Флударабин (Fludarabine)

Состав на одну ампулу/флакон:

действующее вещество: флударабина фосфат - 50 мг;

вспомогательные вещества: маннитол - 50 мг; натрия гидроксида 1М раствора - до pH 7,2 - 8,2.

Порошок или пористая масса белого цвета, уплотненная в таблетку.

Препарат Флударабин содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК- полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к наруше­нию синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимсраза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойства­ми не обладает.

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обна­ружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связывание с белками плазмы крови незначительное.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метабо­литов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лей­кемических клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плаз­ме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения (Т_1/2) 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

После однократной внутривенной инфузии пациентам с ХЛЛ 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответ­ствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную ку­муляцию со средней величиной С_mах, равной 4,4-4,8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначи­тельной. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы 5 мин, Т₁/₂ промежуточной фазы 1-2 ч и Т_1/2 терминальной фазы - около 20 ч. Изучение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м² (2,4±1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения - 83±55 л/м² (2,4±1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного введения концентра­ция 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т₁/₂, плазменный клиренс и объемы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы. 2-фтор-ара-А вы­водится преимущественно почками (40-60 % введенной в/в дозы).

У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (в качестве терапии первой линии). Терапия препаратом Флударабин в качестве терапии первой линии может быть начата только у па­циентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binet или стадии III/IV по классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binet или стадиях I/II по классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.

- В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (для лечения пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после лечения, по меньшей мере, одной стан­дартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

Повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата; нару­шение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); декомпенсированная гемо­литическая анемия; беременность (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания); период грудного вскармливания; детский возраст (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

Препарат Флударабин следует применять с осторожностью после тщательной оценки со­стояния риск/польза:

- у пациентов в ослабленном состоянии (особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), пациентов с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе);

- у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет;

- у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин);

- у пациентов с печеночной недостаточностью.

Беременность

Применение препарата Флударабин противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом Флударабин.

Период грудного вскармливания

Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии препаратом Флударабин. При необходимости применения препарата, женщины, кормящие грудью, должны прекра­тить грудное вскармливание.

Лечение препаратом Флударабин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Препарат Флударабин следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении препарата Флудара­бин экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.

Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² поверхности тела, еже­дневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.

Содержимое одной ампулы или флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу, рассчитанную исходя из поверхности тела пациента, набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутривенно болюсно. Альтернативно, для внутривенной инфузии, требуемую дозу, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно пример­но в течение 30 мин.

Препарат не содержит противомикробных консервантов. Поэтому с микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если его не использовали сразу после приготовления, то ответственность за сроки и условия хранения несет пользователь. Обычно не следует хранить приготовленный раствор более 24 ч при температуре 2 °C - 8 °C или 8 ч при комнатной температуре.

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата.

Пациентам с хроническим лимфолейкозом препарат Флударабин следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности лечение пре­паратом Флударабин рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рас­смотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности, большинство пациентов получило не более 8 циклов лечения.

Дети

Препарат Флударабин не рекомендуется применять у детей в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной ка­тегории пациентов.

Пожилые пациенты

Так как имеются ограниченные данные по применению препарата Флударабин у пациен­тов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов со снижением функции почек необходима коррекция дозы. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50 % и проводить тща­тельный гематологический контроль для оценки токсичности (см. разделы "С осторожно­стью" и "Особые указания").

При клиренсе креатинина < 30 мл/мин применение препарата Флударабин противопоказа­но.

Пациенты с нарушениями функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Флударабин не изучены у пациен­тов с нарушениями функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении флударабина у данной группы пациентов (см. раздел "С осторожностью").

Частота нежелательных реакций указана на основании данных клинических исследова­ний, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата Флударабин, в соответствии с классификацией, рекомендованной Всемирной Организацией Здраво­охранения: очень часто (≥ 10 %), часто (< 10 % - ≥ 1 %), нечасто (< 1 % - ≥0,1 %), редко (<0,1 % - ≥0,01 %), частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития побочного действия).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусных инфек­ций, в том числе вызванных вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Барр, а также про­грессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролифера­тивные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным обра­зом связанные с предварительным, сопутствующим или последующим лечением алкили­рующими средствами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные заболевания (вклю­чая аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру, пемфигус, синдром Эванса, приобретенную гемофилию).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит; нечасто - отклонение от нормы показателей активности фер­ментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - синдром лизиса опухоли (в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфос­фатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - ажитация, судороги, кома.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зри­тельного нерва, нейропатия зрительного нерва, слепота.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны сердца: редко - сердечная недостаточность, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; редко - рак ко­жи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайел­ла).

Общие расстройства: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомля­емость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки, мукозиты.

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия, ост­рая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - кровотечения (включая церебраль­ное кровотечение, легочное кровотечение, геморрагический цистит).

Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, препарата Флударабин вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней энцефалопатии.

Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сон­ливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, необ­ратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата Флударабин неизвестен.

Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

С пентостатином

Использование флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

С дипиридамолом

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить те­рапевтическую эффективность флударабина.

С цитарабином

Клинические исследования и исследования invitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить концентрацию ара-ЦТФ (активного мета­болита цитарабина) в лейкозных клетках.

Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменя­лись.

Совместимость

Раствор препарата Флударабин для внутривенного применения нельзя смешивать с дру­гими препаратами.

При терапии препаратом Флударабин рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функции центральной нервной системы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Нейротоксичность

При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лимфолейкозом, применение препарата Флударабин было связано с развитием тяжелых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть. Эти симптомы развивались в течение от 21 до 60 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36 % пациентов при применении препарата Флударабин внутри­венно в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м² поверх­ности тела/сутки в течение 5-7 дней). У пациентов, принимающих препарат Флударабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжелые токсические симптомы со стороны ЦНС наблюдались редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутан­ность сознания) (см. раздел "Побочное действие").

Влияние длительного применения препарата Флударабин на ЦНС неизвестно. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном приме­нении (до 26 курсов терапии) препарат Флударабин переносился пациентами удовлетво­рительно. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления неврологических симптомов.

Применение препарата Флударабин может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ.

Эти заболевания могут развиться:

- при применении в рекомендованных дозах

• когда препарат Флударабин применяется после или в комбинации с препаратами, применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой ток­сической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ;
• когда препарат Флударабин применяется у пациентов с факторами риска такими как: краниальное облучение или общее (тотальное) облучение всего тела, транс­плантация гемопоэтических клеток, реакция "трансплантат против хозяина", по­чечная недостаточность или печеночная энцефалопатия.

- при применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ мо­гут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптома­тику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия и СОЗЛ могут быть необ­ратимыми, жизнеугрожающими или фатальными.

При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ, лечение флударабином следует прекратить. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала, им необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.

Пациенты в ослабленном состоянии

У пациентов в ослабленном состоянии препарат Флударабин следует применять с осто­рожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекци­ями в анамнезе.

На фоне терапии препаратом Флударабин было отмечено развитие серьезных оппортуни­стических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышен­ным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профи­лактической терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получающих лечение препаратом Флударабин, отмечалось тяжелое угнете­ние функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. При терапии препаратом Флударабин солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение количества нейтрофилов в среднем наблюдалось на 13-й день (3-25-й день) от начала ле­чения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32-й день). Большинство пациентов имели гематологические нарушения, которые были связаны либо с заболеванием, либо с пред­шествующей миелосупрессивной терапией. Может наблюдаться кумулятивная миелосу­прессия. Хотя миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, часто бывает обратимой, введение флударабина требует тщательного гематологического контроля.

Сообщалось о нескольких случаях развития у взрослых пациентов трехлинейной гипопла­зии или аплазии костного мозга, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой цитопении в отмеченных случаях ва­рьировала приблизительно от 2 месяцев до 1 года. Эти эпизоды проявлялись как у предва­рительно леченых пациентов, так и у нелеченых пациентов.

Прогрессирование заболевания

Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обыч­но отмечались у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Реакция "трансплантат против хозяина"

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученных компонентов крови пациентам, получавшим лечение препаратом Флударабин. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как след­ствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Флударабин, следует переливать только облученные компоненты крови.

Рак кожи

У пациентов во время или после терапии препаратом Флударабин отмечалось ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли, особенно при большой опухолевой массе. Так как препарат Флударабин может вызвать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома.

Аутоиммунные заболевания

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных заболеваний (аутоиммунная гемолитическая анемия, ауто­иммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения препаратом Флударабин. У большинства пациентов с гемоли­тической анемией отмечался рецидив гемолиза после повторного применения препарата Флударабин.

Пациенты, получающие лечение препаратом Флударабин, должны тщательно наблюдать­ся для выявления симптомов гемолиза. В случае развития гемолиза рекомендуется пре­кращение терапии препаратом Флударабин. Наиболее распространенными лечебными ме­роприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и тера­пия глюкокортикостероидами.

Нарушения функции почек

Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Флударабин для лечения пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин). Препа­рат Флударабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недоста­точностью. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (кли­ренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50 % и проводить тща­тельное наблюдение за пациентами (см. раздел "Способ применения и дозы"). Лечение препаратом Флударабин противопоказано, если клиренс креатинина < 30 мл/мин.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченными данными по применению препарата Флударабин у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной ка­тегории пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.

Вакцинация

Во время и после лечения препаратом Флударабин следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторный курс лечения после начальной терапии препаратом Флударабин

Пациенты, у которых первичная терапия препаратом Флударабин была эффективной, об­ладают хорошими шансами на повторный ответ при монотерапии препаратом Флудара­бин.

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флударабин на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию препаратом Флударабин, так как пациенты, рези­стентные к терапии препаратом Флударабин, в большинстве случаев проявляют рези­стентность и к хлорамбуцилу.

Другие предупреждения

Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Правила обращения с препаратом Флударабин

При обращении с препаратом Флударабин должны соблюдаться все инструкции, приня­тые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перча­ток, чтобы избежать контакта в случае повреждения ампулы или флакона или другой слу­чайной потери препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза сле­дует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с препаратом Флударабин запрещено.

Некоторые побочные действия флударабина, такие как повышенная утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, возбуждение могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды дея­тельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от вы­полнения указанных видов деятельности.

По 50 мг активного вещества в ампулы из стекла марки НС-1 или НС-3 вместимостью 5 мл или во флаконы из стекла I или II гидролитического класса вместимостью 10 мл, укупоренные пробками резиновыми, обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми.

На ампулу/флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 5 или 10 ампул с инструкцией по применению и; скарификатором ампульным помещают в пачку из картона.

При использовании ампул с кольцом излома или ампул с насечкой и точкой допускается упаковка ампул без скарификатора ампульного.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 8 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.