Фемостон® конти (Femoston® conti)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества: эстрадиола гемигидрат - 1,03 мг (в пересчете на эстрадиол -1,0 мг) и дидрогестерон - 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 114,7 мг, гипромеллоза (НРМС 2910) - 2,8 мг, крахмал кукурузный - 14,4 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,4 мг, магния стеарат - 0,7 мг.

Пленочная оболочка: Смесь для покрытия пленочной оболочкой Orange I* [гипромеллоза (НРМС 2910) - 71,092%, макрогол 400 - 7,108%, титана диоксид (Е 171) - 20%, краситель железа оксид желтый (Е 172) - 1,2%, краситель железа оксид красный (Е 172) - 0,6%] - 4,0 мг.

* - может быть использовано готовое пленочное покрытие идентичного состава, например, Opadry® OY-8734

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой "379" на одной стороне таблетки. Вид таблеток на поперечном разрезе: белая, шероховатая поверхность.

Действующее вещество препарата, синтетический 17β-эстрадиол, идентичен по химическому составу и биологическому действию эндогенному женскому половому гормону человека эстрадиолу. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме женщины в постменопаузе и купирует симптомы менопаузы в течение первых недель лечения.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон® конти предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52 % с альбумином и около 46-69 % с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Эстрогены проникают в грудное молоко.

Метаболизм

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения (Т_1/2) составляет 10-16 ч.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы

При ежедневном приеме препарата Фемостон® конти концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 дней. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 суток после начала приема препарата.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения времени наступления максимальной концентрации (Т_mах) для дидрогестерона варьируют от 30 минут до 2,5 часов. Абсолютная биодоступность дидрогестерона - 28 % .

Распределение

Более 90 % дидрогестерона и 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы крови.

Метаболизм

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1,5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под фармацевтической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Сmах) ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25, соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона 5-7 часов, для ДГД — 14-17 часов.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-З-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение

Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63 % от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6,4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 10 мг.

Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

Равновесная концентрация дидрогестерона достигается через 3 суток после начала приема препарата.

Препарат принимают внутрь ежедневно в течение 28 дней, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

Таблетки принимаются без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать прием препарата Фемостон® конти из новой упаковки.

Для начала и продолжения лечения ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени. В зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозу можно корректировать.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон® конти. Женщинам, не получавшим ранее ЗГТ или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима ЗГТ прием препарата Фемостон® конти следует начинать в любой день.

Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если прошло более 12 часов пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность «прорывных» маточных кровотечений или мажущих кровянистых выделений.

• Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее, чем через 12 месяцев после последней менструации).

• Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

• Беременность и период грудного вскармливания.

• Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы.

• Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).

• Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).

• Кровотечения из влагалища неясной этиологии.

• Нелеченная гиперплазия эндометрия.

• Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).

• Множественные или выраженные факторы артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий.

• Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям, например: гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

• Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени).

• Порфирия.

• Гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.

• Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Прием препарата Фемостон® конти следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушения функции печени;

• неконтролируемой артериальной гипертензии;

• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.

Применение препаратов для ЗГТ, в том числе, препарата фемостон® конти, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• Лейомиома матки, эндометриоз.

• Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-ой степени родства с раком молочной железы).

• Артериальная гипертензия.

• Доброкачественные опухоли печени.

• Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.

• Холелитиаз.

• Мигрень или сильная головная боль.

• Системная красная волчанка.

• Гиперплазия эндометрия в анамнезе.

• Эпилепсия.

• Бронхиальная астма.

• Отосклероз.

Применение препарата с осторожностью требуется:

• у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью;

• при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе - тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно проинформировать, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).

Применение препарата Фемостон® конти во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При возникновении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.

Препарат Фемостон® конти не применяется у женщин репродуктивного возраста.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ (количество зарегистрированных случаев/количество пациенток):

* Нежелательные эффекты, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон):

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в том числе рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размера менингиомы.

• Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия.

• Нарушения со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

• Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

• Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

• Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Риск развития рака молочной железы

• У женщин, получавших комбинированную терапию препаратом эстроген+прогестаген на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развитие рака молочной железы.

• Любое увеличение риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную ЗГТ препаратом эстроген-прогестаген.

• Степень повышения риска зависит от продолжительности терапии.

Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Лечение - симптоматическое.

Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию эстроген+прогестаген:

• Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов СYР2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

• Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericun perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена.

• Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы изоферментов СYР3А4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

• Усиление метаболизма эстрогена и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогена на другие лекарственные средства:

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с изоферментами системы цитохрома Р450 (СYР), участвующими в их биотрансформации. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин А (СYР3А4, 3А3), фентанил (СYР3А4) и теофиллин (СYР1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. У всех пациенток, получающих ЗГТ, по меньшей мере, 1 раз в год требуется оценка соотношения «польза-риск». Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение «польза-риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон® конти необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон® конти рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы в отношении возможных изменений в молочных железах, о которых следует сообщить лечащему врачу.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Гиперплазия эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется назначение ЗГТ только эстрогенами в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.

Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться «прорывные» кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3,3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого осложнения наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Необходима тщательная оценка соотношения ожидаемой пользы к возможному риску проведения ЗГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов), препарат Фемостон® конти противопоказан.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон® конти, который увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м ), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

В послеоперационном периоде обязательным является проведение профилактики В ТЭ. При необходимости длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства применение препарата следует прекратить за 4-6 недель до операции и не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины полностью не восстановится подвижность.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения у себя каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

Результаты клинических исследований указывают на повышенный риск развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, получающих ЗГТ монопрепаратами эстрогена или комбинированными препаратами (эстроген+прогестаген). Этот риск зависит от продолжительности ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированную ЗГТ более 5 лет, риск развития РМЖ может увеличиться до 2-х раз.

Терапия только эстрогеном

По результатам исследования WHI не отмечалось повышения риска развития РМЖ у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Инициатива Женского Здоровья (WHI)) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития РМЖ у женщин, принимающих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном. Повышенный риск РМЖ наблюдается примерно через З (1-4) года ЗГТ.

В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска РМЖ, при этом, данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.

Данные результатов, полученных при проведении масштабного метаанализа, свидетельствуют об уменьшении повышенного риска РМ)К после прекращения ЗГТ. Время, необходимое для возвращения к исходному уровню риска зависит от продолжительности терапии. Если ЗГТ проводилась более 5 лет, повышенный риск развития РМ)К может сохраняться в течение 10 лет и более.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами.

Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более пяти лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в том числе WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия ЗГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном или монотерапию эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Терапия только эстрогеном

На основании данных рандомизированных контролируемых исследований не было обнаружено повышения риска развития ИБС у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших монотерапию эстрогеном.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением. Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ, также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения о очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, что измеряется определением йода, связанного с белками плазмы, концентрации тироксина (Т4) — хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) — радиоиммунный анализ. Тест захвата меченого трийодтиронина показывает повышенный уровень тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов Т3 и Т4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α1 -антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон® конти не является контрацептивным средством.

Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

По 28 таблеток в блистер из ПВХ/Ал фольги.

По 1 или 3 блистера в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности.