Эксфорж® (Exforge®)

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 5+320 мг: овальные таблетки с фаской, покрытые оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой “NVR” на одной стороне и “CSF” на другой стороне.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 10+320 мг: овальные таблетки с фаской, покрытые оболочкой темно-желтого цвета, с гравировкой “NVR” на одной стороне и “LUF” на другой стороне.

Эксфорж® является комбинацией двух антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипин, производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов "медленных" кальциевых каналов (БМКК) и валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Эксфорж®, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД.

Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми рецепторами.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента "лежа" и "стоя"). Снижение АД не сопровождаются существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов при длительном применении.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и степени протеинурии.

Так же, как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с β-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и людей. При применении амлодипина в комбинации с β-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции АТ₁-рецепторов.

Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.

Так как при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.

В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев. В то же время в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05).

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после разового приема внутрь валсартана. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов. После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональные классы по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или β-адреноблокаторы.

При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.

Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (С_mах) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения (V_d) составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Концентрации амлодипина в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (Т_1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь валсартана С_mах в плазме крови достигается через 2-3 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.

При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площадь под кривой "концентрация-время" - AUC) на 40% и С_mах в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 часов после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_1/2α <1 ч и Т_1/2β около 9 ч).

Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса).

Т_1/2 валсартана составляет 6 часов.

Амлодипин /Валсартан

После приема внутрь препарата Эксфорж С_mах валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети и подростки ≤18 лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж® у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Время достижения С_mах амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым. Поскольку переносимость компонентов препарата у пожилых и у более молодых пациентов одинаково хорошая, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не было выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина - КК) и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Не требуется изменения начальной дозы у пациентов с начальными и умеренными нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. В среднем, у пациентов с нарушениями печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).

Препарат Эксфорж® должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, обструктивными заболеваниями желчных путей.

Препарат следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка препарата Эксфорж®, содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг или 5/160 мг или 10/160 мг (максимальная суточная доза по амлодипину в виде препарата Эксфорж®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10/160 мг). Начинать прием препарата рекомендовано с дозы 5/80 мг 1 раз в сутки.

Увеличивать дозу можно через 1-2 недели после начала терапии.

Максимальная доза препарата составляет 10/320 мг в сутки.

Применение у пациентов старше 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов данной категории при необходимости возможно уменьшение начальной дозы препарата Эксфорж® до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. одна таблетка, содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг или 5/160 мг (в виде препарата Эксфорж®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/80 мг, 10/160 мг).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку данных о безопасности и эффективности препарата Эксфорж® у детей и подростков (младше 18 лет) недостаточно, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК > 30 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Вследствие наличия в составе валсартана и амлодипина препарат Эксфорж® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и обструктивными заболеваниями печени.

У пациентов данной категории при необходимости возможно уменьшение начальной дозы препарата Эксфорж® до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. одна таблетка, содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг или 5/160 мг (в виде препарата Эксфорж®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/80 мг, 10/160 мг).

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

- Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридового ряда, валсартану, а также другим вспомогательным компонентам препарата;

- наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II;

- тяжелая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень нарушений функции печени, билиарный цирроз, холестаз;

- тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), гемодиализ;

- планирование беременности, беременность и период грудного вскармливания;

- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм.рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок;

- обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

- одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эксфорж® у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, с острым коронарным синдромом, после перенесенного острого инфаркта миокарда, у пациентов с нарушениями функции печени, обструктивными заболеваниями желчных путей.

Как и любой другой препарат, оказывающий влияние на РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновую систему), препарат Эксфорж® не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении препарата Эксфорж®, как и любого другого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске для плода, связанном с применением препарата.

Применение препарата Эксфорж® при беременности противопоказано.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ во время I триместра беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорожденных.

Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Эксфорж®, препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять препарат Эксфорж® в период грудного вскармливания.

Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность нет.

Безопасность применения препарата Эксфорж® оценена более чем у 2613 пациентов.

При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использованы следующие градации: "очень часто" (≥1/10), "часто" (от ≥1/100 <1/10), "нечасто" (≥1/1000 <1/100), "редко" (≥1/10000 <1/1000), "очень редко" (<1/10000), включая отдельные сообщения.

В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто - назофарингит, грипп.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко - нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.

Нарушения психики

Редко - тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения; редко: синкопальное состояние.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: ортостатическая гипотензия; редко: выраженное снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто - кашель, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

Нечасто - диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - гипергидроз, экзантема, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто - припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко - мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко - поллакиурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто - пастозность, отек лица, периферические отеки, "приливы" крови к лицу, чувство жара, повышенная утомляемость, астения.

Частота периферических отеков по данным исследований была ниже у пациентов, получавших комбинацию амлодипина с валсартаном (5.8%), чем у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (9%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови (более 3,1 ммоль/л) наблюдалось незначительно чаще в группах, получавших амлодипин/валсартан (5,5%) и валеартан в виде монотерапии (5,5%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (4,5%).

Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Эксфорж®, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.

Амлодипин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - тремор, гипестезия, дисгевзия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия.

Нарушения со стороны сердца: очень редко - аритмия, брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности "печеночных" ферментов (обычно связанное с холестазом), гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация, очень редко - ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение или снижение массы тела.

Валсартан

Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов с артериальной гипертензией в ходе клинических исследований, а также в клинической практике и лабораторных исследованиях. Для НЯ, выявленных в клинической практике и лабораторных исследованиях, установить частоту встречаемости невозможно, поэтому для этих НЯ указано: "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, буллезный дерматит, кожный зуд, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение содержания калия в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Данные о случаях передозировки препарата на настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартана основным проявлением является выраженное снижение АД, сопровождающееся головокружением.

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженной и длительной системной артериальной гипотензии вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение: Если препарат был принят недавно, вызвать рвоту или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора.

Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.

Амлодипин

Симвастатин

Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Рекомендуется уменьшить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При применении амлодипина одновременно с дилтиаземом у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови приблизительно на 50% и усилению терапевтического эффекта.

При применении амлодипина одновременно с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина.

В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком биодоступность амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, однако не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Поскольку применение амлодипина одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному уменьшению его концентрации в плазме крови при применении амлодипина с индукторами изоферментов CYP3A4, следует контролировать его терапевтический эффект.

При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом, симетиконом, циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.

Одновременный прием амлодипина и этанола не влияет на фармакокинетику последнего.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ослаблению гипотензивного действия.

У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (в том числе получающих терапию диуретическими средствами) или с нарушением функции почек одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, может увеличить риск развития нарушений функции почек.

В начале терапии или при коррекции режима дозирования у пациентов, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, рекомендуется проводить регулярный контроль функции почек.

Белки-переносчики

Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может проводить к увеличению системной биодоступности валсартана.

Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Эксфорж® с другими препаратами, влияющими на РААС.

Следует избегать одновременного применения препаратов, содержащих антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая препарат Эксфорж®, с другими средствами, оказывающими влияние на РААС, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек тяжелой степени тяжести.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений, поэтому рекомендуется проводить контроль содержания лития в сыворотке крови.

Дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия.

У пациентов с активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (например, при дефиците ОЦК и/или натрия у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме антагонистов ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.

Перед началом лечения препаратом Эксфорж® следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.

В случае возникновения выраженного снижения АД пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Эксфорж® может быть продолжено.

Гиперкалиемия

При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержание калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием препарата Эксфорж® может сопровождаться повышением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов препарат Эксфорж® должен применяться с осторожностью.

Нарушения функции почек

Пациентам с начальными и умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы препарата Эксфорж® не требуется.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эксфорж® пациентам с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.

Ангионевротический отек, включая отек Квинке

Ангионевротический отек, в том числе отек гортани и голосовых складок, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или отек языка, встречался у пациентов, получавших валсартан, у некоторых из этих пациентов ранее возникал ангионевротический отек на фоне приема других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ.

Прием препарата Эксфорж® в случае развития ангионевротического отека должен быть немедленно отменен, возобновление приема препарата Эксфорж® запрещено.

Сердечная недостаточность, состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендуется с осторожностью применять блокаторы "медленных" кальциевых каналов (в том числе, амлодипин) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA. У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, пациенты с ХСН III-IV функционального класса по NYHA), терапия ингибиторами АПФ и АРАП сопровождалась олигурией и/или прогрессирующей азотемией, и в редких случаях приводила к острой почечной недостаточности и/или смерти. Обследование пациентов с недостаточностью кровообращения и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, должно включать исследование функции почек.

Острый инфаркт миокарда

После начала лечения (или увеличения дозы) амлодипина может возникнуть приступ стенокардии или развиться инфаркт миокарда, особенно у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС).

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

По 7 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ.

По 1 блистеру по 7 таблеток; по 1, 2, 4, 7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией в картонную пачку.

В сухом месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.