Эксиджад® (Exjade®)
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
Описание препарата
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди, и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови.
В исследовании обмена железа у взрослых пациентов с β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом (Fe) при применении деферазирокса в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг (в виде диспергируемых таблеток) средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0,0119 мг Fe/кг, 0,329 мг Fe/кг и 0,445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.
Применение деферазирокса было изучено у взрослых пациентов и детей > 2 лет с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных гемотрансфузий включали: β-талассемию, серповидно-клеточную анемию, и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфана, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).
Ежедневное применение деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени (СЖП) снижалось в среднем соответственно почти на 0,4 мг Fe/г и 8,9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно.
При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1,02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1,67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железом и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку концентрация ферритина в сыворотке крови, определяемая ежемесячно, отражала изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.
При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов в возрасте > 2-х лет с β-талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом и исходным СЖП > 7 мг Fe/r сухого вещества печени снижение СЖП составляло 5,3 ± 8,0 мг Fe/r сухого вещества печени и было сходным с таковым для дефероксамина (4,3 ± 5,8). Снижение СЖП до значения 7 мг Fe/r сухого вещества печени отмечалось у 58,6% пациентов, получавших деферазирокс (с исходным СЖП > 7 мг Fe/r сухого вещества печени). При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут у пациентов с β-талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с исходным СЖП > 7 мг Fe/г сухого вещества печени, которые не могли получать лечение дефероксамином, снижение СЖП составляло 5,5 ± 7,4 мг Fe/r сухого вещества печени. Снижение СЖП до значения < 7 мг Fe/г сухого вещества печени отмечалось у 58,5% пациентов получавших деферазирокс (с исходным СЖП > 7 мг Fe/г сухого вещества печени).
Влияние деферазирокса на концентрацию ферритина в сыворотке крови и соотношение экскреции железа к поступлению его в организм было дозозависимым в диапазоне доз 5-30 мг/кг/сут.
У пациентов с серповидно-клеточной анемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом среднее снижение СЖП составляло 1,3 и 0,7 мг Fe/г сухого вещества печени для деферазирокса и дефероксамина соответственно.
При применении деферазирокса в дозе от 30 до 40 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов с р- талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с поражением миокарда (фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 56%, время поперечной релаксации (Т2*), определяемое при проведении магнитно-резонансной томографии миокарда оставляло 5-20 мс) отмечалось улучшение функции миокарда (повышение Т2* на 16% от исходного). Применение деферазирокса в дозе от 20 до 40 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов с β- талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом без поражения миокарда (ФВЛЖ > 56%, Т2* > 20 мс) способствовало сохранению нормальной функции миокарда (Т2* 32,0-32,5 мс).
У пациентов с перегрузкой железом и поражением миокарда (Т2* < 20 мс) лечение препаратом Эксиджад® привело к уменьшению содержания железа в миокарде и
прогрессивному улучшению значений Т2* на протяжении трех лет наблюдения. У пациентов с
перегрузкой железом без поражения миокарда прием препарата Эксиджад® предотвращал накопление железа в сердце (значение Т2* сохранялось на уровне более 20 мс) в течение более года наблюдения, несмотря на продолжающуюся трансфузионную терапию. У пациентов с талассемией и хронической нетрансфузионной перегрузкой железом терапия препаратом Эксиджад® в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению СЖП от исходного в среднем на 3,80 мг Fe/г сухого вещества печени, в то время как у пациентов, получающих плацебо, СЖП увеличивается на 0,38 мг Fe/r сухого вещества печени. В дополнение, терапия препаратом Эксиджад® в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет
к снижению концентрации ферритина сыворотки на 222,0 мкг/л от исходных значений, а у
пациентов, получающих плацебо, концентрация ферритина сыворотки крови увеличивается на 114,5 мкг/л.
Фармакокинетика
Всасывание
Деферазирокс хорошо всасывается после приема внутрь в виде диспергируемых таблеток, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет около 1,5-4 ч. Абсолютная биодоступность (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с внутривенным введением. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с пищей с высоким содержанием жиров и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака.
Биодоступность (AUC) деферазирокса умеренно (приблизительно 13-25%) повышалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров. Общая экспозиция (по AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).
В равновесном состоянии максимальная концентрация (Сmах) и AUCo-24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор накопления - 1,3-2,3. Распределение
Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся объем распределения - приблизительно 14 л у взрослых. Метаболизм
Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью. Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции. Происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. У здоровых пациентов, получавших колестирамин после однократного приема деферазирокса, AUC деферазирокса снижалась на 45%.
Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом с помощью UGT1A1 (уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УГТ) семейства 1, полипептид А1) и в меньшей степени - UGT1 A3 (УГТ семейства 1, полипептид A3).
Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый изоферментами цитохрома Р450, выражен в небольшой степени (около 8%).
In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксикарбамидом.
Выведение
Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний период полувыведения (ti/г) варьирует от 8 до 16 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых, однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.
Фармакокинетика деферазирокса у пациентов в возрасте > 65 лет не изучена. У пациентов с нарушениями функции печени или почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Среднее AUC деферазирокса у пациентов с нарушениями функции печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью было выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени на 16% и 76% соответственно. Среднее Сmах у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести превышало на 22% значение данного показателя у пациентов с нормальной функцией печени.
Повышение активности "печеночных" трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.
Применение
Рекомендации по применению
Хроническая посттрансфузнонная перегрузка железом
Терапию препаратом Эксиджад® рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови более 1000 мкг/л).
Дозу (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).
Препарат Эксиджад® следует принимать внутрь 1 раз в сутки натощак, не позднее, чем за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и то же время.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад® составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы в объеме более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых) с целью уменьшения содержания железа в организме возможно применение начальной суточной дозы 30 мг/кг.
Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального содержания железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.
Для пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином начальная доза препарат Эксиджад® должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Эксиджад® можно начинать с 20 мг/кг в сутки). Подбор дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад® каждые 3-6 месяцев, исходя из изменения концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно с шагом 5-10 мг/кг массы тела в соответствии с индивидуальным ответом на терапию и в зависимости от цели проводимой терапии (поддержание или уменьшение содержания железа).
При неэффективности лечения препаратом в дозе 30 мг/кг массы тела (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне > 2500 мкг/ л), дозу следует увеличить до 40 мг/кг массы тела. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен.
При достижении целевой концентрации ферритина сыворотки крови (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с "шагом" 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата с целыо поддержания концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне.
Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Эксиджад®.
У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Эксиджад4, также как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата.
Хроническая нетрансфузнонная перегрузка железом у пациентов с талассемней
Хелаторная терапия препаратом Эксиджад® у данной категории пациентов возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП > 5 мг Fe/r сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Если определение СЖП не проводилось, хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации. Начальная доза
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад® составляет 10 мг/кг массы тела. Подбор дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови. Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5-10 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне > 7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови > 2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Эксиджад® у пациентов с талассемией в дозе более 20 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в данной дозировке). У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови < 2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Эксиджад® не должна превышать 10 мг/кг массы тела.
У пациентов, получающих терапию в дозе более 10 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Эксиджад® при достижении СЖП < 7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 2000 мкг/л.
Терапия препаратом Эксиджад® должна быть окончена при достижении СЖП < 3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 300 мкг/л. В дальнейшем возможно возобновление терапии при наличии терапевтической необходимости.
Пациенты в возрасте >65 лет
Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте >65 лет отмечалось повышение частоты нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль НЯ и при необходимости снижать дозу препарата.
Дети и подростки (ог 2 до 17 лет)
Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчете дозы для пациентов этой категории следует учитывать изменение массы тела с течением времени.
Пациенты с нарушениями функции ночек
Необходимо с осторожностью применять препарат Эксиджад® у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени применение препарата не изучалось. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно. Правила применения препарата
При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад® необходимо принимать на голодный желудок не позднее, чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток.
Из диспергируемых таблеток готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и выпивают получившуюся жидкость.
Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.
Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяются медленно с образованием пены, препарат Эксиджад® не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.
Показания
Противопоказания
С осторожностью
С осторожностью применять у пожилых пациентов в возрасте > 65 лет; пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек; дегидратация или тяжелые инфекции; соблюдать осторожность следует при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени (применение препарата Эксиджад® у данной категории пациентов не изучено), при одновременном применении с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глкжокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь); с осторожностью применять препарат у пациентов со снижением количества тромбоцитов < 50x109/л.
Беременность и лактация
Фертильность
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
У пациентов с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые НЯ, о которых сообщалось при длительной терапии препаратом Эксиджад® у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (26%): тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7%) - кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер, и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно, возможно уменьшение концентрации креатинина в плазме крови при уменьшении дозы препарата. У пациентов с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом в 2% случаев отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности "печеночных" трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, позволяющее предположить развитие гепатита.
В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали препарат Эксиджад® в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НЯ были диарея (9,1%), сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Повышение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше нормы отмечалось у 1,8% пациентов.
Также как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших препарат Эксиджад®, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НЯ (установить связь между применением препарата и развитием данных НЯ не всегда возможно).
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствителыюсти (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом.
Нарушения психики: нечасто - тревога, нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ранняя катаракта, макулопатия; редко - неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в гортани и глотке.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко - эзофагит; частота неизвестна - язвенное поражение органов желудочно- кишечного тракта с перфорацией.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, холелитиаз; частота неизвестна - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - нарушение пигментации; редко - мультиформная эритема; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови >2 раз выше верхней границы нормы, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, протеинурия; нечасто - тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости.
При применении препарата Эксиджад® отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными НЯ и применением препарата не выявлена.
При применении препарата Эксиджад® в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность. Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препаратом Эксиджад® у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов. На фоне терапии препаратом отмечались случаи развитии почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки < 1500 мкг/л).
Передозировка
Взаимодействия
Особые указания
При применении неадекватно высокой дозы препарата Эксиджад® у пациентов с низкой степенью перегрузки железом или при незначительном повышении концентрации ферритина в сыворотке крови токсическое действие препарата может возрастать. Рекомендуется ежемесячно определять концентрацию ферритина в сыворотке крови для оценки эффективности терапии. При устойчивом снижении концентрации ферритина в сыворотке крови менее 500 мкг/л (при перегрузке железом, обусловленной гемотрансфузиями) или менее 300 мкг/л (при талассемии) терапию препаратом следует прекратить.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
При применении препарата как у взрослых, так и у детей возможно развитие таких серьезных осложнений со стороны пищеварительной системы, как желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Отмечались редкие случаи кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми гематологическими онкологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов.
У некоторых пациентов отмечалось множественное язвенное поражение органов желудочно- кишечного тракта.
Врачу и пациенту следует сохранять особую настороженность в отношении симптомов язвенного поражения желудка или двенадцатиперстной кишки, а также признаков кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При подозрении на развитие желудочно-кишечного кровотечения следует провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Получены также сообщения о случаях язвенного поражения органов желудочно-кишечного тракта с перфорацией (в том числе с летальным исходом).
Нарушение функции почек
Лечение препаратом Эксиджад® проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах границ возрастной нормы.
В клинических исследованиях примерно у 36% пациентов, получавших лечение препаратом Эксиджад®, отмечалось незначительное непрогрессирующее повышение концентрации отменить препарат Эксиджад®. В случае, если несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата концентрация креатинина в сыворотке крови остается значительно повышенной и сопровождается стойким нарушением какого-либо другого показателя функции почек (например, протеинурия, синдромом Фанкони) следует направить пациента к нефрологу для проведения консультации и последующего специализированного обследования (например, биопсии почек).
При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии препаратом Эксиджад® следует обеспечить адекватную гидратацию пациентов.
При применении препарата в пострегистрациоином периоде были описаны случаи развития метаболического ацидоза. В большинстве случаев состояние развивалось у пациентов с нарушением функции почек, дисфункцией проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони) или диареей, а также состояниями, осложнением которых является нарушение кислотно-щелочного баланса. У таких пациентов по клиническим показаниям следует контролировать кислотно-щелочной баланс. При развитии метаболического ацидоза следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Эксиджад®.
Нарушение функции печени
Лечение препаратом Эксиджад® проводилось только у пациентов со значениями активности "печеночных" трансаминаз, превышающими верхнюю границу нормы не более чем в 5 раз. Рекомендуется проводить предварительный, в первый месяц - двукратный, и далее ежемесячный контроль функции печени (активность "печеночных" трансаминаз, концентрация билирубина, активность щелочной фосфатазы). При прогрессировании повышения активности "печеночных" трансаминаз, не связанном с какими-либо другими причинами, терапию препаратом Эксиджад® следует прервать. Непосредственно после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии препаратом Эксиджад® в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. При применении препарата Эксиджад® в пострегистрационном периоде отмечены случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Хотя в большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с сопутствующими заболеваниями (включая цирроз печени), роль препарата Эксиджад® в качестве дополнительного или потенцирующего фактора не может быть исключена. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Реакции гиперчувствительности
Получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности к деферазироксу (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом. При развитии реакций гиперчувствительности тяжелой степени лечение препаратом следует отменить и провести соответствующие лечебные мероприятия.
Нарушения со стороны кожи
Существуют данные о развитии синдрома Стивенса-Джонсона при применении препарата
Эксиджад®. Нельзя исключить риск развития более тяжелых кожных реакций (токсического эпидермального некролиза, лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдрома)). При подозрении на развитие указанных состояний прием препарата следует прекратить незамедлительно; возобновлять терапию препаратом не следует. При применении препарата Эксиджад® у пациентов могут возникать кожные высыпания. Поскольку часто отмечается спонтанное исчезновение сыпи, при легкой и средней степени тяжести данного осложнения лечение препаратом Эксиджад® может быть продолжено без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После разрешения сыпи препарат Эксиджад® можно применять повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением.
Зрительные и слуховые нарушения
Поскольку на фоне лечения препаратом Эксиджад® нечасто отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая исследование глазного дна) перед началом лечения препаратом Эксиджад® и в ходе дальнейшей терапии с регулярными интервалами в 12 месяцев. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом.
Гематологические нарушения
При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении па фоне применения препарата Эксиджад® лечение препаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапия препаратом Эксиджад® может быть возобновлена.
При применении препарата Эксиджад® у детей с посттрансфузионной перегрузкой железом в течение 5-ти лет не сопровождается задержкой роста. В качестве меры предосторожности следует ежегодно контролировать рост, вес, и степень полового созревания детей, получающих терапию препаратом.
Тяжелая перегрузка железом может приводить к дисфункции сердца. Следует регулярно оценивать функцию сердца у пациентов, длительно получающих терапию препаратом Эксиджад® по поводу тяжелой перегрузки железом.
Препарат Эксиджад® нельзя применять в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинированной терапии не установлена.