ЭКСТИМИЯ® (Extimia)

В 1 шприце содержится:

действующее вещество: эмпэгфилграстим - 7,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 0,23 мг, уксусная кислота ледяная - до рН 4,0, маннитол - 50,0 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Прозрачный бесцветный раствор.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эмпэгфилграстим - ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГ-КСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 часов и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и (или) лимфоцитов.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований установлено, что однократное подкожное введение эмпэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитотоксической терапии уменьшает продолжительность нейтропении 4 степени тяжести примерно в 2 раза по сравнению с ежедневным введением филграстима. Частота возникновения фебрильной нейтропении была сопоставима с частотой в группе пациентов, получавших ежедневное введение филграстима. Общая частота нейтропении после химиотерапии при однократном введении эмпэгфилграстима и ежедневном введении филграстима была сопоставима на первом цикле, а на последующих циклах наблюдалась явная тенденция к уменьшению общей частоты нейтропении в группе эмпэгфилграстима с каждым циклом по сравнению с группой филграстима.

Всасывание

У здоровых добровольцев после однократного подкожного введения различных доз эмпэгфилграстима (3 мг-9 мг) медиана достижения максимальной концентрации (Tmax) эмпэгфилграстима в крови была достигнута в течение 36-48 часов. У пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии, после однократного подкожного введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг, медиана максимальной сывороточной концентрации (Сmах) составляла 1,569 мкг/мл, медиана времени достижения максимальной сывороточной концентрации (Тmах) составляла 72 часа, а медиана периода полувыведения (Т1/2) составила 79,79 часов.

Распределение

Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Медиана системной экспозиции AUC_(0-∞) эмпэгфилграстима после однократного подкожного введения в дозе 7,5 мг составила 21,244 (мкг/мл)*ч.

Выведение

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного подкожного введения эмпэгфилграстима в дозе7,5 мг медиана клиренса составила 368,8 мл/ (ч *кг), а медиана константы элиминации - 0,0087 ч^-1.

Особые группы пациентов

Почечная и/или печеночная недостаточность

Фармакокинетика эмпэгфилграстима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью на сегодняшний день не изучалась. Поскольку механизм выведения эмпэгфилграстима не связан с почками или печенью (выведение осуществляется, главным образом, нейтрофилами), не ожидается изменений его свойств у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика эмпэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) на сегодняшний день не изучалась. Данные о применении эмпэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Дети

Фармакокинетика эмпэгфилграстима у детей на сегодняшний день не изучалась. Данные о применении эмпэгфилграстима у детей отсутствуют.

Препарат ЭКСТИМИЯ® показан к применению у взрослых для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, связанных с развитием нейтропении, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

• Гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием Escherichia coli, филграстиму, эмпэгфилграстиму, пэгфилграстиму, пэгилированным белкам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• Нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;
• Острый лейкоз (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»);
• Применение препарата ЭКСТИМИЯ® для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;
• Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение прибеременности и в период грудного вскармливания»);
• Детский возраст до 18 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

• Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т.ч. первичный острый миелолейкоз и вторичная острая миелоидная лейкемия);
• В комбинации с высокодозной химиотерапией;
• Серповидно-клеточная анемия.

Беременность

Исследований у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен. Препарат не рекомендован к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.

Период грудного вскармливания

Исследования у кормящих женщин не проводились. В настоящее время отсутствует информация об экскреции эмпэгфилграстима или его метаболитов в грудное молоко, в связи с чем невозможно исключить риск со стороны новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от применения эмпэгфилграстима, на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для женщины.

Эмпэгфилграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс в рамках программы доклинической разработки.

Лечение препаратом ЭКСТИМИЯ® должно проводиться только под контролем врача, желательно, имеющего опыт применения Г-КСФ и необходимые диагностические возможности.

Режим дозирования

Однократно, подкожно, в дозе 7,5 мг (один шприц), не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

Коррекция дозы

Не следует применять препарат ЭКСТИМИЯ® во время и менее чем через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение препарата ЭКСТИМИЯ® при повышении общего количества лейкоцитов выше 50 х10⁹/л.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ЭКСТИМИЯ® у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат вводится подкожно, в область плеча, передней брюшной стенки или бедра. Перед проведением инъекции необходимо пройти специальное обучение у лечащего врача или медицинской сестры.

Рекомендации по применению препарата

1. Достаньте из холодильника один блистер со шприцем. Для того, чтобы инъекция была более комфортной, следует выдержать шприц при комнатной температуре в течение 30 минут или согреть его в руке. Нельзя подогревать препарат другими способами.
2. Проверьте дату истечения срока годности на этикетке. Не применяйте препарат по истечении срока годности.
3. Тщательно вымойте руки.
4. Подготовьте все необходимое для инъекции (салфетку, смоченную спиртом, стерильный марлевый тампон).
5. Извлеките шприц с препаратом.
6. Проверьте внешний вид раствора. Он должен быть прозрачным, бесцветным и без видимых твердых частиц. Не используйте препарат, если раствор мутный или содержит видимые частицы.
7. Осторожно, не вращая, потянув по прямой линии, не дотрагиваясь до иглы, снимите защитный колпачок с иглы.
8. При наличии в шприце небольших пузырьков воздуха осторожно постучите по шприцу пальцем, держа его иглой вверх, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца, и медленным осторожным надавливанием на поршень удалите весь воздух из шприца. Шприц с препаратом не следует встряхивать.
9. Наиболее оптимальными зонами для подкожного введения являются переднебоковая поверхность бедра и живот, за исключением области вокруг пупка (рис. 1). Можно также сделать инъекцию в наружную поверхность плеча.
10. Продезинфицируйте кожу в месте инъекции с помощью смоченной в спирте салфетки. Соберите кожу в складку большим и указательным пальцем без надавливания.
11. Полностью введите иглу в основание кожной складки под углом не менее 45 градусов (рис.2).

12.Осторожно потяните за поршень шприца, чтобы убедиться, что не произошло прокола сосуда. Если в шприце появилась кровь, извлеките иглу и введите ее в другое место.

13.После введения иглы начинайте вводить раствор под кожу, медленно и равномерно надавливая на поршень шприца, продолжая удерживать кожу в складке.

14.Продолжайте надавливать на поршень, пока не будет введен весь раствор. После введения всей дозы извлеките иглу из места инъекции и наденьте на иглу защитный колпачок.

15.На несколько секунд приложите к месту инъекции стерильный марлевый тампон.

16.Используйте каждый шприц только для одной инъекции. Не вводите повторно оставшийся в шприце раствор.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или медицинской сестре.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто в клинических исследованиях эмпэгфилграстима регистрировались скелетно­мышечные боли. Боли в мышцах, костях, суставах являются характерными для препаратов Г-КСФ нежелательными реакциями. Как правило, они слабые или умеренные и купируются самостоятельно.

Также регистрировались гематологические нарушения: очень часто (≥1/10) лейкоцитоз и нейтрофилез, часто (≥1/100, но <1/10) тромбоцитопения и лимфоцитоз. Изменения гематологических показателей соответствовали 1-3 степеням тяжести.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших препарат ЭКСТИМИЯ® в рамках клинических исследований и на этапе пострегистрационного мониторинга, и имеющие определенную, вероятную или возможную связь с приемом препарата (см. таблицу 1).

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждого системно-органного класса по MedDRA с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (>1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований и пострегистрационного мониторинга

^а Гиперчувствительность (включая кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку, эритему, гиперемию).

Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших другие препараты пэгилированного филграстима (в частности, пэгфилграстим), которые не были зафиксированы в ходе клинических исследований эмпэгфилграстима. Есть вероятность возникновении подобных реакций у получающих эмпэгфилграстим пациентов, так как препараты относятся к одному классу и имеют сходный механизм действия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: серповидно-клеточный криз, спленомегалия, разрыв селезенки.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку, эритему, гиперемию), анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Редко: аортит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, отек легких, фиброз легких и инфильтраты в легких, кровохарканье.

Редко: легочное кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: контактный дерматит.

Нечасто: синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), кожный васкулит. Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: гломерулонефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: боль в месте инъекции, некардиогенная боль в груди.

Нечасто: реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: повышение уровня лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, транзиторное повышение функциональных проб печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза).

Симптомы

Максимальная дозировка препарата однократно. При использовании препарата ЭКСТИМИЯ® в дозе 9 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, миалгия, боль в спине, артралгия; все нежелательные явления имели степень связи с препаратом от сомнительной до вероятной.

Лечение

Все нежелательные явления прошли без последствий, самостоятельно или после применения симптоматической терапии (купировались применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС)).

Исследования, посвященные специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводились.

Поскольку эмпэгфилграстим выводится преимущественно нейтрофилами, т.е. с помощью специфического механизма, не пересекающегося с путями метаболизма большинства лекарственных средств, вероятность лекарственных взаимодействий представляется минимальной.

Цитотоксическая химиотерапия

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии препарат ЭКСТИМИЯ® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после окончания введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических и пострегистрационных исследованиях пэгилированных филграстимов изучались режимы при которых Г-КСФ назначались за 10-20 дней до следующей химиотерапии.

Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитостатиками неизвестно. Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Хотя фармакодинамическое взаимодействие с литием не доказано ни для филграстима, ни для пэгфилграстима, следует учитывать его возможность при использовании препарата ЭКСТИМИЯ®.

Оценка безопасности и эффективности препарата ЭКСТИМИЯ® у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводились.

Признаков взаимодействия препарата ЭКСТИМИЯ® с другими лекарственными препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Изменение доз препаратов цитотоксической терапии выше установленных в режиме дозирования

Препарат ЭКСТИМИЯ® не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Препарат ЭКСТИМИЯ® не следует применять при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивалась. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласт-трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом. Безопасность и эффективность препарата ЭКСТИМИЯ® у пациентов с первичным острым миелолейкозом не изучались.

Лейкоцитоз

Повышение количества лейкоцитов до уровня 100 х 10⁹/л не было зарегистрировано ни у одного из пациентов, получавших эмпэгфилграстим в рамках клинических исследований. Не регистрировалось нежелательных явлений, которые могли быть обусловлены лейкоцитозом данной степени выраженности. Транзиторное повышение количества лейкоцитов такой степени выраженности обычно развивается в течение 24-48 ч после введения препаратов пэгилированного филграстима и согласуется с их фармакодинамическими эффектами. Учитывая соответствующие клинические эффекты и потенциальный риск развития лейкоцитоза, в процессе терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50 х 109/л после ожидаемого периода минимальных значений показателя, необходимо немедленно отменить препарат ЭКСТИМИЯ®.

Тромбоцитопения

Монотерапия препаратом ЭКСТИМИЯ® не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Необходимо уделять особое внимание при проведении моно- или комбинированной химиотерапии, способной индуцировать тяжелую тромбоцитопению.

Аутологичная трансплантация

Безопасность и эффективность препарата ЭКСТИМИЯ® при мобилизации периферических стволовых клеток крови у пациентов соответствующим образом не оценивались.

На основании известных данных для других препаратов Г-КСФ

Перечисленные ниже состояния не были зарегистрированы при применении препарата ЭКСТИМИЯ® в рамках клинических исследований.

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит наблюдался у пациентов, которым вводили филграстим и пэгфилграстим. Обычно после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом, признаки гломерулонефрита разрешались. При терапии препаратами Г-КСФ рекомендуется контроль показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался после введения Г-КСФ и характеризовался наличием гипотензии, гипоальбуминемии, отека и гемоконцентрации.

Пациенты, у которых развился синдром повышенной проницаемости капилляров, подлежат тщательному мониторингу и стандартному симптоматическому лечению, которое может включать необходимость применения интенсивной терапии.

Аортит

У здоровых добровольцев и пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших Г-КСФ, были зарегистрированы случаи аортита. Симптомами данного состояния являются повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев диагноз аортита устанавливался при помощи компьютерной томографии и заболевание обычно разрешалось после отмены Г-КСФ.

Спленомегалия и разрыв селезенки

Зарегистрированы очень редкие случаи в целом бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки при применении препаратов пэгилированного филграстима, в том числе с летальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезенки (например, путем клинического осмотра или ультразвукового исследования). Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и (или) в верхней части левого плеча.

Миелодиспластический синдром (МДС) и острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) у пациентов с диагнозами «рак молочной железы» и «рак легкого»

МДС и ОМЛ были связаны с применением препаратов пэгилированного филграстима в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с диагнозами «рак молочной железы» и «рак легкого». Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет развития признаков и симптомов МДС / ОМЛ в этих условиях.

Серповидно-клеточная анемия

У пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией было зарегистрировано развитие серповидно-клеточных кризов на фоне терапии препаратами пэгилированного филграстима. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препаратов пэгилированного филграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S или серповидно-клеточной анемией, осуществляя при этом контроль соответствующих клинических и лабораторных параметров, а также проявлять внимание к возможной ассоциации применения данного препарата с увеличением селезенки и вазоокклюзивным кризом.

Нежелательные явления со стороны легких

После введения Г-КСФ были зарегистрированы нежелательные явления со стороны легких, в частности, интерстициальная пневмония. Группу повышенного риска могут составлять пациенты, имеющие в недавнем анамнезе инфильтраты в легких или пневмонию.

Развитие клинических проявлений со стороны легких, в частности, кашля, повышения температуры тела и одышки, ассоциирующихся с появлением инфильтратов легких по данным лучевых исследований, а также ухудшение функции легких наряду с повышением количества нейтрофилов, могут являться ранними проявлениями острого респираторного дистресс- синдрома (ОРДС). В этих условиях необходимо прекратить применение препарата ЭКСТИМИЯ® по решению врача и назначить соответствующее лечение.

Гиперчувствительность

У пациентов, получающих пэгилированный филграстим, сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, на фоне начальной или последующей терапии. Препарат ЭКСТИМИЯ® не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к эмпэгфилграстиму, пэгфилграстиму или филграстиму в анамнезе. В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД)

При применении пэгфилграстима в редких случаях сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона, который может угрожать жизни или привести к летальному исходу. При развитии у пациента ССД применение препарата ЭКСТИМИЯ® следует отменить без возобновления терапии.

Иммуногенность

Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к пэгилированному филграстиму, как правило, низкая. Продукция связывающих антител является ожидаемым при применении всех биологических средств; однако, согласно имеющимся данным, они не обладают нейтрализующей активностью.

Другие предупреждения

Повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными ложноположительными результатами остеосцинтиграфии. Это должно учитываться при интерпретации результатов остеосцинтиграфии.

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл, то есть по сути, «не содержит натрия».

Учитывая возможные нежелательные реакции препарата ЭКСТИМИЯ®, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

По 1,0 мл препарата помещают в трехкомпонентный стерильный шприц из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса. Шприц с одной стороны имеет впаянную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая защищена пластмассовым колпачком с бутилкаучуковым уплотнителем. Шприц укупорен эластичным уплотнителем на поршень и штоком поршня.

На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света при температуре от

2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.