Флюанксол (Fluanxol)

Действующее вещество: флупентиксол.

1 мл раствора содержит 20 мг цис(Z)-флупентиксола в виде деканоата.

Перечень вспомогательных веществ:

Триглицериды среднецепочечные.

Прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета масляный раствор.

Флупентиксол является антипсихотическим средством группы тиоксантенов.

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, а также, возможно, блокадой 5-НТ (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов.

In vitro и in vivo флупентиксол обладает высокой аффинностью к связыванию с D₁ и D₂ рецепторами, в то время как флуфеназин обладает селективной аффинностью по отношению к D₂ рецептору in vivo. Другой атипичный антипсихотик клозапин, как и флупентиксол, проявляет эквивалентную аффинность к D₁ и D₂ рецепторам in vitro и in vivo. Флупентиксол имеет высокую аффинность к связыванию с α₁-адренорецепторами и 5-HT₂ рецепторами, которая ниже, чем у хлорпротиксена, фенотиазинов в высокой дозе и клозапина. Аффинность к холинергическим мускариновым рецепторам отсутствует. Флупентиксол обладает слабыми антигистаминергическими свойствами и не оказывает блокирующего действия на α₂-адренорецепторы.

Во всех исследованиях по оценке расстройств поведения для изучения нейролептической (блокирующей дофаминовые рецепторы) активности доказано, что флупентиксол является сильным нейролептиком. Обнаружена корреляция в исследуемых моделях in vivo между сродством к связывающим участкам на дофаминовых D₂ рецепторах in vitro и средними суточными дозами антипсихотических препаратов для приема внутрь.

Периоральные движения у крыс зависят от стимуляции группы D₁ рецепторов или блокады D₂ рецепторов. Появление движений можно предотвратить применением флупентиксола. Кроме того, результаты исследования у обезьян показывают, что оральная гиперкинезия в большей степени связана со стимуляцией D₁ рецептора, и в меньшей степени с повышенной чувствительностью D₂ рецептора. Эти результаты приводят к предположению о том, что активация D₁ рецепторов способствует появлению сходных эффектов (то есть, дискинезии) у человека. Поэтому предпочтительной является блокада D₁ рецепторов.

Как и большинство других нейролептиков, флупентиксол повышает концентрацию пролактина в сыворотке крови.

На основании фармакологических исследований было однозначно установлено, что масляный раствор флупентиксола деканоата обладает длительным нейролептическим действием, и количество лекарственного препарата, необходимого для поддержания определенного действия в течение длительного периода времени, значительно меньше при применении препарата в форме депо по сравнению с ежедневным применением флупентиксола внутрь. Невыраженное и кратковременное удлинение сна у мышей, обусловленное барбитуратом, может проявиться только при применении высоких доз флупентиксола. В связи с этим маловероятно, что у пациентов, получающих препарат в форме депо, возникнет какое-либо значимое взаимодействие флупентиксола с анестетиками.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинической практике флупентиксола деканоат показан для поддерживающего лечения пациентов с хроническими психозами. Антипсихотическое действие усиливается с увеличением дозы. В малых и средних дозах (до 100 мг 1 раз в 2 недели) флупентиксола деканоат не проявляет седативного действия, которое может развиваться при использовании препарата в более высоких дозах. Флупентиксола деканоат особенно эффективен при лечении пациентов с апатией, отчужденностью, депрессией и низкой мотивацией.

Флупентиксола деканоат позволяет проводить непрерывную антипсихотическую терапию, особенно у тех пациентов, которые не соблюдают рекомендованный режим приема пероральных лекарственных препаратов. Таким образом, флупентиксола деканоат предотвращает частые рецидивы, возникающие из-за несоблюдения пациентами режима приема пероральных препаратов.

Данные доклинической безопасности

Острая токсичность

Флупентиксол обладает низким потенциалом острой токсичности.

Хроническая токсичность

В исследованиях по оценке хронической токсичности не бьшо получено результатов, свидетельствующих о проблемах при терапевтическом применении флупентиксола.

Репродуктивная токсичность

В исследованиях по оценке фертильности у крыс, флупентиксол незначительно влиял на частоту наступления беременности у самок. Эффекты были отмечены при введении доз, намного превышающих дозы, применяемые в клинической практике.

В исследованиях репродуктивной токсичности у мышей, крыс и кроликов тератогенное действие не выявлено. У крыс и кроликов при введении токсических для беременных самок доз эмбриотоксическое действие проявлялось в виде повышения частоты постимплантационной гибели плодов/повышения частоты случаев резорбции плодов или спорадических абортов.

Канцерогенность

Флупентиксол не обладает канцерогенным потенциалом.

Местная токсичность

Местная переносимость хорошая. После введения водных растворов нейролептиков наблюдалось местное повреждение мышц. После внутримышечного введения флупентиксола деканоата в масле у кроликов наблюдались лишь незначительные кровоизлияния и отеки.

Абсорбция

В процессе этерификации при взаимодействии флупентиксола с декановой кислотой, флупентиксол преобразуется в высоколипофильное вещество флупентиксола деканоат. При растворении в масляной среде и внутримышечном введении эфир довольно медленно диффундирует из масляной среды в водную среду организма, в которой он быстро гидролизуется с высвобождением активного флупентиксола.

После введения внутримышечной инъекции максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 3-7 дней. Учитывая примерный период полувыведения 3 недели (что отражает высвобождение препарата из формы депо), равновесная концентрация достигается примерно через 3 месяца повторного применения препарата.

Распределение

Кажущийся объем распределения (V_d)_β составляет около 14,1 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 98-99%.

Биотрансформация

Метаболизм флупентиксола происходит тремя основными путями - сульфоксидация, N-деалкилирование боковой цепи и конъюгация с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не обладают психофармакологической активностью. В головном мозге и других тканях обнаруживается в основном флупентиксол, а не метаболиты.

Элиминация

Период полувыведения (T_1/2β) флупентиксола составляет около 35 часов, а средний системный клиренс (Cls) около 0,29 л/мин.

Флупентиксол выводится преимущественно с калом и, частично, с мочой. При введении в организм человека флупентиксола, меченого тритием, особенности экскреции позволяют установить, что выведение препарата через кишечник примерно в 4 раза превышает выведение через почки.

У кормящих матерей флупентиксол выделяется в небольших количествах с грудным молоком. Соотношение концентрации препарата в грудном молоке и сыворотке крови составляет в среднем 1,3.

Линейность (нелинейность)

Кинетика носит линейный характер. Среднее значение концентрации флупентиксола в сыворотке крови в равновесном состоянии перед инъекцией, соответствующее применению флупентиксола деканоата в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели, составляет около 6 нмоль/л.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако фармакокинетические параметры такого препарата группы тиоксантенов, как зуклопентиксол, в значительной степени не зависят от возраста пациентов.

Почечная недостаточность

На основании вышеприведенных данных об элиминации можно предположить, что снижение функции почек не оказывает значительного влияния на концентрацию исходного препарата в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

Данные отсутствуют.

Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров

Концентрация в сыворотке (плазме) крови перед инъекцией составляет 1-3 нг/мл (2-8 нмоль/л), и соотношение максимальная/минимальная концентрация < 2,5 предлагается в качестве справочной величины для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией легкой и среднетяжелой степени тяжести.

С точки зрения фармакокинетики флупентиксола деканоат в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели эквивалентен ежедневному приему внутрь флупентиксола в суточной дозе 10 мг.

Лекарственный препарат Флюанксол показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Поддерживающее лечение шизофрении и других психотических состояний, протекающих с галлюцинациями, бредом и нарушениями мышления, сопровождающихся апатией, анергией, депрессией и аутизмом.

Гиперчувствительность к флупентиксола деканоату или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав» (в том числе известная повышенная чувствительность к фенотиазинам).

Сосудистый коллапс, угнетение сознания любого происхождения (в том числе вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиатов), кома.

Беременность

Препарат Флюанксол следует применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая флупентиксола деканоат) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или проявления симптомов отмены, интенсивность и продолжительность которых может варьироваться после родов. Имеются сообщения об ажитации, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистрессе и расстройствах питания. Поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

В исследованиях на животных было показано наличие токсического действия на репродуктивную функцию.

Лактация

С учетом того, что флупентиксол в незначительных концентрациях присутствует в грудном молоке, он вряд ли способен оказывать негативное воздействие на ребенка в случае применения препарата матерью в терапевтических дозах. Доза, принятая внутрь ребенком, составляет менее 0,5% от суточной материнской дозы, скорректированной по массе тела (в мг/кг). При наличии клинической необходимости грудное вскармливание может быть продолжено при применении препарата Флюанксол, но в этом случае рекомендуется наблюдение за новорожденным, особенно в первые 4 недели после родов.

У человека были зафиксированы такие нежелательные явления, как гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, эректильная дисфункция и нарушения эякуляции. Эти явления могут оказывать негативное влияние на женскую и/или мужскую сексуальную функцию и фертильность.

В случае появления клинически значимых гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или сексуальной дисфункции необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы (если это возможно) или отмене препарата. Указанные эффекты являются обратимыми после отмены препарата.

Доклинические изучения фертильности показали, что флупентиксол в дозах, значительно превышающих рекомендованные для клинического применения, незначительно влияет на частоту беременности у крыс.

Режим дозирования

Доза и интервал между инъекциями подбираются индивидуально для каждого пациента таким образом, чтобы достичь максимального подавления психотических симптомов и минимизировать побочные эффекты.

При поддерживающем лечении диапазон дозировок обычно составляет 20-40 мг (1-2 мл) с интервалом 24 недели в зависимости от ответа на проводимую терапию. Некоторым пациентам могут быть необходимы более высокие дозы или более короткие интервалы между инъекциями. Не рекомендуется применять препарат Флюанксол 20 мг/мл в объемах, превышающих 2-3 мл.

Препарат Флюанксол 20 мг/мл не показан пациентам, которым необходим седативный эффект.

Не рекомендуется назначать пациентам в состоянии психомоторного возбуждения, так как активирующее действие флупентиксола в небольших дозах (10-20 мг 1 раз в 2 недели) может привести к обострению этой симптоматики.

При переходе от лечения Флюанксолом в лекарственной форме для приема внутрь на поддерживающее лечение Флюанксолом в форме раствора следует руководствоваться следующей схемой:

• суточная доза (мг) препарата для приема внутрь, умноженная на 4, соответствует дозе раствора Флюанксола с интервалом в 2 недели;
• суточная доза (мг) препарата для приема внутрь, умноженная на 8, соответствует дозе раствора Флюанксола с интервалом в 4 недели.

При этом в течение первой недели после первой инъекции следует продолжать прием флупентиксола внутрь, но в уменьшенной дозе.

Пациенты, которые переводятся с терапии другими препаратами в лекарственной форме депо, должны получать дозы в следующем соотношении: 40 мг флупентиксола деканоата эквивалентны 25 мг флуфеназина деканоата, 200 мг зуклопентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

Последующие дозы и интервалы между инъекциями должны быть установлены в соответствии с ответом на лечение.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста должны получать дозы на нижней границе диапазона доз.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Флюанксол можно назначать в обычных дозах пациентам со сниженной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Необходим тщательный подбор дозы и по возможности мониторинг концентраций в сыворотке крови.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Флюанксол у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Флюанксол вводят глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. В другие мышцы вводить не рекомендуется.

Если объем раствора для введения превышает 2 мл, инъекцию следует вводить в 2 участка введения.

Местная переносимость хорошая.

Резюме профиля безопасности

Большинство нежелательных реакций являются дозозависимыми. Частота возникновения нежелательных реакций и их интенсивность наиболее выражены на ранних этапах лечения и снижаются по мере продолжения терапии.

Экстрапирамидные расстройства могут появиться особенно в первые дни после инъекции или в начале терапии. В большинстве случаев эти симптомы контролируются при снижении дозы и/или назначении антипаркинсонических препаратов. Профилактическое применение антипаркинсонических препаратов не рекомендуется. Они не уменьшают симптомы поздней дискинезии и могут даже усилить их. Рекомендуется снижение дозы флупентиксола или, если возможно, прекращение терапии. При стойкой акатизии может быть полезным применение бензодиазепина или пропранолола.

Табличное резюме нежелательных реакций

Информация о частоте возникновения нежелательных реакций представлена на основании данных литературы и спонтанных сообщений. Частота указана как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Как и при применении других антипсихотических препаратов при применении флупентиксола деканоата сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии (желудочковой фибрилляции и желудочковой тахикардии), двунаправленной желудочковой тахикардии и внезапной необъяснимой смерти.

Резкое прекращение применения флупентиксола деканоата может сопровождаться возникновением реакций отмены. Наиболее частыми симптомами являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, беспокойство, тревога и ажитация. Пациенты могут также испытывать головокружение, чередующиеся ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1-4 дней после отмены препарата и уменьшаются в течение 7-14 дней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Тел.: + 7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Тел./факс: +375 (17) 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by.

В связи с особенностью лекарственной формы симптомы передозировки маловероятны.

Симптомы

Сонливость, кома, двигательные расстройства, судороги, шок, гипертермия/гипотермия. При передозировке одновременно с приемом препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия, остановка сердца и желудочковые аритмии.

Лечение

Лечение симптоматическое и поддерживающее. Должны быть приняты меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует использовать эпинефрин (адреналин), так как это может привести к последующему понижению артериального давления. Судороги можно купировать диазепамом, а двигательные расстройства бипериденом.

Сочетания, требующие осторожности в применении

Флупентиксола деканоат может усилить седативное действие алкоголя, действие барбитуратов и других угнетающих ЦНС веществ.

Нейролептики могут усиливать или ослаблять действие антигипертензивных лекарственных препаратов; антигипертензивное действие гуанетидина и аналогично действующих препаратов снижается.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Флупентиксола деканоат может снижать эффективность леводопы и действие адренергических препаратов.

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Удлинение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может усилиться при одновременном приеме других препаратов, удлиняющих интервал QT. Следует избегать одновременного применения препарата Флюанксол такими препаратами.

К ним относятся:

• антиаритмические лекарственные средства IA и III классов (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид)
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин)
• некоторые макролиды (например, эритромицин)
• некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол)
• некоторые антибиотики хинолонового ряда (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Перечень не ограничивается только перечисленными выше лекарственными средствами. Следует также избегать одновременного применения препарата Флюанксол и с другими препаратами, значительно удлиняющими интервал QT (например, цизапридом, литием).

Следует с осторожностью применять препарат Флюанксол одновременно с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс, такими как тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипокалиемия), и препаратами, способными повышать концентрацию флупентиксола деканоата в сыворотке крови, из-за возможного повышения риска удлинения интервала QT и возникновения злокачественных аритмий.

Несовместимость

Флупентиксола деканоат не следует смешивать с депонированными формами препаратов, содержащих в качестве носителя кунжутное масло, поскольку это приведет к определенным изменениям фармакокинетических свойств соответствующих препаратов.

При терапии любыми нейролептиками существует вероятность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, нарушение сознания, лабильность вегетативной нервной системы). Риск, возможно, повышается при применении более сильных препаратов. У пациентов с имеющимися органическими заболеваниями головного мозга, умственной отсталостью и опиоидной и алкогольной зависимостью частота случаев с летальным исходом выше.

Лечение: прекращение приема нейролептиков. Симптоматическое лечение и общеукрепляющая терапия. Рекомендуется применение дантролена и бромокриптина. Симптомы могут сохраняться более недели после прекращения приема пероральных нейролептиков и несколько дольше, если они связаны с приемом препаратов в форме депо.

Как и другие нейролептики, препарат Флюанксол следует с осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, судорогами и прогрессирующими заболеваниями печени.

У возбудимых и гиперактивных пациентов применение препарата Флюанксол в более низких дозах не рекомендуется, так как активирующее действие препарата может привести к усилению указанной симптоматики.

Флюанксол, как и другие психотропные препараты, может изменять концентрации инсулина и глюкозы в крови, что требует коррекции антидиабетической терапии у пациентов с сахарным диабетом. При длительной терапии, особенно высокими дозами, необходимо проводить тщательный контроль, периодически оценивая состояние пациентов, чтобы принять решение о возможности уменьшения поддерживающей дозы.

Как и другие лекарственные препараты, относящиеся к терапевтическому классу антипсихотических средств, препарат Флюанксол может вызывать удлинение интервала QT. Постоянно удлиненный интервал QT может повышать риск развития злокачественных аритмий. Поэтому Флюанксол следует применять с осторожностью у восприимчивых пациентов (с гипокалиемией, гипомагниемией или генетической предрасположенностью к таким состояниям), а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например, удлинением интервала QT, значительной брадикардией (< 50 ударов в минуту), недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Следует избегать одновременного применения с другими антипсихотическими препаратами.

Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне приема антипсихотических препаратов. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на лечении антипсихотиками, часто входят в группу риска развития ВТЭ, до начала и во время лечения препаратом Флюанксол необходимо определить факторы риска развития ВТЭ и принять меры предосторожности.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз были зарегистрированы при применении антипсихотических препаратов, включая флупентиксола деканоат.

Следует с осторожностью применять антипсихотические препараты длительного действия в форме депо в сочетании с другими лекарственными средствами, обладающими миелосупрессивным действием, так как они не могут быть быстро выведены из организма в случае необходимости.

Лица пожилого возраста

Риск развития цереброваскулярных нежелательных явлений

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией наблюдалось почти 3-кратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск невозможно исключить при применении других антипсихотиков или при изучении других популяций пациентов. Флупентиксола деканоат следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Повышенная смертность у пациентов пожилого возраста с деменцией

Данные двух больших наблюдательных исследований показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, отмечалось незначительное повышение риска смерти, по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Достаточных данных для точной оценки величины риска и причин его повышения нет.

Флупентиксола деканоат не показан для лечения поведенческих расстройств у больных с деменцией.

Препарат Флюанксол не оказывает седативного действия при применении в низких и средних дозах (до 100 мг 1 раз в 2 недели). Однако, у пациентов, которым назначены психотропные препараты, можно ожидать некоторое ухудшение общего уровня внимания и концентрации, поэтому их следует предупредить об их способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

По 1 мл в ампулу из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм.). На ампулу нанесена красная точка, указывающая место разлома.

10 ампул с листком-вкладышем в картонной пачке с перфорированным контролем первого вскрытия (язычком для вскрытия) на подложке из картона, приклеенной ко дну пачки.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить ампулы в пачке картонной для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза.

4 года.