Дидрогестерон (Dydrogesterone)

Механизм действия. Дидрогестерон представляет собой синтетический прогестаген с пероральной биодоступностью. На фоне приема препарата происходит переход эндометрия в секреторную фазу в слизистой оболочке матки, подготовленной эстрогенами. Препарат обеспечивает защиту от повышенного риска развития гиперплазии и/или рака эндометрия, индуцированного эстрогенами.

Репродуктивная система. Дидрогестерон оказывает прогестагенное действие на эндометрий: вызывает его секреторную трансформацию, необходимую для имплантации оплодотворённой яйцеклетки, и поддерживает беременность на ранних сроках. Применяется при недостаточности лютеиновой фазы, привычном и угрожающем выкидыше, бесплодии. В рамках МГТ у женщин с интактной маткой добавление дидрогестерона к эстрогену предотвращает гиперпластические изменения эндометрия. Отсутствующие гормональные активности. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикоидной активностью. Это обусловлено структурной особенностью молекулы — общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования. Овуляция. Дидрогестерон не подавляет овуляцию, поэтому при его приёме у женщин репродуктивного возраста возможно наступление беременности. Менопаузальная гормональная терапия. У женщин в постменопаузе с сохранённой маткой заместительная терапия эстрогенами увеличивает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена (дидрогестерона) предотвращает этот дополнительный риск. Циклическое применение дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла) или использование последовательного комбинированного режима МГТ у женщин с сохранённой маткой предотвращает повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами. Клиническая эффективность при ВРТ. В рандомизированных клинических исследованиях (LOTUS I и LOTUS II) дидрогестерон для перорального применения сравнивался с вагинальным микронизированным прогестероном для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Частота наступления беременности на 12 неделе гестации составила 37,6% и 33,1% (LOTUS I); 36,7% и 34,7% (LOTUS II) для перорального дидрогестерона и вагинального прогестерона соответственно. Разница в частоте наступления беременности статистически незначима. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Абсорбция. После перорального приёма дидрогестерон быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) дидрогестерона и его активного метаболита 20α-дигидродигестерона (ДГД) составляют около 3,2 нг/мл и 57 нг/мл и достигаются через 0,5 и 1,5 часа после приёма соответственно. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг·ч/мл для дидрогестерона и ДГД соответственно.

Влияние пищи. При одновременном приёме однократной дозы дидрогестерона и пищи достижение Cmax дидрогестерона задерживается примерно на 1 час, что приводит к снижению Cmax примерно на 20%, не влияя на степень общего воздействия дидрогестерона и ДГД. Данный эффект считается клинически незначимым, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. После внутривенного введения кажущийся объём распределения дидрогестерона составляет примерно 1400 л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. После приёма внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Главный путь метаболизма, в результате которого образуется основной фармакологически активный метаболит ДГД, осуществляется в цитозоле клеток человека с помощью катализатора альдокеторедуктазы 1С (AKR 1C). Помимо этого, существует путь метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP), преимущественно CYP3A4, с образованием нескольких менее важных метаболитов. Согласно данным in vitro, основной активный метаболит ДГД и в меньшей степени дидрогестерон метаболизируются CYP3A4.

Концентрации ДГД достигают пиковых значений в то же время, что и дидрогестерона. Концентрация ДГД в плазме значительно выше, чем дидрогестерона: соотношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно. Средний период полураспада окончательного выведения как дидрогестерона, так и ДГД составляет около 15 часов.

Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования, что объясняет отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.

Выведение. После приёма меченого дидрогестерона внутрь в среднем 63% дозы выводится через почки. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 часа. ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Линейность. Для дидрогестерона характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приёме внутрь в диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг. Равновесная концентрация достигается спустя 3 суток после начала лечения.

• Эндометриоз (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Угрожающий выкидыш (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Привычный выкидыш (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Предменструальный синдром (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Дисменорея (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Нерегулярные менструации (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Вторичная аменорея (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Аномальные маточные кровотечения (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Поддержка лютеиновой фазы при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)
• Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) — нейтрализация пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с интактной маткой при естественной или хирургической менопаузе (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг)

• Гиперчувствительность к дидрогестерону или к любому из вспомогательных веществ.
• Диагностированные или подозреваемые злокачественные гормонозависимые новообразования, обусловленные половыми гормонами (в том числе менингиома).
• Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
• Нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).
• Злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
• Период грудного вскармливания.
• Порфирия в настоящее время или в анамнезе.
• Самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

При комбинации с эстрогенами (применение по показанию МГТ):

• Нелеченая гиперплазия эндометрия.
• Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу).
• Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела — антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Следует соблюдать меры предосторожности при применении дидрогестерона в случае:

• Депрессии в настоящее время или в анамнезе.
• Состояний, ранее появившихся или обострившихся во время предшествующей беременности или предыдущего приёма половых гормонов: холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжёлый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии:

• Факторов риска развития тромбоэмболических состояний: стенокардия, длительная иммобилизация, тяжёлые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак, у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию.
• Эндометриоза, миомы матки.
• Гиперплазии эндометрия в анамнезе.
• Аденомы печени.
• Сахарного диабета с наличием или без сосудистых осложнений.
• Артериальной гипертензии.
• Бронхиальной астмы.
• Эпилепсии.
• Мигрени или тяжёлой головной боли в анамнезе.
• Желчекаменной болезни.
• Хронической почечной недостаточности.
• Факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, наличие родственниц первой линии родства с раком молочной железы).

Беременность. Более 9 миллионов беременных женщин принимали дидрогестерон. К настоящему времени отсутствуют данные об отрицательном влиянии дидрогестерона при его применении во время беременности. Препарат может применяться во время беременности (в частности, при угрожающем и привычном выкидыше, поддержке лютеиновой фазы при ВРТ).

Имеются отдельные сообщения о возможной связи риска развития гипоспадии с применением некоторых прогестагенов. Однако множество различных факторов, влияющих на беременность, не позволяют сделать однозначный вывод о влиянии прогестагенов на риск возникновения гипоспадии. Результаты клинических исследований, в которых ограниченное число женщин получали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не подтвердили увеличения риска гипоспадии. В настоящее время иные эпидемиологические данные отсутствуют.

В случаях угрозы или привычного невынашивания беременности следует провести оценку жизнеспособности плода, а во время лечения необходимо контролировать, продолжает ли развиваться беременность и жив ли эмбрион.

Лактация. Отсутствуют данные относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко. При применении других прогестагенов установлено, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольших количествах. Наличие риска для ребёнка не изучено, в связи с чем применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Дидрогестерон не подавляет овуляцию, в связи с чем при приёме препарата у женщин репродуктивного возраста возможно наступление беременности. Препарат применяется в том числе при бесплодии, обусловленном недостаточностью лютеиновой фазы (лечение проводится непрерывно в течение как минимум 6 следующих друг за другом циклов).

Примечание: в анализируемом источнике специального раздела о влиянии на фертильность у мужчин не предусмотрено. Препарат предназначен исключительно для применения у женщин. Прямых данных о влиянии на мужскую фертильность в инструкции не представлено.

Продолжительность терапии и дозы могут быть скорректированы с учётом индивидуального клинического ответа пациентки и степени выраженности патологии.

Способ применения: внутрь, таблетки принимаются перорально, независимо от приёма пищи.

Особые указания по дозированию при МГТ: Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о недостаточной реакции на прогестаген, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг. При приёме 20 мг в сутки таблетки следует распределить в течение дня (утро/вечер). МГТ назначается в минимальной эффективной дозе с минимальной продолжительностью.

Пропуск дозы: При пропуске приёма пациентка должна принять таблетку как можно раньше в течение 12 часов от обычного времени приёма. Если прошло более 12 часов — пропущенную таблетку принимать не следует. Пропуск приёма может увеличивать вероятность «прорывного» кровотечения.

Дети: Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Увеличение в размере прогестаген-зависимых новообразований (например, менингиома) — Редко [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гемолитическая анемия — Редко [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко [1]

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Нечасто [1]

Психические нарушения

Депрессия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Мигрень/головная боль — Часто [1]

Головокружение — Нечасто [1]

Сонливость — Редко [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, боли в области живота — Часто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе) — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница) — Нечасто [1]

Отёк Квинке — Редко [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Вагинальное кровотечение — Очень часто [1]

Нарушения менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл) — Часто [1]

Болезненность/чувствительность молочных желёз — Часто [1]

Отёчность молочных желёз — Редко [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки — Редко [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Данные о случаях передозировки ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приёма внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки: тошнота, рвота, головокружение и сонливость.

Лечение. Специфический антидот отсутствует, лечение должно быть симптоматическим.

Основной активный метаболит ДГД и в меньшей степени дидрогестерон метаболизируются преимущественно CYP3A4 (по данным in vitro).

Индукторы CYP3A4 (СФГ ID 52): Барбитураты, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), гинкго двулопастная (Ginkgo biloba). Увеличение клиренса дидрогестерона, снижение эффективности, возможное изменение характера кровотечения. Механизм: фармакокинетический (индукция CYP3A4). Клиническая значимость: умеренная.

Мощные индукторы CYP3A4 (СФГ ID 53): Рифампицин, фенитоин, карбамазепин, примидон. Выраженное увеличение клиренса дидрогестерона, значимое снижение эффективности. Механизм: фармакокинетический (мощная индукция CYP3A4). Клиническая значимость: умеренная.

Антиретровирусные препараты и ингибиторы ВГС (группа не найдена в справочниках): Многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ритонавир, невирапин, эфавиренз), включая комбинации с ингибиторами ВГС, при одновременном приёме могут повышать или понижать концентрацию прогестагена в плазме. Необходимо ознакомиться с информацией о конкретных препаратах для лечения ВИЧ/ВГС.

Ингибиторы CYP3A4 (СФГ ID 50) / Мощные ингибиторы CYP3A4 (СФГ ID 49): Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами CYP3A4 неизвестна. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации дидрогестерона и ДГД.

Аномальные маточные кровотечения. Перед началом терапии аномальных маточных кровотечений дидрогестероном необходимо исключить органическую причину кровотечения. В первые месяцы лечения могут возникать «прорывные» кровотечения или «мажущие» кровянистые выделения. При их возникновении после некоторого периода приёма или их продолжении после курса лечения следует провести дополнительное обследование, при необходимости — биопсию эндометрия для исключения новообразований.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ). При применении в комбинации с эстрогенами в рамках МГТ следует ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов. Перед началом применения должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез, проведено объективное обследование. МГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов в минимальной эффективной дозе с минимальной продолжительностью. Соотношение польза/риск следует ежегодно переоценивать.

Риски при МГТ (рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников). Риск рака молочной железы повышается при комбинированной МГТ (эстроген + прогестаген). Риск нарастает примерно через 3 года терапии и сохраняется до 10 лет и более после прекращения лечения. На фоне МГТ может увеличиваться плотность тканей молочной железы при маммографии, затрудняя диагностику. Исследования (маммография) следует проводить согласно общепринятому скринингу.

Циклическое применение прогестагенов (≥12 дней в 28-дневном цикле) или последовательная комбинированная МГТ у женщин с сохранённой маткой предотвращают повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). МГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска ВТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА). Вероятность наиболее высока в первый год проведения МГТ. При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств МГТ следует прекратить за 4–6 недель до операции.

Ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт. Данные рандомизированных исследований указывают на отсутствие защитного эффекта МГТ в отношении развития инфаркта миокарда. Комбинированная МГТ незначительно повышает относительный риск ИБС. Терапия связана с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта.

Условия, требующие наблюдения. Следующие редко встречающиеся состояния могут возникнуть или ухудшиться во время применения половых гормонов: холестатическая желтуха, герпес при беременности, сильный зуд, отосклероз, порфирия.

Депрессия. Пациентки с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. При повторении тяжёлой депрессии лечение дидрогестероном следует прекратить.

Лактоза. Препарат содержит лактозу. Не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозно-галактозной мальабсорбцией.

Основания для прекращения лечения. При первичном возникновении или усилении следующих нарушений на фоне терапии следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения:

• Исключительно сильная головная боль, мигрень или симптомы церебральной ишемии.
• Выраженное повышение артериального давления.
• Возникновение венозной тромбоэмболии.

Дидрогестерон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы (лёгкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приёма).