Флупентиксол (Flupentixol)

Флупентиксол является антипсихотическим средством (нейролептиком) группы тиоксантенов. Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, а также, возможно, блокадой 5-НТ (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов [1]. In vitro и in vivo флупентиксол обладает высокой аффинностью к связыванию с D₁- и D₂-рецепторами, тогда как флуфеназин обладает селективной аффинностью по отношению к D₂-рецептору in vivo. Другой атипичный антипсихотик клозапин, как и флупентиксол, проявляет эквивалентную аффинность к D₁- и D₂-рецепторам in vitro и in vivo [1]. Флупентиксол имеет высокую аффинность к связыванию с α₁-адренорецепторами и 5-НТ₂-рецепторами, которая ниже, чем у хлорпротиксена, фенотиазинов в высокой дозе и клозапина. Аффинность к холинергическим мускариновым рецепторам отсутствует. Препарат обладает слабыми антигистаминергическими свойствами и не оказывает блокирующего действия на α₂-адренорецепторы [1]. Фармакодинамические эффекты Во всех исследованиях по оценке расстройств поведения, направленных на изучение нейролептической (блокирующей дофаминовые рецепторы) активности, доказано, что флупентиксол является сильным нейролептиком. Обнаружена корреляция между сродством к связывающим участкам на дофаминовых D₂-рецепторах in vivo и средними суточными дозами антипсихотических препаратов для приема внутрь [1]. Периоральные движения у крыс зависят от стимуляции D₁-рецепторов или блокады D₂-рецепторов. Появление движений можно предотвратить применением флупентиксола. Результаты исследований у обезьян показывают, что оральная гиперкинезия в большей степени связана со стимуляцией D₁-рецептора. Эти результаты свидетельствуют о том, что активация D₁-рецепторов способствует появлению сходных эффектов (дискинезии) у человека, в связи с чем предпочтительной является блокада D₁-рецепторов [1]. Как и большинство других нейролептиков, флупентиксол повышает уровень пролактина в сыворотке крови [1]. Клиническая эффективность Масляный раствор флупентиксола деканоата обладает длительным нейролептическим действием. Количество препарата, необходимого для поддержания антипсихотического действия в течение длительного периода, значительно меньше при применении в форме депо по сравнению с ежедневным пероральным приемом флупентиксола. Флупентиксола деканоат особенно эффективен при лечении пациентов с апатией, отчужденностью, депрессией и низкой мотивацией [1]. В малых и средних дозах (до 100 мг один раз в 2 недели) препарат не проявляет седативного действия. Антипсихотическое действие усиливается с увеличением дозы. Применение в форме депо позволяет проводить непрерывную антипсихотическую терапию у пациентов, не соблюдающих режим приема пероральных препаратов, и тем самым предотвращает частые рецидивы [1].

Всасывание. В процессе этерификации при взаимодействии флупентиксола с декановой кислотой образуется высоко липофильное вещество — флупентиксола деканоат. При растворении в масляном растворителе и внутримышечном введении эфир медленно диффундирует из масляной среды в водную среду организма, где быстро гидролизуется с высвобождением активного флупентиксола. После внутримышечной инъекции максимальная концентрация в сыворотке крови достигается, как правило, в течение 3–7 дней. Расчётный период полувыведения из депо составляет около 3 недель; равновесная концентрация при повторном применении достигается примерно через 3 месяца [1].

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vdβ) составляет около 14,1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — около 99 %. Соотношение концентрации препарата в грудном молоке и сыворотке крови в среднем составляет 1,3 [1].

Биотрансформация. Метаболизм флупентиксола протекает по трем основным направлениям: одновременное окисление и сульфирование; N-деалкилирование боковой цепи; конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не обладают психофармакологической активностью. В головном мозге и других тканях обнаруживается в основном флупентиксол, а не его метаболиты [1].

Элиминация. Период полувыведения (T₁/₂β) флупентиксола составляет около 35 часов. Средний системный клиренс (Cls) — около 0,29 л/мин. Флупентиксол выводится главным образом через кишечник и в незначительной степени — через почки; выведение через кишечник примерно в 4 раза превышает почечное. Кинетика носит линейный характер. Среднее значение концентрации флупентиксола в сыворотке крови в равновесном состоянии перед инъекцией при дозе 40 мг один раз в 2 недели составляет около 6 нмоль/л. Концентрация перед инъекцией в диапазоне 1–3 нг/мл (2–8 нмоль/л) и соотношение Cmax/Cmin < 2,5 предлагаются в качестве справочной величины при поддерживающем лечении шизофрении. С точки зрения фармакокинетики флупентиксола деканоат 40 мг один раз в 2 недели эквивалентен ежедневному пероральному приему флупентиксола в суточной дозе 10 мг [1].

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности снижение функции почек не оказывает значительного влияния на уровень исходного вещества в сыворотке, поскольку почечный путь элиминации несущественен. Фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились; данные по аналогичному тиоксантену — зуклопентиксолу — показывают, что возраст существенно не влияет на фармакокинетические параметры [1].

• Поддерживающее лечение шизофрении и других психотических состояний, протекающих с галлюцинациями, бредом и нарушениями мышления, сопровождающихся апатией, анергией, депрессией и аутизмом (у взрослых в возрасте от 18 лет) (Раствор для в/м введения 20 мг/мл, 100 мг/мл [1])

• Гиперчувствительность к флупентиксолу или к любому из вспомогательных веществ.
• Сосудистый коллапс.
• Угнетение сознания любого происхождения (в том числе вызванное приёмом алкоголя, барбитуратов или опиатов).
• Кома.

• Органические заболевания головного мозга.
• Умственная отсталость.
• Судорожные расстройства.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к таким состояниям.
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в том числе удлинение интервала QT.
• Значительная брадикардия (< 50 ударов в минуту).
• Недавно перенесённый острый инфаркт миокарда.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Аритмия.
• Наличие факторов риска развития инсульта.
• Опиоидная и алкогольная зависимость (может усиливаться угнетение ЦНС).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение.
• Пациенты в состоянии психомоторного возбуждения (активирующее действие препарата в небольших дозах 10–20 мг один раз в 2 недели может привести к обострению симптоматики).

Беременность. Флупентиксол следует применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорождённые, подвергавшиеся воздействию антипсихотиков (включая флупентиксол) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Зафиксированы случаи возбуждения, повышенного и пониженного мышечного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушений приёма пищи. Новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением [1].

Лактация. Флупентиксол выделяется в грудное молоко в низкой концентрации; при применении в терапевтических дозах маловероятно, что он может воздействовать на новорождённого. Доза, поступающая в организм новорождённого, составляет менее 0,5 % от дозы, получаемой матерью (скорректированной по массе тела, мг/кг). При наличии клинической необходимости грудное вскармливание может быть продолжено, однако рекомендуется наблюдение за новорождённым, особенно в первые 4 недели после родов [1].

При применении флупентиксола возможны нежелательные явления, связанные с гиперпролактинемией: галакторея, аменорея, снижение либидо, эректильная дисфункция и нарушение эякуляции. Эти явления могут негативно влиять на сексуальную функцию и фертильность женщин и/или мужчин. При возникновении клинически значимых симптомов рекомендуется снижение дозы или, по возможности, отмена препарата. Нежелательные явления обратимы при прекращении лечения [1].

Доклинические исследования показали, что флупентиксол в дозах, значительно превышающих рекомендованные для клинического применения, незначительно влияет на частоту беременности у крыс. Также выявлена репродуктивная токсичность в исследованиях на животных [1].

Раствор для в/м введения 20 мг/мл и 100 мг/мл (взрослые от 18 лет):

Препарат вводится глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. В другие мышцы вводить не рекомендуется. Если необходимый объём раствора превышает 2 мл, его следует разделить на две части и ввести в разные места.

Дозирование при поддерживающей терапии: Дозы и интервалы подбираются индивидуально. Диапазон дозировок обычно составляет 50 мг (0,5 мл) каждые 4 недели — 300 мг (3 мл) каждые 2 недели. Некоторым пациентам может потребоваться доза до 400 мг (4 мл) один раз в 2 недели или, в течение непродолжительного времени, один раз в неделю. Максимальная разовая доза при в/м введении — 400 мг. Минимальный промежуток между инъекциями — 1 неделя.

После купирования острой симптоматики производится постепенное снижение до поддерживающей дозы — 20–200 мг каждые 2–4 недели. При поддерживающем лечении диапазон дозировок обычно составляет 20–40 мг (1–2 мл) каждые 2–4 недели.

Препарат в концентрации 20 мг/мл не показан пациентам, которым требуется седативный эффект. Если необходимы объёмы более 2–3 мл раствора 20 мг/мл, предпочтительно применение более концентрированного раствора (100 мг/мл).

Начальная тест-доза: Пациентам, ранее не получавшим депо-нейролептики, а также пожилым, ослабленным и пациентам с предрасположенностью к экстрапирамидным симптомам следует назначить начальную тест-дозу 5–20 мг (0,25–1,0 мл) с последующим контролем терапевтического ответа и появления экстрапирамидных симптомов.

Переход с пероральных форм флупентиксола: Суточная доза (мг) перорального препарата × 4 = доза флупентиксола деканоата каждые 2 недели. Суточная доза (мг) перорального препарата × 8 = доза флупентиксола деканоата каждые 4 недели. В течение первой недели после первой инъекции следует продолжать приём пероральной формы в уменьшенной дозе.

Переход с других депо-нейролептиков: 40 мг флупентиксола деканоата эквивалентны 25 мг флуфеназина деканоата, 200 мг зуклопентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

Лица пожилого возраста: Дозы на нижней границе диапазона.

Почечная недостаточность: Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность: Необходимо осторожное дозирование. При наличии возможности рекомендуется определение концентрации препарата в сыворотке крови.

Дети и подростки (до 18 лет): Безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют. Применение не рекомендуется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Нейтропения — Редко

Лейкопения — Редко

Агранулоцитоз — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко

Анафилактические реакции — Редко

Эндокринные нарушения

Гиперпролактинемия — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Часто

Увеличение массы тела — Часто

Снижение аппетита — Нечасто

Гипергликемия — Редко

Нарушение толерантности к глюкозе — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Депрессия — Часто

Повышенная нервная возбудимость — Часто

Возбуждение — Часто

Снижение либидо — Часто

Спутанное сознание — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Очень часто

Акатизия — Очень часто

Гиперкинезия — Очень часто

Гипокинезия — Очень часто

Тремор — Часто

Дистония — Часто

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Поздняя дискинезия — Нечасто — редко

Дискинезия — Нечасто — редко

Паркинсонизм — Нечасто — редко

Расстройства речи — Нечасто — редко

Судороги — Нечасто — редко

Злокачественный нейролептический синдром — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение аккомодации — Часто

Нарушение зрения — Часто

Непроизвольное движение глазных яблок — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Сердцебиение — Часто

Удлинение интервала QT — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Нечасто

Приливы крови — Нечасто

Венозная тромбоэмболия — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту — Очень часто

Повышенное слюноотделение — Часто

Запор — Часто

Рвота — Часто

Диспепсия — Часто

Диарея — Часто

Боль в животе — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение показателей функциональных печёночных тестов — Нечасто

Желтуха — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто

Зуд — Часто

Сыпь — Нечасто

Фоточувствительность — Нечасто

Дерматит — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Мышечная ригидность — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение мочеиспускания — Часто

Задержка мочи — Часто

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Синдром отмены препарата у новорождённых — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушение эякуляции — Нечасто

Эректильная дисфункция — Нечасто

Гинекомастия — Редко

Галакторея — Редко

Аменорея — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто

Усталость — Часто

Реакции в месте инъекции — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. При применении данной лекарственной формы (депо-инъекция) развитие передозировки маловероятно. Возможные симптомы: сонливость, кома, двигательные нарушения, судороги, шок, гипертермия/гипотермия. При одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность: изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (Torsade de Pointes), остановка сердца, желудочковая аритмия.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Необходимо обеспечить поддержание функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Эпинефрин (адреналин) не применять — его использование может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Судороги купируются диазепамом; экстрапирамидные симптомы — бипериденом.

Алкоголь, барбитураты и другие депрессанты ЦНС

Флупентиксол может усилить седативное действие алкоголя, барбитуратов и других угнетающих ЦНС веществ. Совместное применение требует осторожности.

Общие анестетики

Флупентиксол может усиливать действие общих анестетиков. Взаимодействие при применении препарата в форме депо клинически маловероятно в связи с медленным высвобождением из депо и отсутствием значимого потенцирования барбитурат-индуцированного сна у животных.

Блокаторы нервно-мышечной передачи

Флупентиксол может продлевать действие блокаторов нервно-мышечной передачи.

Антикоагулянты

Флупентиксол может усиливать действие антикоагулянтов.

Хинидин

Антипсихотические препараты могут усугублять кардиодепрессивные эффекты хинидина.

Кортикостероиды и дигоксин

Антипсихотические препараты могут уменьшать всасывание кортикостероидов и дигоксина.

Гипотензивные препараты

Нейролептики могут усилить или снизить эффект гипотензивных лекарственных препаратов. Гипотензивное действие гуанетидина и аналогичных препаратов уменьшается.

Литий

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксического действия. Литий также значительно удлиняет интервал QT; следует избегать сочетания.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга, что может ухудшать контроль сахарного диабета.

Леводопа и адренергические препараты

Флупентиксола деканоат может снижать эффект леводопы и действие адренергических препаратов.

Метоклопрамид и пиперазин

Комбинация с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует избегать одновременного применения с препаратами, удлиняющими интервал QT. К ним относятся: антиаритмические средства IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид); некоторые антипсихотические средства (тиоридазин); некоторые антибиотики-макролиды (эритромицин) и антибиотики хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин); некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол); цизаприд. Перечень не исчерпывающий.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Флупентиксол следует с осторожностью применять совместно с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, вызывающими гипокалиемию, — из-за возможного увеличения риска удлинения интервала QT.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Гипертермия, ригидность мышц, нарушение сознания и лабильность вегетативной нервной системы возможны при применении любого нейролептика. Риск, возможно, увеличивается при применении более сильных препаратов. У пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, умственной отсталостью, опиоидной и алкогольной зависимостью частота случаев с летальным исходом выше. При развитии ЗНС следует немедленно отменить нейролептик и провести симптоматическую и поддерживающую терапию. Могут быть применены дантролен и бромокриптин. Симптомы могут сохраняться более недели после прекращения приёма пероральных форм и несколько дольше при применении депо-форм.

Удлинение интервала QT. Препарат может вызывать удлинение интервала QT, что повышает риск злокачественных аритмий. Следует применять с осторожностью у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, генетической предрасположенностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе удлинением QT, выраженной брадикардией, недавним инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Следует избегать одновременного применения с другими антипсихотическими средствами.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи ВТЭ. Все факторы риска ВТЭ следует определить до и во время лечения и проводить профилактические меры.

Гематологические нарушения. Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз зарегистрированы при применении антипсихотиков, включая флупентиксола деканоат. Препарат следует применять с особой осторожностью в комбинации с препаратами с доказанным миелосупрессивным действием, поскольку депо-форму невозможно быстро вывести из организма.

Пациенты с психомоторным возбуждением. Назначение в низких дозах не рекомендуется, поскольку активирующее влияние может привести к обострению симптоматики.

Влияние на уровень глюкозы и инсулина. Препарат, как и другие психотропные средства, может изменять уровень инсулина и глюкозы в крови, что требует коррекции антидиабетической терапии у пациентов с сахарным диабетом.

Деменция у пожилых. Препарат не предназначен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией. Зафиксировано примерно трёхкратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций у пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотики. Имеющиеся данные указывают на небольшое повышение риска смертельного исхода у пожилых пациентов с деменцией при применении антипсихотиков. Флупентиксола деканоат следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Флупентиксол не должен смешиваться с депонированными формами на основе кунжутного масла — это может значительно влиять на фармакокинетику вводимых препаратов.

Длительная терапия. Пациенты, получающие длительную терапию, особенно в высоких дозах, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с периодической оценкой возможности снижения поддерживающей дозы.

Препарат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В низких и средних дозах (до 100 мг один раз в 2 недели) не оказывает седативного действия. Однако у пациентов, получающих психотропные препараты, могут наблюдаться нарушения концентрации и внимания, в связи с чем они должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.