Флударабин (Fludarabine)

Противоопухолевый препарат. Содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина (2-фтор-ара-А), который захватываясь клетками, затем внутриклеточно рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК- полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза К с последующим снижением белкового синтеза.

После внутривенного введения флударабин быстро путем дефосфорилирования метаболизируется до 2-фтор-ара-АМФ, который в свою очередь рефосфорилируется до 2-фтор-ара-АТФ и обнаруживается в лейкозных клетках периферической крови и костного мозга.

Элиминация происходит в 3 фазы: I фаза с начальным периодом полувыведения - 5 мин; II фаза с периодом полувыведения 1-2 ч; терминальная фаза с периодом полувыведения около 10 ч. 2-фтор-ара-АМФ выводится почками. Период полувыведения, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса флударабина, что может потребовать коррекции дозы.

B-клеточный хронический лимфолейкоз (в случае недостаточной эффективности других алкилирующих цитостатических средств), неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности. Фолликулярные В-клеточные лимфомы. Лимфомы из клеток мантийной зоны.

Гиперчувствительность, нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность и период кормления грудью, детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

Эффективность и безопасность не изучены.

Не рекомендуют применять флударабин у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями.

С осторожностью назначают пациентам с подагрой, нефролитиазом (в том числе в анамнезе), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), с печеночной недостаточностью, больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применять препарат после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефиците, острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения флударабина не изучена), больным старше 75 лет.

Противопоказано при беременности. Категория действия на плод по FDA - D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно, инфузионно, в течение 30 мин, болюсно медленно. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Полученный раствор дополнительно разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида: для внутривенного болюсного введения - в 10 мл, для внутривенной инфузии - в 100 мл.

Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней при внутривенном введении.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

Больным хроническим лимфолейкозом флударабин должен назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности лечение флударабином рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

При лечении пероральной формой флударабина (таблетки) рекомендованная доза составляет 40 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Пациентам со сниженной функцией почек (при клиренсе креатинина 30-70 мл/мин) и лицам старше 70 лет дозу снижают на 50 %.

Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, слабость, тревожность, нарушение сознания и/или зрения, периферическая нейропатия; неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия или слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны респираторной системы: отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности (кашель, повышенная температура тела, одышка).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; стоматит или воспаление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны обмена веществ: синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гематурия, учащенное мочеиспускание, гиперфосфатемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, гиперкалиемия, кристаллурия, почечная недостаточность.

Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь; синдром Стивенса - Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: снижение толерантности к инфекциям, отеки (отечность стоп и лодыжек); выпадение волос.

Необратимая центральная нейротоксичность (центральная слепота, кома, смерть), выраженная миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения). Специфического антидота нет.

Лечение симптоматическое.

Дипиридамол и другие ингибиторы обратного захвата аденозина - возможно снижение терапевтической активности флударабина.

Пентостатин - возможны увеличение частоты развития фатальной легочной токсичности; комбинировать не рекомендовано.

Цитарабин - возможно снижение метаболической активации флударабина и повышение внутриклеточной концентрации цитарабина при параллельном применении.

Описано возникновение тяжелой ототоксичности при проведении короткого курса лечения гентамицином после недавно проведенной терапии флударабином.

Раствор для внутривенного введения нельзя смешивать в одном флаконе с другими лекарственными средствами.

Применение флударабина должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

В период лечения необходим периодический контроль картины периферической крови, уровня мочевой кислоты в плазме крови, лабораторных показателей функции почек. В случае развития гемолиза терапию прекращают. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение первой недели лечения.

У пожилых больных может потребоваться снижение дозы (более вероятны возрастные нарушения функции почек). Флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями, детям и пациентам с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена).

Пациентам, которые получали или получают флударабин, нуждающимся в гемотрансфузии, следует переливать только облученную кровь, во избежание реакции "трансплантат против хозяина".

С осторожностью назначают больным, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при появлении признаков угнетения костного мозга. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать в случае тромбоцитопении (отказ от внутримышечных инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток). Может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Необходима осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (в том числе безопасной бритвой, ножницами). Следует избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. При лейкопении следует тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Для профилактики гиперурикемии в процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты, в некоторых случаях назначение аллопуринола.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации живыми вирусными вакцинами. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует в течение 3 месяцев после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Во время лечения препаратом, а также в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать противозачаточные средства во избежание наступления беременности.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение флударабина должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Рассыпанный или оставшийся препарат сжигают. При случайном попадании раствора препарата на кожу необходимо пораженный участок немедленно промыть водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе не допускается.

Избегать случайного внутрисосудистого попадания препарата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.