Флупентиксол (Flupentixol)

Механизм действия

Флупентиксол является антипсихотическим средством (нейролептиком) группы тиоксантенов. Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, а также, возможно, блокадой 5-НТ (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов [1].

In vitro и in vivo флупентиксол обладает высокой аффинностью к связыванию с D₁- и D₂-рецепторами, тогда как флуфеназин обладает селективной аффинностью по отношению к D₂-рецептору in vivo. Другой атипичный антипсихотик клозапин, как и флупентиксол, проявляет эквивалентную аффинность к D₁- и D₂-рецепторам in vitro и in vivo [1].

Флупентиксол имеет высокую аффинность к связыванию с α₁-адренорецепторами и 5-НТ₂-рецепторами, которая ниже, чем у хлорпротиксена, фенотиазинов в высокой дозе и клозапина. Аффинность к холинергическим мускариновым рецепторам отсутствует. Препарат обладает слабыми антигистаминергическими свойствами и не оказывает блокирующего действия на α₂-адренорецепторы [1].

Фармакодинамические эффекты

Во всех исследованиях по оценке расстройств поведения, направленных на изучение нейролептической (блокирующей дофаминовые рецепторы) активности, доказано, что флупентиксол является сильным нейролептиком. Обнаружена корреляция между сродством к связывающим участкам на дофаминовых D₂-рецепторах in vivo и средними суточными дозами антипсихотических препаратов для приема внутрь [1].

Периоральные движения у крыс зависят от стимуляции D₁-рецепторов или блокады D₂-рецепторов. Появление движений можно предотвратить применением флупентиксола. Результаты исследований у обезьян показывают, что оральная гиперкинезия в большей степени связана со стимуляцией D₁-рецептора. Эти результаты свидетельствуют о том, что активация D₁-рецепторов способствует появлению сходных эффектов (дискинезии) у человека, в связи с чем предпочтительной является блокада D₁-рецепторов [1].

Как и большинство других нейролептиков, флупентиксол повышает уровень пролактина в сыворотке крови [1].

Клиническая эффективность

Масляный раствор флупентиксола деканоата обладает длительным нейролептическим действием. Количество препарата, необходимого для поддержания антипсихотического действия в течение длительного периода, значительно меньше при применении в форме депо по сравнению с ежедневным пероральным приемом флупентиксола. Флупентиксола деканоат особенно эффективен при лечении пациентов с апатией, отчужденностью, депрессией и низкой мотивацией [1].

В малых и средних дозах (до 100 мг один раз в 2 недели) препарат не проявляет седативного действия. Антипсихотическое действие усиливается с увеличением дозы. Применение в форме депо позволяет проводить непрерывную антипсихотическую терапию у пациентов, не соблюдающих режим приема пероральных препаратов, и тем самым предотвращает частые рецидивы [1].

Всасывание. В процессе этерификации при взаимодействии флупентиксола с декановой кислотой образуется высоко липофильное вещество — флупентиксола деканоат. При растворении в масляном растворителе и внутримышечном введении эфир медленно диффундирует из масляной среды в водную среду организма, где быстро гидролизуется с высвобождением активного флупентиксола. После внутримышечной инъекции максимальная концентрация в сыворотке крови достигается, как правило, в течение 3–7 дней. Расчётный период полувыведения из депо составляет около 3 недель; равновесная концентрация при повторном применении достигается примерно через 3 месяца [1].

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vdβ) составляет около 14,1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — около 99 %. Соотношение концентрации препарата в грудном молоке и сыворотке крови в среднем составляет 1,3 [1].

Биотрансформация. Метаболизм флупентиксола протекает по трем основным направлениям: одновременное окисление и сульфирование; N-деалкилирование боковой цепи; конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не обладают психофармакологической активностью. В головном мозге и других тканях обнаруживается в основном флупентиксол, а не его метаболиты [1].

Элиминация. Период полувыведения (T₁/₂β) флупентиксола составляет около 35 часов. Средний системный клиренс (Cls) — около 0,29 л/мин. Флупентиксол выводится главным образом через кишечник и в незначительной степени — через почки; выведение через кишечник примерно в 4 раза превышает почечное. Кинетика носит линейный характер. Среднее значение концентрации флупентиксола в сыворотке крови в равновесном состоянии перед инъекцией при дозе 40 мг один раз в 2 недели составляет около 6 нмоль/л. Концентрация перед инъекцией в диапазоне 1–3 нг/мл (2–8 нмоль/л) и соотношение Cmax/Cmin < 2,5 предлагаются в качестве справочной величины при поддерживающем лечении шизофрении. С точки зрения фармакокинетики флупентиксола деканоат 40 мг один раз в 2 недели эквивалентен ежедневному пероральному приему флупентиксола в суточной дозе 10 мг [1].

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности снижение функции почек не оказывает значительного влияния на уровень исходного вещества в сыворотке, поскольку почечный путь элиминации несущественен.

Пожилые пациенты. Фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились; данные по аналогичному тиоксантену — зуклопентиксолу — показывают, что возраст существенно не влияет на фармакокинетические параметры [1].

• Гиперчувствительность к флупентиксолу.
• Сосудистый коллапс.
• Угнетение сознания любого происхождения (в том числе вызванное приёмом алкоголя, барбитуратов или опиатов), кома.

• Органические заболевания головного мозга.
• Умственная отсталость.
• Судорожные расстройства.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к таким состояниям.
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в том числе удлинение интервала QT.
• Значительная брадикардия (< 50 ударов в минуту).
• Недавно перенесённый острый инфаркт миокарда.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Аритмия.
• Наличие факторов риска развития инсульта.
• Опиоидная и алкогольная зависимость (может усиливаться угнетение ЦНС).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение.
• Пациенты в состоянии психомоторного возбуждения (активирующее действие препарата в небольших дозах 10–20 мг один раз в 2 недели может привести к обострению симптоматики).

Беременность. Флупентиксол следует применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорождённые, подвергавшиеся воздействию антипсихотиков (включая флупентиксол) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Зафиксированы случаи возбуждения, повышенного и пониженного мышечного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушений приёма пищи. Новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением [1].

Лактация. Флупентиксол выделяется в грудное молоко в низкой концентрации; при применении в терапевтических дозах маловероятно, что он может воздействовать на новорождённого. Доза, поступающая в организм новорождённого, составляет менее 0,5 % от дозы, получаемой матерью (скорректированной по массе тела, мг/кг). При наличии клинической необходимости грудное вскармливание может быть продолжено, однако рекомендуется наблюдение за новорождённым, особенно в первые 4 недели после родов [1].

При применении флупентиксола возможны нежелательные явления, связанные с гиперпролактинемией: галакторея, аменорея, снижение либидо, эректильная дисфункция и нарушение эякуляции. Эти явления могут негативно влиять на сексуальную функцию и фертильность женщин и/или мужчин. При возникновении клинически значимых симптомов рекомендуется снижение дозы или, по возможности, отмена препарата. Нежелательные явления обратимы при прекращении лечения [1].

Доклинические исследования показали, что флупентиксол в дозах, значительно превышающих рекомендованные для клинического применения, незначительно влияет на частоту беременности у крыс. Также выявлена репродуктивная токсичность в исследованиях на животных [1].

Способ применения. Препарат вводится глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. В другие мышцы вводить не рекомендуется. Если необходимый объём раствора превышает 2 мл, его следует разделить на две части и ввести в разные места.

Дозирование при поддерживающей терапии

Дозы и интервалы подбираются индивидуально. Диапазон дозировок обычно составляет 50 мг (0,5 мл) каждые 4 недели — 300 мг (3 мл) каждые 2 недели. Некоторым пациентам может потребоваться доза до 400 мг (4 мл) один раз в 2 недели или, в течение непродолжительного времени, один раз в неделю. Максимальная разовая доза при в/м введении — 400 мг. Минимальный промежуток между инъекциями — 1 неделя.

Начальная тест-доза: Пациентам, ранее не получавшим депо-нейролептики, а также пожилым, ослабленным и пациентам с предрасположенностью к экстрапирамидным симптомам следует назначить начальную тест-дозу 5–20 мг (0,25–1,0 мл) с последующим контролем терапевтического ответа и появления экстрапирамидных симптомов.

После купирования острой симптоматики производится постепенное снижение до поддерживающей дозы — 20–200 мг каждые 2–4 недели. При поддерживающем лечении диапазон дозировок обычно составляет 20–40 мг (1–2 мл) каждые 2–4 недели.

Препарат в концентрации 20 мг/мл не показан пациентам, которым требуется седативный эффект. Если необходимы объёмы более 2–3 мл раствора 20 мг/мл, предпочтительно применение более концентрированного раствора (100 мг/мл).

Переход с пероральных форм флупентиксола: Суточная доза (мг) перорального препарата × 4 = доза флупентиксола деканоата каждые 2 недели. Суточная доза (мг) перорального препарата × 8 = доза флупентиксола деканоата каждые 4 недели. В течение первой недели после первой инъекции следует продолжать приём пероральной формы в уменьшенной дозе.

Переход с других депо-нейролептиков: 40 мг флупентиксола деканоата эквивалентны 25 мг флуфеназина деканоата, 200 мг зуклопентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Дозы на нижней границе диапазона.

Дети и подростки (до 18 лет). Безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют. Применение не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Необходимо осторожное дозирование. При наличии возможности рекомендуется определение концентрации препарата в сыворотке крови.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. При применении данной лекарственной формы (депо-инъекция) развитие передозировки маловероятно. Возможные симптомы: сонливость, кома, двигательные нарушения, судороги, шок, гипертермия/гипотермия. При одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность: изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия по типу "пируэт" (Torsade de Pointes), остановка сердца, желудочковая аритмия.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Необходимо обеспечить поддержание функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Эпинефрин (адреналин) не применяют - его использование может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Судороги купируются диазепамом; экстрапирамидные симптомы - бипериденом.

Алкоголь, барбитураты и другие депрессанты ЦНС

Флупентиксол может усилить седативное действие алкоголя, барбитуратов и других угнетающих ЦНС веществ. Совместное применение требует осторожности.

Общие анестетики

Флупентиксол может усиливать действие общих анестетиков. Взаимодействие при применении препарата в форме депо клинически маловероятно в связи с медленным высвобождением из депо и отсутствием значимого потенцирования барбитурат-индуцированного сна у животных.

Блокаторы нервно-мышечной передачи

Флупентиксол может продлевать действие блокаторов нервно-мышечной передачи.

Антикоагулянты

Флупентиксол может усиливать действие антикоагулянтов.

Хинидин

Антипсихотические препараты могут усугублять кардиодепрессивные эффекты хинидина.

Кортикостероиды и дигоксин

Антипсихотические препараты могут уменьшать всасывание кортикостероидов и дигоксина.

Гипотензивные препараты

Нейролептики могут усилить или снизить эффект гипотензивных лекарственных препаратов. Гипотензивное действие гуанетидина и аналогичных препаратов уменьшается.

Литий

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксического действия. Литий также значительно удлиняет интервал QT; следует избегать сочетания.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга, что может ухудшать контроль сахарного диабета.

Леводопа и адренергические препараты

Флупентиксола деканоат может снижать эффект леводопы и действие адренергических препаратов.

Метоклопрамид и пиперазин

Комбинация с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует избегать одновременного применения с препаратами, удлиняющими интервал QT. К ним относятся: антиаритмические средства IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид); некоторые антипсихотические средства (тиоридазин); некоторые антибиотики-макролиды (эритромицин) и антибиотики хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин); некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол); цизаприд. Перечень не исчерпывающий.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Флупентиксол следует с осторожностью применять совместно с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, вызывающими гипокалиемию, - из-за возможного увеличения риска удлинения интервала QT.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Гипертермия, ригидность мышц, нарушение сознания и лабильность вегетативной нервной системы возможны при применении любого нейролептика. Риск, возможно, увеличивается при применении более сильных препаратов. У пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, умственной отсталостью, опиоидной и алкогольной зависимостью частота случаев с летальным исходом выше. При развитии ЗНС следует немедленно отменить нейролептик и провести симптоматическую и поддерживающую терапию. Могут быть применены дантролен и бромокриптин. Симптомы могут сохраняться более недели после прекращения приёма пероральных форм и несколько дольше при применении депо-форм.

Синдром отмены. Внезапное прекращение терапии флупентиксолом может сопровождаться синдромом отмены: тошнота, анорексия, рвота, диарея, ринорея, повышенная потливость, миалгия, парестезия, бессонница, беспокойство, тревога, ажитация, головокружение, перемежающиеся ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы появляются обычно через 1-4 дня после отмены и уменьшаются в течение 7-14 дней.

Экстрапирамидные расстройства могут появиться особенно в первые дни после инъекции или в начале терапии. В большинстве случаев симптомы контролируются при снижении дозы и/или назначении антипаркинсонических препаратов. Профилактическое применение антипаркинсонических препаратов не рекомендуется. При стойкой акатизии применение бензодиазепина или пропранолола может быть полезным.

Удлинение интервала QT. Препарат может вызывать удлинение интервала QT, что повышает риск злокачественных аритмий. Следует применять с осторожностью у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, генетической предрасположенностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе удлинением QT, выраженной брадикардией, недавним инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Следует избегать одновременного применения с другими антипсихотическими средствами.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи ВТЭ. Все факторы риска ВТЭ следует определить до и во время лечения и проводить профилактические меры.

Гематологические нарушения. Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз зарегистрированы при применении антипсихотиков, включая флупентиксола деканоат. Препарат следует применять с особой осторожностью в комбинации с препаратами с доказанным миелосупрессивным действием, поскольку депо-форму невозможно быстро вывести из организма.

Пациенты с психомоторным возбуждением. Назначение в низких дозах не рекомендуется, поскольку активирующее влияние может привести к обострению симптоматики.

Влияние на уровень глюкозы и инсулина. Препарат, как и другие психотропные средства, может изменять уровень инсулина и глюкозы в крови, что требует коррекции антидиабетической терапии у пациентов с сахарным диабетом.

Деменция у пожилых. Препарат не предназначен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией. Зафиксировано примерно трёхкратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций у пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотики. Имеющиеся данные указывают на небольшое повышение риска смертельного исхода у пожилых пациентов с деменцией при применении антипсихотиков. Флупентиксола деканоат следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Флупентиксол не должен смешиваться с депонированными формами на основе кунжутного масла - это может значительно влиять на фармакокинетику вводимых препаратов.

Длительная терапия. Пациенты, получающие длительную терапию, особенно в высоких дозах, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с периодической оценкой возможности снижения поддерживающей дозы.

Препарат оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В низких и средних дозах (до 100 мг один раз в 2 недели) не оказывает седативного действия. Однако у пациентов, получающих психотропные препараты, могут наблюдаться нарушения концентрации и внимания, в связи с чем они должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.