Рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы (Recombinant protein containing the amino acid sequence of staphylokinase)

Действующим началом препарата является субстанция Фортеплазе (рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы) — одноцепочечная молекула, состоящая из 138 аминокислот, с молекулярной массой 15,5 кДа.

Фортеплазе активирует плазминоген с образованием стехиометрического комплекса в соотношении 1:1. Фортеплазе реагирует только с плазминогеном, связанным с частично деградированным фибрином, находящимся в области тромба (т. н. γ-плазминоген), и не взаимодействует с плазминогеном в системном кровотоке, что объясняет её высокую фибринселективность. Механизм фибринолитического действия Фортеплазе обусловлен её первоначальным связыванием с плазмином, находящимся на фибриновом сгустке, с последующей активацией γ-плазминогена и образованием тройного комплекса Фортеплазе–плазмин–плазминоген, который лизирует (растворяет) фибриновые сгустки в тромбе.

Благодаря фибринселективному механизму действия отсутствует зависимость дозы препарата от массы тела пациента. Фибринселективность субстанции Фортеплазе обусловлена также высокой скоростью нейтрализации её комплекса с плазмином в плазме крови по сравнению с тромбом, поэтому фибринолитический эффект не сопровождается снижением концентрации фибриногена крови. При применении препарата в крови не образуются нейтрализующие антистафилокиназные антитела в связи с проведёнными заменами аминокислот в иммунодоминантном эпитопе нативной стафилокиназы. В редких случаях может наблюдаться транзиторное образование антител к препарату (в низких титрах).

После внутривенного введения препарата отмечается незначительное снижение фибриногена крови, менее чем на 10 %, в течение 1-х суток после его введения.

Клинические данные

Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST. Ангиографические данные показывают, что при применении препарата восстановление коронарного кровотока наблюдается не менее чем у 80 % пациентов с острым ИМпST. Результаты клинического исследования ФРИДОМ1 показали, что применение препарата у пациентов с острым ИМпST в сочетании с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом натрия, варфарином, двойной антиагрегантной терапией и последующим ЧКВ сопровождается отсутствием геморрагического инсульта, низкой 30-дневной летальностью (3,7 %) и низкой частотой больших кровотечений (0,5 %). Годичная летальность от сердечно-сосудистых причин составила 5,4 %, общая летальность — 5,9 %.

Ишемический инсульт. Клиническое исследование ФРИДА показало, что у пациентов с ишемическим инсультом хорошее функциональное восстановление по модифицированной шкале Рэнкин (МШР 0–1 балл) на 90-й день достигается у 50 % пациентов. Летальность на 90-й день составляет 10,1 %, количество симптомных геморрагических трансформаций — 3,0 %. Применение было эффективным при любой локализации, патогенетическом подтипе (по классификации TOAST) и тяжести ишемического инсульта, в том числе у пациентов с инсультом лёгкой степени тяжести.

Массивная тромбоэмболия лёгочной артерии. По данным клинического исследования ФОРПЕ, применение препарата у пациентов с массивной ТЭЛА очень высокого риска смертности (30 %) по шкале PESI способствует стабилизации гемодинамики, снижению лёгочной гипертензии и сокращению признаков дисфункции правого желудочка. Смертность от всех причин на 30-й день составляла 4 %. Применение препарата не сопровождалось развитием геморрагического инсульта и больших кровотечений. Эффективность подтверждена в том числе у пациентов с массивной ТЭЛА с новой коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе.

Выведение. Фортелизин выводится из кровотока путём метаболизирования в печени. Препарат выводится с жёлчью, поэтому нарушение функции почек предположительно не приводит к изменению фармакокинетики препарата.

Период полувыведения. При однократном болюсном введении 15 мг у пациентов с острым ИМпST отмечено двухфазное выведение. Начальный преобладающий период полувыведения (t₁/₂) составляет 5,77 ± 0,72 мин; период полувыведения в терминальной фазе (t₁/₂β) составляет 32,08 ± 4,11 мин.

При однократном болюсном введении 10 мг у пациентов с ишемическим инсультом t₁/₂ составляет 5,11 ± 0,56 мин, t₁/₂β — 32,67 ± 2,12 мин.

Данные о всасывании, распределении, биотрансформации и связывании с белками плазмы в источнике не указаны (препарат вводится исключительно внутривенно; параметры всасывания и распределения не приводятся).

Препарат показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Общие для всех показаний:

– Гиперчувствительность к рекомбинантному белку, содержащему аминокислотную последовательность стафилокиназы, или к любому из вспомогательных веществ.

– Заболевания, проявляющиеся повышенной кровоточивостью, или состояния с высоким риском развития кровотечений.

– Обширные хирургические вмешательства или обширные травмы (за последние 4 недели).

– Тяжёлые заболевания печени с выраженными нарушениями системы гемостаза (печёночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит.

– Недавно проведённые пункции некомпрессируемых сосудов (яремная вена, подключичная вена).

– Подозрение на расслаивающую аневризму аорты.

– Септический эндокардит, перикардит.

– Одновременное эффективное применение непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) при МНО >1,3.

– Продолжающееся тяжёлое или угрожающее кровотечение (в т. ч. недавно перенесённое).

– Аневризма сосудов.

– Интракраниальные или спинальные хирургические вмешательства (за последние 2 месяца).

– Острый панкреатит.

– Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в течение 3 месяцев от момента обострения).

– Заболевания ЦНС в анамнезе (новообразования, аневризма).

– Новообразования с повышенным риском развития кровотечения.

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Дополнительно при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST и при массивной тромбоэмболии лёгочной артерии:

– Геморрагический инсульт давностью менее 6 месяцев.

Дополнительно при ишемическом инсульте:

– Нейровизуализационные признаки (КТ, МРТ) внутричерепного кровоизлияния, опухоли мозга, артериовенозной мальформации, абсцесса мозга, аневризмы церебральных сосудов.

– Признаки тяжёлого инсульта: клинические (балл по шкале NIHSS >25) и/или нейровизуализационные по данным КТ/МРТ головного мозга.

– Применение прямых антикоагулянтов (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, гепариноиды) в предшествующие инсульту 48 ч при значениях АЧТВ выше нормы.

– Существенный регресс неврологической симптоматики за время наблюдения или слабая выраженность симптомов к моменту начала тромболитической терапии (ТЛТ).

– Инсульты любого генеза в анамнезе у пациентов с сахарным диабетом.

– Глюкоза крови менее 2,7 ммоль/л или более 22,0 ммоль/л.

– Число тромбоцитов менее 100 000/мкл.

– Данные о кровотечении или острой травме (переломе) на момент осмотра.

– Судорожные приступы в дебюте заболевания, если нет уверенности, что приступ является клинической манифестацией ишемического инсульта с постиктальным резидуальным дефицитом.

– Обширные хирургические вмешательства или обширные травмы (за последние 14 суток).

– Длительная или травматичная сердечно-лёгочная реанимация более 2 мин.

– Предшествующий геморрагический инсульт или тяжёлая черепно-мозговая травма в течение 3 месяцев.

– Систолическое АД более 185 мм рт. ст. или диастолическое АД более 110 мм рт. ст., или необходимость внутривенного введения препаратов для снижения АД до этих границ.

– Заболевания, не указанные в разделе противопоказаний, при которых увеличивается риск кровотечений (следует тщательно оценить предполагаемую пользу и возможный риск).

– Артериальная гипертензия.

– Возраст старше 75 лет (при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST).

– Возраст старше 80 лет (при ишемическом инсульте).

Беременность. В доклинических исследованиях показано, что препарат не обладает эмбриотоксическими, тератогенными и репротоксичными свойствами. Препарат не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Нет данных о выведении препарата с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

В доклинических исследованиях показано, что препарат не обладает эмбриотоксическими, тератогенными и репротоксичными свойствами. Специальных данных о влиянии на фертильность у человека в источнике не представлено.

Препарат вводится исключительно внутривенно. Раствор готовится непосредственно перед применением и не подлежит хранению. Доза не зависит от массы тела пациента.

Приготовление раствора: содержимое одного флакона (5 мг) разводится в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (для болюсного введения) или в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (для инфузии). Не разводить водой для инъекций. Не разводить раствором декстрозы (глюкозы).

Взрослые (острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST, первые 12 часов после возникновения симптомов)

Доза: 15 мг (3 флакона). Вводится по одной из трёх схем:

Первая схема (рекомендована для догоспитального этапа):

– Однократный болюс: 15 мг (3 флакона), длительность введения 10–15 сек.

Вторая схема (рекомендована для госпитального этапа):

– Первый болюс: 10 мг (2 флакона), 5–10 сек.

– Второй болюс: 5 мг (1 флакон) через 30 минут после первого болюса, 5 сек.

Третья схема (рекомендована для госпитального этапа):

– Болюс: 10 мг (2 флакона), 5–10 сек.

– Инфузия: 5 мг (1 флакон) сразу после первого болюса, 30 мин.

Сопутствующая терапия: тромболитическая терапия проводится совместно с антикоагулянтной и антиагрегантной терапией в соответствии с действующими национальными и международными рекомендациями. В клинических исследованиях применялся совместно с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия, надропарин кальция), фондапаринуксом натрия, варфарином. Имеется ограниченный опыт совместного применения с прямыми оральными антикоагулянтами (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан) в пострегистрационном периоде.

Взрослые (ишемический инсульт, первые 4,5 часа после возникновения симптомов)

Доза: 10 мг (2 флакона). Вводится однократным болюсом за 5–10 сек.

Сопутствующая терапия: согласно действующим национальным и международным рекомендациям. Применение нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов, фондапаринукса натрия, варфарина и других пероральных антикоагулянтов, антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) через 24 часа после проведения тромболитической терапии не приводило к развитию кровотечений и других угрожающих состояний за весь период наблюдения (90 дней).

Взрослые (массивная тромбоэмболия лёгочной артерии)

Доза: 15 мг (3 флакона). Вводится однократным болюсом за 10–15 сек.

Сопутствующая терапия: согласно действующим национальным и международным рекомендациям. Совместное применение с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом натрия, варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) не приводило к развитию кровотечений и других угрожающих состояний за весь период наблюдения.

Дети. Применение у детей до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).

Особые указания по введению. Применение препарата не требует отсрочки проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

Симптомы. Геморрагические осложнения, кровотечения различной степени тяжести, вплоть до жизнеугрожающих.

Лечение. Небольшие кровотечения могут быть остановлены путём временного прекращения инфузии гепарина с дополнительным контролем АЧТВ. При возникновении жизнеугрожающих кровотечений может потребоваться переливание свежезамороженной плазмы, цельной крови или её компонентов. При необходимости возможно введение антифибринолитических средств (аминокапроновая и/или транексамовая кислота).

Раннее введение. Препарат рекомендуется вводить как можно раньше от момента возникновения клинической симптоматики острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта и массивной ТЭЛА.

Мониторинг кровотечений. При применении препарата необходимо осуществлять тщательный контроль за местами возможного возникновения кровотечений, включая место пункции.

Артериальная гипотензия. Применение препарата в терапевтических дозах, как правило, не приводит к развитию артериальной гипотензии, однако нельзя исключать возможность её возникновения.

Иммуногенность. Введение препарата не приводит к образованию антител, способных нейтрализовать его действие при повторном введении. Опыт повторного введения препарата отсутствует. В редких случаях может наблюдаться транзиторное образование антител к препарату (в низких титрах).

Применение при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST:

– В случае возникновения большого кровотечения введение нефракционированного гепарина и других антикоагулянтов должно быть прекращено.

– Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой электроимпульсной и антиаритмической терапии.

– Перед проведением тромболитической терапии при систолическом АД более 180 мм рт. ст. или диастолическом АД более 110 мм рт. ст. необходима коррекция АД ниже этих границ.

– Продолжительная или травматичная успешная сердечно-лёгочная реанимация увеличивает риск геморрагических осложнений.

– Применение препарата у лиц старше 75 лет не сопровождается развитием больших кровотечений и других тяжёлых жизнеугрожающих состояний. Тем не менее следует соблюдать осторожность при применении у пациентов старше 75 лет.

– Применение однократного болюсного введения у пациентов с кардиогенным шоком (IV класс по Киллипу) приводит к восстановлению коронарного кровотока и не сопровождается развитием геморрагического инсульта и больших кровотечений. Двукратное болюсное и болюсно-инфузионное введение пациентам с кардиогенным шоком (IV класс по Киллипу) не было изучено в клинических исследованиях.

– Применение препарата не требует отсрочки проведения ЧКВ.

Применение при ишемическом инсульте:

– Применение у пациентов старше 80 лет не сопровождается развитием внутричерепных кровоизлияний, симптомных геморрагических трансформаций, больших кровотечений и других тяжёлых жизнеугрожающих состояний. Тем не менее следует соблюдать осторожность при применении у пациентов старше 80 лет.

Применение при массивной тромбоэмболии лёгочной артерии:

– Перед проведением тромболитической терапии при систолическом АД более 180 мм рт. ст. или диастолическом АД более 110 мм рт. ст. необходима коррекция АД ниже этих границ.

– Продолжительная или травматичная успешная сердечно-лёгочная реанимация увеличивает риск геморрагических осложнений.

– Применение у лиц старше 80 лет способствовало снижению лёгочной гипертензии, сокращению признаков перегрузки правого желудочка и не сопровождалось развитием геморрагического инсульта, больших кровотечений и других тяжёлых жизнеугрожающих состояний.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами, машинным оборудованием и т. д. не изучалось. Ввиду того что препарат применяется исключительно в условиях стационара при жизнеугрожающих состояниях, данный вопрос практического значения не имеет.