Фортелизин® (Fortelyzin)

Действующее вещество: рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы.

Каждый флакон содержит 5,0 мг (745 000 ME) рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы.

Каждый мл восстановленного раствора содержит 1 мг (149 000 ME) рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы.

Перечень вспомогательных веществ:

• L-аргинин
• L-гистидин
• Глицин
• Повидон 17
• Полисорбат 20.

Лиофилизат

Бесформенная или в виде таблетки лиофилизированная масса белого или почти белого цвета.

Растворитель

Бесцветная прозрачная жидкость.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Действующим началом препарата Фортелизин® является субстанция Фортеплазе (рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы), представляющая собой одноцепочечную молекулу, состоящую из 138 аминокислот, с молекулярной массой 15,5 кДа.

Фортеплазе активирует плазминоген с образованием стехиометрического комплекса в соотношении 1:1. Фортеплазе реагирует только с плазминогеном, связанным с частично деградированным фибрином, находящимся в области тромба (т.н. γ-плазминоген), и не взаимодействует с плазминогеном в системном кровотоке, что объясняет ее высокую фибринселективность.

Механизм фибринолитического действия Фортеплазе обусловлен ее первоначальным связыванием с плазмином, находящимся на фибриновом сгустке, с последующей активацией γ-плазминогена и образованием тройного комплекса Фортеплазе- плазмин-плазминоген, который лизирует (растворяет) фибриновые сгустки в тромбе. Благодаря указанному фибринселективному механизму действия отсутствует зависимость дозы препарата Фортелизин® от массы тела пациента.

Фибринселективность субстанции Фортеплазе обусловлена также высокой скоростью нейтрализации ее комплекса с плазмином в плазме крови по сравнению с тромбом, поэтому фибринолитический эффект не сопровождается снижением фибриногена крови.

При применении препарата Фортелизин® в крови не образуются нейтрализующие антистафилокиназные антитела в связи с проведенными заменами аминокислот в иммунодоминантном эпитопе нативной стафилокиназы. В редких случаях может наблюдаться транзиторное образование антител к препарату Фортелизин® (в низких титрах).

После внутривенного введения препарата Фортелизин® отмечается незначительное снижение фибриногена крови, менее чем на 10%, в течение 1-х суток после его введения.

Ангиографические данные показывают, что при применении препарата Фортелизин® восстановление коронарного кровотока наблюдается не менее, чем у 80% пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Результаты клинического исследования ФРИДОМ1 показали, что применение препарата Фортелизин® у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринуксом натрия, варфарином, двойной антиагрегантной терапией и последующим ЧКВ сопровождается отсутствием геморрагического инсульта, низкой 30-дневной летальностью (3,7%) и низкой частотой больших кровотечений (0,5%). Результаты этого исследования показали низкую годичную летальность от сердечно-­сосудистых причин (5,4%) и общую летальность (5,9%) пациентов, получивших препарат Фортелизин®.

Клиническое исследование ФРИДА показало, что у пациентов с ишемическим инсультом хорошее функциональное восстановление по модифицированной шкале Рэнкин (МШР) 0-1 балл на 90-й день после введения препарата Фортелизин® достигается у 50% пациентов. Летальность на 90-й день после возникновения симптомов при применении препарата Фортелизин® у пациентов с ишемическим инсультом составляет 10,1%, количество симптомных геморрагических трансформаций - 3,0%. Применение препарата Фортелизин® было эффективным при любой локализации, патогенетическом подтипе (по классификации TOAST) и тяжести ишемического инсульта, в том числе у пациентов с инсультом легкой степени тяжести.

По данным клинического исследования ФОРПЕ установлено, что использование препарата Фортелизин® у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии очень высокого риска смертности (30%) по шкале PESI способствует стабилизации гемодинамики, снижению легочной гипертензии и сокращению признаков дисфункции правого желудочка. Смертность от всех причин на 30-й день составляла 4%. Применение препарата Фортелизин® не сопровождалось развитием геморрагического инсульта и больших кровотечений.

Применение препарата Фортелизин® было эффективным в том числе у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии с новой коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе.

Фортелизин® выводится из кровотока путем метаболизирования в печени.

При однократном болюсном введении 15 мг препарата Фортелизин® у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST отмечено двухфазное выведение препарата.

Фортелизин® обладает коротким периодом полувыведения. Начальный преобладающий период полувыведения (t_1/2α) составляет 5,77 ± 0,72 мин (среднее значение ± стандартное отклонение). Период полувыведения в терминальной фазе (t_1/2β) составляет 32,08 ± 4,11 мин.

При однократном болюсном введении 10 мг препарата Фортелизин® у пациентов с ишемическим инсультом период полувыведения (t_1/2α) составляет 5,11 ± 0,56 мин, а в терминальной фазе (t_1/2β) составляет 32,67 ± 2,12 мин.

Препарат Фортелизин® выводится с желчью, поэтому можно предположить, что нарушение функции почек не приводит к изменению фармакокинетики препарата Фортелизин®.

Препарат Фортелизин® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет по показаниям:

• Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (в первые 12 часов после возникновения симптомов заболевания).
• Ишемический инсульт (в первые 4,5 часа после возникновения симптомов заболевания).
• Массивная тромбоэмболия легочной артерии.

• Гиперчувствительность к рекомбинантному белку, содержащему аминокислотную последовательность стафилокиназы, или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• заболевания, проявляющиеся повышенной кровоточивостью, или состояния с высоким риском развития кровотечений;
• обширные хирургические вмешательства или обширные травмы (за последние 4 недели);
• тяжелые заболевания печени с выраженными нарушениями системы гемостаза (печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;
• пункции некомпрессируемых сосудов (яремная вена, подключичная вена), недавно проведенные;
• подозрение на расслаивающую аневризму аорты;
• септический эндокардит, перикардит;
• одновременное эффективное применение непрямых антикоагулянтов, например, варфарина (международное нормализованное отношение > 1,3);
• продолжающееся тяжелое или угрожающее кровотечение (в т. ч. недавно перенесенное);
• аневризма сосудов;
• интракраниальные или спинальные хирургические вмешательства (за последние 2 месяца);
• острый панкреатит;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в течение 3-х месяцев от момента обострения);
• заболевания центральной нервной системы в анамнезе (новообразования, аневризма);
• новообразования с повышенным риском развития кровотечения;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Кроме вышеприведенных общих противопоказаний имеются противопоказания при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и массивной тромбоэмболии легочной артерии:

• геморрагический инсульт (давностью менее 6 месяцев).

Кроме вышеприведенных общих противопоказаний имеются противопоказания при ишемическом инсульте:

• нейровизуализационные (методами компьютерной томографии (КТ), магнитно­резонансной томографии (МРТ)) признаки внутричерепного кровоизлияния, опухоли мозга, артериовенозной мальформации, абсцесса мозга, аневризмы церебральных сосудов;
• признаки тяжелого инсульта: клинические (балл по шкале инсульта NIHSS > 25), нейровизуализационные по данным КТ и/или МРТ головного мозга;
• применение прямых антикоагулянтов (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, гепариноиды) в предшествующие инсульту 48 ч со значениями активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) выше нормы;
• существенный регресс неврологической симптоматики за время наблюдения за пациентом или слабая выраженность симптомов к моменту начала ТЛТ;
• инсульты любого генеза в анамнезе у пациентов с сахарным диабетом;
• глюкоза крови менее 2,7 ммоль/л или более 22,0 ммоль/л;
• число тромбоцитов менее 100 000/мкл;
• данные о кровотечении или острой травме (переломе) на момент осмотра;
• судорожные приступы в дебюте заболевания, если нет уверенности, что приступ является клинической манифестацией ишемического инсульта с постиктальным резидуальным дефицитом;
• обширные хирургические вмешательства или обширные травмы (за последние 14 суток);
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация более 2 мин;
• предшествующий геморрагический инсульт или тяжелая черепно-мозговая травма в течение 3 месяцев;
• систолическое артериальное давление (АД) более 185 мм рт. ст. или диастолическое АД более 110 мм рт. ст. или необходимость в/в введения препаратов для снижения АД до этих границ.

• При заболеваниях, не указанных в разделе 4.3, при которых увеличивается риск кровотечений (при назначении лекарственного препарата Фортелизин® следует тщательно оценить предполагаемую пользу для пациента и возможный риск развития кровотечений);
• при артериальной гипертензии;
• в возрасте старше 75 лет (при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST);
• в возрасте старше 80 лет (при ишемическом инсульте).

Беременность

В доклинических исследованиях было показано, что препарат не обладает эмбриотоксическими, тератогенными и репротоксичными свойствами.

Препарат Фортелизин® не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Нет данных о выведении препарата Фортелизин® с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Лекарственный препарат Фортелизин® вводится вне зависимости от массы тела однократно в следующих дозах:

Режим дозирования

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (в первые 12 часов после возникновения симптомов заболевания)

Препарат Фортелизин® вводят в дозе 15 мг.

Перед введением содержимое одного флакона 5 мг разводится в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида (для внутривенного болюсного введения) или в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (для внутривенной инфузии).

Препарат Фортелизин® вводится внутривенно по одной из трех представленных ниже схем:

Сопутствующая терапия

Тромболитическая терапия препаратом Фортелизин® у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST проводится совместно с антикоагулянтной и антиагрегантной терапией в соответствии с действующими национальными и международными рекомендациями.

В клинических исследованиях препарат Фортелизин® применялся совместно с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринуксом натрия, варфарином. Имеется ограниченный опыт совместного применения препарата Фортелизин® с другими антикоагулянтами прямого действия (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан) в пострегистрационном периоде.

Ишемический инсульт (в первые 4,5 часа после возникновения симптомов заболевания)

Препарат Фортелизин® вводят в дозе 10 мг.

Перед введением содержимое одного флакона 5 мг разводится в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Препарат Фортелизин® вводится по представленной ниже схеме:

Сопутствующая терапия

Сопутствующая терапия у пациентов с ишемическим инсультом проводится согласно действующим национальным и международным рекомендациям.

Применение нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринукса натрия, варфарина и других пероральных антикоагулянтов, антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) через 24 часа после проведения тромболитической терапии препаратом Фортелизин® не приводило к развитию кровотечений и других угрожающих состояний за весь период наблюдения 90 дней.

Массивная тромбоэмболия легочной артерии

Препарат Фортелизин® вводят в дозе 15 мг.

Перед введением содержимое одного флакона 5 мг разводится в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Препарат Фортелизин® вводится по представленной ниже схеме:

Сопутствующая терапия

Сопутствующая терапия у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии проводится согласно действующим национальным и международным рекомендациям. Применение нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринукса натрия, варфарина и других пероральных антикоагулянтов (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан), антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) совместно с проведением тромболитической терапии препаратом Фортелизин® не приводило к развитию кровотечений и других угрожающих состояний за весь период наблюдения.

Дети

Применение препарата Фортелизин® у детей до 18 лет противопоказано (см. раздел 4.3).

Способ применения

Только для внутривенного введения!

Раствор препарата Фортелизин® готовится непосредственно перед применением, не подлежит хранению!

Инструкции по растворению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Приготовление раствора

Перед введением содержимое одного флакона 5 мг разводится в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида (для внутривенного болюсного введения) или в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (для внутривенной инфузии).

Восстановленный раствор

Бесцветная прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

При проведении тромболитической терапии препаратом Фортелизин® наиболее частыми побочными реакциями являются кровотечения различной степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@rdszdravriadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Геморрагические осложнения, кровотечения различной степени тяжести, вплоть до жизнеугрожающих.

Лечение

Небольшие кровотечения могут быть остановлены путем временного прекращения инфузии гепарина с дополнительным контролем АЧТВ.

При возникновении жизнеугрожающих кровотечений может потребоваться переливание свежезамороженной плазмы, цельной крови или ее компонентов. При необходимости возможно введение антифибринолитических средств (аминокапроновая и/или транексамовая кислота).

При одновременном применении препарата Фортелизин® с антиагрегантными средствами и препаратами, влияющими на свертывающую систему крови, может увеличиваться риск развития кровотечений.

Не выявлено клинически значимых побочных явлений препарата Фортелизин®, вводимого вместе с другими препаратами, применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда: гепарином, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом, тикагрелором, антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, наркотическими анальгетиками, нитратами для внутривенного введения, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Применение антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов при ЧКВ не увеличивает риск развития кровотечений у пациентов с острым инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию препаратом Фортелизин®.

Не выявлено клинически значимых побочных явлений препарата Фортелизин®, вводимого вместе с другими препаратами, применяемыми у пациентов с ишемическим инсультом: нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринуксом натрия, варфарином и другими пероральными антикоагулянтами и антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел).

Не выявлено клинически значимых побочных явлений препарата Фортелизин®, вводимого вместе с другими препаратами, применяемыми у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии: нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринуксом натрия, варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан) и антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел).

Несовместимость

Препарат Фортелизин® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном флаконе для инфузий или в общей системе для внутривенного введения.

Не разводить содержимое флакона водой для инъекций!

Не разводить содержимое флакона раствором декстрозы (глюкозы)!

Фортелизин® рекомендуется вводить как можно раньше от момента возникновения клинической симптоматики острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта и массивной тромбоэмболии легочной артерии.

При применении препарата Фортелизин® необходимо осуществлять тщательный контроль за местами возможного возникновения кровотечений, включая место пункции.

Применение препарата Фортелизин® в терапевтических дозах, как правило, не приводит к развитию артериальной гипотензии, однако, нельзя исключать возможность ее возникновения.

Иммуногенность

Введение препарата Фортелизин® не приводит к образованию антител, способных нейтрализовать действие препарата при повторном введении. Опыт повторного введения препарата Фортелизин® отсутствует.

Применение при остром инфаркте миокарда

• В случае возникновения большого кровотечения введение нефракционированного гепарина и других антикоагулянтов должно быть прекращено.
• Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой электроимпульсной и антиаритмической терапии.
• Перед проведением тромболитической терапии при систолическом АД более 180 мм рт. ст. или диастолическом АД более 110 мм рт. ст. необходима коррекция АД ниже этих границ.
• Продолжительная или травматичная успешная сердечно-легочная реанимация увеличивает риск геморрагических осложнений.

Чрескожное коронарное вмешательство

Применение препарата Фортелизин® не требует отсрочки проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

Возраст

Применение препарата Фортелизин® у лиц старше 75 лет не сопровождается развитием больших кровотечений и других тяжелых жизнеугрожающих состояний. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 75 лет.

Кардиогенный шок

Применение однократного болюсного введения препарата Фортелизин® у пациентов с кардиогенным шоком (IV класс по Киллипу) приводит к восстановлению коронарного кровотока и не сопровождается развитием геморрагического инсульта и больших кровотечений.

Двукратное болюсное и болюсно-инфузионное введение препарата Фортелизин® пациентам с кардиогенным шоком (IV класс по Киллипу) не было изучено в клинических исследованиях.

Применение при ишемическом инсульте

Возраст

Применение препарата Фортелизин® у пациентов с ишемическим инсультом старше 80 лет не сопровождается развитием внутричерепных кровоизлияний, симптомных геморрагических трансформаций, больших кровотечений и других тяжелых жизнеугрожающих состояний. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 80 лет.

Применение при массивной тромбоэмболии легочной артерии

• Перед проведением тромболитической терапии при систолическом АД более 180 мм рт. ст. или диастолическом АД более 110 мм рт. ст. необходима коррекция АД ниже этих границ.
• Продолжительная или травматичная успешная сердечно-легочная реанимация увеличивает риск геморрагических осложнений.

Возраст

Применение препарата Фортелизин® у лиц старше 80 лет способствовало снижению легочной гипертензии, сокращению признаков перегрузки правого желудочка и не сопровождалось развитием геморрагического инсульта, больших кровотечений и других тяжелых жизнеугрожающих состояний.

Влияние препарата Фортелизин® на способность управлять транспортными средствами, машинным оборудованием и т.д. не изучалось.

По 5 мг (745 000 ME) во флакон из нейтрального стекла вместимостью 5 мл, укупоренный стерильной резиновой пробкой, завальцованной колпачком комбинированным алюминиевым с пластмассовой крышкой «Flip-off».

1 флакон в комплекте с растворителем помещают в полимерную контурную упаковку, которая вкладывается в пачку из картона с листком-вкладышем и ампульным скарификатором. При использовании ампул с насечками, кольцами или точками скарификатор не вкладывают.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света. Не замораживать.

Особые требования отсутствуют.

3 года.