Флударабин (Fludarabine)

Механизм действия

Флударабин — противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат — фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А. Нуклеозид 2-фтор-ара-А захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Данный метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу (РНК-редуктазу), ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведёт к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ до конца не выяснены, предполагается, что все эффекты на ДНК, РНК и синтез белка вносят вклад в ингибирование роста клеток, при этом подавление синтеза ДНК является доминирующим фактором. Индукция апоптоза Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Клинические данные В исследовании III фазы у пациентов с терапией первой линии ХЛЛ В-клеток, сравнивающем флударабин и хлорамбуцил (195 и 199 пациентов соответственно): статистически значимо более высокая частота общего ответа и частота полного ответа после лечения 1-й линии флударабином по сравнению с хлорамбуцилом (61,1% против 37,6% и 14,9% против 3,4% соответственно); статистически значимое увеличение продолжительности ответа (19 против 12,2 месяцев) и времени до прогрессирования (17 против 13,2 месяцев) для пациентов в группе флударабина. В рандомизированном исследовании флударабина по сравнению с CAP (циклофосфамид, адриамицин, преднизон) у 103 пациентов с ХЛЛ стадии В или С по Бине: общая частота ответа и частота полного ответа были выше при приёме флударабина по сравнению с CAP (45% против 26% и 13% против 6% соответственно). Токсикологические свойства Флударабин токсичен, обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает. Флударабина фосфат вызывал кластогенные эффекты в анализе хромосомных аберраций in vitro (клетки яичника китайского хомячка) и в микроядерном тесте in vivo на мышах. Исследования канцерогенности не проводились.

Всасывание.

После перорального приёма максимальная концентрация (C~max~) 2-фтор-ара-А (20–30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) достигается через 1–2 часа. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой (AUC), снижает T~max~ и C~max~, не изменяет период полувыведения. Биодоступность при пероральном приёме составляет 50–65%.

После однократной внутривенной инфузии 25 мг/м² 2-фтор-ара-АМФ в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме составляет 3,5–3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. После пятикратного введения наблюдается умеренная кумуляция со средней пиковой концентрацией 4,4–4,8 мкмоль к концу инфузии. В течение пятидневного лечения минимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличиваются приблизительно в 2 раза. Кумуляция 2-фтор-ара-А за несколько циклов терапии может быть незначительной.

Распределение.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). Связывание 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови незначительное. Средний объём распределения составляет 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,6 л/кг); данные показывают высокую индивидуальную вариабельность.

Биотрансформация.

В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А, который активно транспортируется в лейкемические клетки. Внутри клеток 2-фтор-ара-А рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Максимальные уровни 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдаются в среднем через 4 часа со средней пиковой концентрацией около 20 мкМ.

Элиминация.

После внутривенного введения постмаксимальные уровни 2-фтор-ара-А снижаются трёхфазно: период полувыведения начальной фазы — около 5 мин, промежуточной фазы — 1–2 ч, терминальной фазы — около 20 ч. Средний общий плазменный клиренс составляет 79 ± 40 мл/мин/м² (2,4 ± 1,2 мл/мин/кг). 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками: 40–60% введённой внутривенной дозы выводится с мочой. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T~½~, плазменный клиренс и объёмы распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность: при сниженной функции почек наблюдается уменьшение общего клиренса 2-фтор-ара-А, что указывает на необходимость снижения дозы препарата.

Не выявлено чёткой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов; при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита является дозозависимой.

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в качестве терапии первой линии у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binet или стадии III/IV по классификации Rai), либо на стадиях А/В по Binet или стадиях I/II по Rai при наличии симптомов и признаков прогрессирования заболевания (Таблетки [1]; лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения [2])
• В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, резистентных к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты) (Таблетки [1]; лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения [2]; концентрат для приготовления раствора для в/в введения [3])
• Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ) (Таблетки [1]; лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения [2]; концентрат для приготовления раствора для в/в введения [3])
• Фолликулярные В-клеточные лимфомы (Таблетки [1])
• Лимфомы из клеток мантийной зоны (Таблетки [1])

• Гиперчувствительность к флударабину.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Декомпенсированная гемолитическая анемия.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (для лиофилизата [2]: отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

• Пациенты в ослабленном состоянии, особенно с тяжёлыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения).
• Иммунодефицит или оппортунистические инфекции в анамнезе.
• Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет).
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–70 мл/мин).
• Нарушения функции печени.

Беременность.

Применение флударабина во время беременности противопоказано [1, 2]. По данным источника [3]: флударабин не следует применять во время беременности, кроме случаев очевидной необходимости (угрожающая жизни ситуация при отсутствии альтернативного более безопасного лечения). Флударабин может нанести вред плоду.

Доклинические данные исследований на крысах демонстрируют перенос флударабина и/или метаболитов через плаценту. Результаты исследований внутривенной эмбриотоксичности на крысах и кроликах показали эмбриолетальный и тератогенный потенциал в терапевтических дозах. Флударабина фосфат был тератогенным у животных и вызывал пороки развития скелета и внешние деформации в дозах, аналогичных или меньших, чем терапевтическая доза.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода и использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Лактация.

Применение флударабина противопоказано в период грудного вскармливания [1, 2]. Неизвестно, выводится ли флударабин или его метаболиты с грудным молоком человека. Однако доклинические данные свидетельствуют о том, что флударабина фосфат и/или его метаболиты переносятся из материнской крови в молоко [3]. Из-за возможности серьёзных нежелательных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, не следует начинать грудное вскармливание во время терапии флударабином. При необходимости применения флударабина кормящие матери должны прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии флударабина на фертильность у человека отсутствуют. В доклинических исследованиях на животных флударабин оказывал отрицательное влияние на мужскую репродуктивную систему. Мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг (пероральное применение у взрослых):

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная доза составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.

Количество таблеток в сутки определяется по площади поверхности тела (ППТ):

Таблетки следует проглатывать целиком (не разжёвывать и не разламывать), запивая водой. Можно принимать как натощак, так и одновременно с приёмом пищи.

Пациенты с ХЛЛ: применять до достижения максимального ответа (обычно 6 циклов), после чего лечение прекращается.

Пациенты с НХЛ низкой степени злокачественности: лечение проводится до достижения максимального ответа; после достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. Большинство пациентов получило не более 8 циклов.

Коррекция дозы при гематологической токсичности: если в начале последующего цикла количество клеток крови чрезмерно низкое, запланированный цикл откладывается до восстановления числа гранулоцитов более 1,0×10⁹/л и тромбоцитов более 100×10⁹/л (максимально на 2 недели). При необходимости снижение дозы:

Не следует снижать дозу, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Лиофилизат и концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения (применение у взрослых):

Лечение проводится под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная доза: 25 мг/м² поверхности тела ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней. Вводить только внутривенно — болюсно или в виде инфузии в течение 30 минут.

Приготовление раствора из лиофилизата [2]: содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций (в 1 мл — 25 мг флударабина фосфата). Требуемую дозу набирают в шприц и разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для болюсного введения или в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии.

Приготовление раствора из концентрата [3]: разбавить в 0,9% раствора натрия хлорида перед инфузией.

Продолжительность лечения: аналогично пероральной форме (у пациентов с ХЛЛ — до 6 циклов; у пациентов с НХЛ НЗ — не более 8 циклов).

Особые группы пациентов (все формы):

Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина 30–70 мл/мин — уменьшить дозу на 50%, проводить тщательный гематологический контроль. При клиренсе креатинина < 30 мл/мин — применение противопоказано.

Печёночная недостаточность: безопасность и эффективность не изучены; соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты (> 75 лет): применять с осторожностью; у пациентов ≥ 65 лет контролировать клиренс креатинина до начала лечения.

Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции/оппортунистические инфекции (реактивация латентных вирусных инфекций, в т.ч. вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Барр; прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония — Очень часто [1, 2, 3]

Лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр) — Редко [1, 2, 3]

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией) — Часто [1, 2, 3]

Синдром лизиса опухоли — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия — Очень часто [1, 2, 3]

Миелосупрессия — Часто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретённая гемофилия) — Нечасто [1, 2, 3]

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто [1, 2, 3]

Синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность) — Нечасто (Лиофилизат [2]; концентрат [3])

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Часто [1, 2, 3]

Спутанность сознания — Нечасто [1, 2, 3]

Ажитация, судороги, кома — Редко [1, 2, 3]

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) — Частота неизвестна [1, 2, 3]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Часто [1, 2, 3]

Неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва, слепота — Редко [1, 2, 3]

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, аритмия — Редко [1, 2, 3]

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (включая церебральное кровотечение, лёгочное кровотечение) — Частота неизвестна [1, 2, 3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто [1, 2, 3]

Лёгочная токсичность (включая одышку, лёгочный фиброз, пневмонит) — Нечасто [1, 2, 3]

Лёгочное кровотечение — Частота неизвестна (Концентрат [3])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея — Очень часто [1, 2, 3]

Стоматит, мукозит — Часто [1, 2, 3]

Желудочно-кишечные кровотечения, отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы — Нечасто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы показателей активности ферментов печени — Нечасто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто [1, 2, 3]

Рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Редко [1, 2, 3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность (вследствие лизиса опухоли) — Нечасто (Таблетки [1])

Геморрагический цистит — Частота неизвестна [1, 2, 3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость — Очень часто [1, 2, 3]

Озноб, недомогание, отёки, мукозиты — Часто [1, 2, 3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из доступных данных).

Симптомы.

При применении флударабина в дозах, превышающих рекомендуемые, возможно развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), а также тяжёлой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (в т.ч. потерю зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, а также необратимые изменения в центральной нервной системе, включая слепоту, кому и летальный исход.

В исследованиях с высокими дозами у пациентов с острым лимфолейкозом тяжёлые неврологические симптомы (слепота, кома, смерть) развивались в течение от 21 до 60–61 дней после последней дозы приблизительно у 36% пациентов при применении флударабина внутривенно в дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м²/сутки в течение 5–7 дней).

Лечение.

Специфический антидот неизвестен. При появлении угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и проводить поддерживающую терапию.

Пентостатин (дезоксикоформицин)

Применение флударабина в комбинации с пентостатином для лечения хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу вследствие высокой лёгочной токсичности. Применение в данной комбинации не рекомендуется.

Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина

Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина за счёт снижения клеточного захвата флударабина.

Цитарабин

Клинические исследования и исследования in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную пиковую концентрацию и внутриклеточную экспозицию ара-ЦТФ (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменяются.

Живые вакцины

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами вследствие иммуносупрессивного действия препарата.

Хлорамбуцил

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию флударабином, так как пациенты, резистентные к флударабину, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Гематологический мониторинг. При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функции центральной нервной системы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Нейротоксичность. Применение флударабина может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Эти заболевания могут развиться при применении в рекомендованных дозах (когда флударабин применяется после или в комбинации с препаратами, также приводящими к лейкоэнцефалопатии; или у пациентов с факторами риска: краниальное облучение, трансплантация гемопоэтических клеток, реакция «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность, печёночная энцефалопатия) или при применении в дозах, превышающих рекомендованные. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптоматику, неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание. Эти состояния могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или фатальными. При подозрении на лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ лечение флударабином следует прекратить, провести МРТ головного мозга. При подтверждении диагноза терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.

Миелосупрессия. У пациентов, получающих лечение флударабином, отмечалось тяжёлое угнетение функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3–25-й день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16-й день (2–32-й день). Сообщалось о нескольких случаях трёхлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга с панцитопенией (иногда со смертельным исходом), продолжительность которой варьировала от 2 месяцев до 1 года.

Оппортунистические инфекции. На фоне терапии флударабином отмечалось развитие серьёзных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском рекомендована профилактическая терапия.

Реакция «трансплантат против хозяина». Данная реакция наблюдалась после переливания необлучённых компонентов крови пациентам, получавшим флударабин. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов. Пациентам, получающим или получавшим лечение флударабином, следует переливать только облучённые компоненты крови.

Аутоиммунные явления. Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе и результатов пробы Кумбса описаны угрожающие жизни и смертельные аутоиммунные заболевания (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после повторного применения флударабина. Пациенты должны тщательно наблюдаться для выявления симптомов гемолиза. При развитии гемолиза рекомендуется прекращение терапии; наиболее распространённые лечебные мероприятия — трансфузии облучённой крови и терапия глюкокортикостероидами.

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли, особенно при большой опухолевой массе. Так как флударабин может вызвать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, необходима осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома.

Рак кожи. У пациентов во время или после терапии флударабином отмечалось ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.

Прогрессирование заболевания. Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обычно отмечались у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Вакцинация. Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторный курс лечения. Пациенты, у которых первичная терапия флударабином была эффективной, обладают хорошими шансами на ответ при повторной монотерапии флударабином.

Обращение с препаратом. При работе с флударабином должны соблюдаться все инструкции по использованию и уничтожению цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата; рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. При попадании на кожу или слизистые оболочки — тщательно промыть водой с мылом; при попадании в глаза — промыть большим количеством воды. Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Некоторые нежелательные реакции флударабина, такие как повышенная утомляемость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, ажитация и судороги, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.