: 1-й день: фосапрепитант 150 мг внутривенно; дексаметазон 12 мг перорально; антагонист 5-НТ3-рецепторов в соответствии с инструкцией. 2-й день: дексаметазон 8 мг перорально. 3-й и 4-й дни: дексаметазон 8 мг перорально 2 раза в день. Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1-й день и утром во 2-й, 3-й и 4-й дни. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии: 1-й день: фосапрепитант 150 мг внутривенно; дексаметазон 12 мг перорально; антагонист 5-НТ3-рецепторов в соответствии с инструкцией. Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом лекарственного взаимодействия.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также индекса массы тела (ИМТ).

Приготовление раствора для инфузии: содержимое флакона растворить в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор направлять по стенке флакона), осторожно вращать флакон (не встряхивать). Полученный раствор добавить в мешок для инфузий или флакон, содержащий 145 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Приготовленный раствор хранить при температуре не выше 25 °С и использовать в течение 24 часов.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Ca2+, Mg2+), в том числе с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом. Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции. Фосапрепитант нельзя вводить внутримышечно или подкожно [1, 2, 3].

Инфекции и инвазии

Кандидоз — Редко

Стафилококковая инфекция — Редко

Кандидозный стоматит — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто

Фебрильная нейтропения — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Полидипсия — Редко

Гипонатриемия — Редко

Психические нарушения

Тревожность — Нечасто

Эйфория — Редко

Дезориентация — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Когнитивные нарушения — Редко

Заторможенность — Редко

Извращение вкуса (дисгевзия) — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Шум в ушах — Редко

Нарушения со стороны сердца

Учащенное сердцебиение — Нечасто

Брадикардия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Приступообразные ощущения жара (приливы) — Нечасто

Тромбофлебиты (преимущественно в месте введения) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Икота — Часто

Боль в горле — Редко

Чиханье — Редко

Кашель — Нечасто

Синдром постназального затекания — Редко

Раздражение глотки — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор — Часто

Диспепсия — Часто

Отрыжка — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Гастроэзофагальный рефлюкс — Нечасто

Рвота — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Боль в верхней части живота — Нечасто

Вздутие живота — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Твердый стул — Редко

Перфоративная язва двенадцатиперстной кишки — Редко

Нейтропенический колит — Редко

Стоматит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Акне — Нечасто

Эритема — Нечасто

Фотосенсибилизация — Редко

Повышенная потливость — Редко

Себорея — Редко

Повышение жирности кожи — Редко

Зудящая сыпь — Редко

Зуд — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некроз) — Частота неизвестна (редко)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Редко

Мышечная слабость — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Нечасто

Поллакиурия — Редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость — Часто

Боль в месте введения — Часто

Слабость — Нечасто

Дискомфорт — Нечасто

Эритема в месте введения — Нечасто

Зуд в месте введения — Нечасто

Отеки — Редко

Ощущение дискомфорта в области грудной клетки — Редко

Нарушение походки — Редко

Уплотнение в месте введения — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Часто

Повышение активности АСТ — Нечасто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение диуреза — Редко

Наличие эритроцитов в моче — Редко

Уменьшение массы тела — Редко

Глюкозурия — Редко

Уменьшение числа нейтрофилов — Редко

Повышение артериального давления — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции/анафилактический шок — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Какая-либо специфическая информация по устранению симптомов передозировки фосапрепитантом отсутствует. При однократном введении добровольцам фосапрепитанта до 200 мг внутривенно или приеме апрепитанта до 600 мг перорально была показана хорошая переносимость. У троих из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности. В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была показана хорошая переносимость апрепитанта при назначении пациентам апрепитанта в дозе 375 мг один раз в день в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была показана хорошая переносимость апрепитанта при однократном приеме дозы равной 375 мг в 1-й день и 250 мг один раз в день со 2-го по 5-й дни. Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

Лечение. В случае передозировки препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль за состоянием пациента. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны. При передозировке апрепитанта гемодиализ не эффективен [1, 2, 3].

Лекарственные взаимодействия после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходят с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9. При однократном приеме фосапрепитант 150 мг является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и не вызывает индукцию изофермента CYP3A4 [1, 2, 3].

Пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям [1, 2, 3].

Антагонисты 5-НТ3-рецепторов (ондансетрон, гранисетрон, доласетрон)

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант при приеме 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5-НТ3-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона) [1, 2, 3].

Кортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизолон)

Дексаметазон: при совместном приеме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни, введение фосапрепитанта в 1-й день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1-й и 2-й дни. Доза дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг должна быть снижена в 1-й и 2-й дни приблизительно на 50 % для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта.

Метилпреднизолон: при одновременном пероральном приеме апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/день во 2-й и 3-й дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата изофермента CYP3A4, в 1,3 раза в 1-й день и в 2,5 раза в 3-й день при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и при пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни [1, 2, 3].

Химиотерапевтические препараты (субстраты CYP3A4)

В клинических исследованиях после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности как возможной нежелательной реакции ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом. При исследовании фармакокинетики доцетаксела и винорелбина какого-либо влияния апрепитанта на их фармакокинетику отмечено не было [1, 2, 3].

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус)

После приема однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное умеренное увеличение (в течение двух дней) экспозиции иммунодепрессантов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, с ее возможным последующим легким уменьшением. Ввиду небольшой длительности увеличения экспозиции на основании данных мониторинга терапевтической дозы не рекомендуется уменьшение дозы иммунодепрессантов в день приема и на следующий день после приема фосапрепитанта [1, 2, 3].

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-й день, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) на 34 %, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14 % (МНО) через 5 дней после окончания приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала применения фосапрепитанта [1, 2, 3].

Толбутамид (субстрат CYP2C9)

Апрепитант при пероральном приеме вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента CYP2C9) на 23 % в 4-й день, на 28 % в 8-й день и на 15 % в 15-й день [1, 2, 3].

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтиндрон)

При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43 % и уменьшение AUC норэтиндрона на 8 %. Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции [1, 2, 3].

Мидазолам (субстрат CYP3A4)

Прием 150 мг фосапрепитанта в виде однократной внутривенной дозы в 1-й день увеличивал AUC0-∞ мидазолама примерно в 1,8 раза на 1-й день и не имел эффекта на 4-й день. Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, так как применение его в однократной дозе не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, наблюдаемых на 4-й день [1, 2, 3].

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол)

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5-й день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/день) AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 [1, 2, 3].

Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин)

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9-й день 14-дневной схемы лечения рифампицином AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности [1, 2, 3].

Дилтиазем (умеренный ингибитор CYP3A4)

У пациентов с легкой и средней степенями артериальной гипертензии инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1,4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления и систолического давления, но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR [1, 2, 3].

Пароксетин

Одновременный прием апрепитанта и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25 % и Cmax приблизительно на 20 % как для апрепитанта, так и для пароксетина [1, 2, 3].

Дигоксин (субстрат P-гликопротеина)

Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно ввиду того, что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при пероральном приеме [1, 2, 3].

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности [1, 2, 3].

Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта. Большинство серьезных реакций в месте введения, включая развитие тромбофлебитов и васкулитов, было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например, основанной на антрациклине), в особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием. Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде внутривенной инфузии. Фосапрепитант нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену [1, 2, 3].

Контроль МНО при терапии варфарином. Одновременное назначение фосапрепитанта с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель, особенно через 7–10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии [1, 2, 3].

Гормональные контрацептивы. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 [1, 3] или 2 [2] месяцев после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции [1, 2, 3].

Применение у пожилых пациентов. Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (< 65 лет). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется [1, 2, 3].

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Данные о применении препарата у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у данных групп пациентов [1, 2, 3].

Применение у детей. Безопасность и эффективность применения фосапрепитанта у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1, 2, 3].

Содержание натрия. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу (150 мг), то есть практически не содержит натрия [2, 3].

Исследования о влиянии фосапрепитанта на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные эффекты, связанные с использованием фосапрепитанта (головокружение, сонливость, утомляемость), могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными [1, 2, 3].