Амлодипин (Amlodipine)

## Механизм действия Амлодипин — производное дигидропиридина — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК) III поколения. Оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты) [1]. ## Антиангинальное действие Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизменённых и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением) [1].

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов [1]. ## Антигипертензивное действие Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента «лёжа» и «стоя»). Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 ч, длительность эффекта — 24 ч [1]. Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка [1]. ## Влияние на миокард и проводящую систему Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [1]. ## Дополнительные эффекты Тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии [1]. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови; может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой [1]. ## Клиническая эффективность У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина:

• предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий;
• снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аорто-коронарного шунтирования;
• приводит к снижению частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН);
• снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока [1].

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отёка лёгких [1].

## Абсорбция

После приёма внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Максимальная концентрация в сыворотке крови определяется через 6–12 ч. Равновесные концентрации достигаются после 7–8 дней терапии. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию амлодипина [1].

## Распределение

Средний объём распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97,5%), связывается с белками плазмы крови [1].

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер [1].

## Биотрансформация

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью [1].

## Элиминация

После однократного приёма период полувыведения (T₁/₂) варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T₁/₂ составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизменённом виде, а 20–25% — через кишечник с жёлчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг) [1].

При гемодиализе не удаляется [1].

## Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина [1].

Нарушение функции печени: удлинение T₁/₂ у пациентов с печёночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T₁/₂ — до 60 ч) [1].

Пациенты пожилого возраста: у пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T₁/₂ — 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения [1].

• Артериальная гипертензия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [1])
• Стабильная стенокардия (как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [1])
• Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [1])

• Гиперчувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.).
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжёлый аортальный стеноз).
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применять у пациентов со следующими состояниями:

• Печёночная недостаточность.
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA.
• Нестабильная стенокардия.
• Аортальный стеноз.
• Митральный стеноз.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него).
• Синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия).
• Артериальная гипотензия.
• Пожилой возраст.
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Беременность:

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. Применение амлодипина во время беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо проконсультироваться с врачом [1].

Лактация:

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, страдавших артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получавших амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг [1].

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1].

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов [1].

## Взрослые

При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки, в зависимости от терапевтического ответа дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы — 10 мг [1].

Способ применения: внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым количеством воды (100 мл) [1].

## Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: Амлодипин рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется. При увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами [1].

Пациенты с нарушением функции почек: Рекомендуется применять в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T₁/₂. Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ [1].

Пациенты с нарушением функции печени: Несмотря на то, что T₁/₂ препарата, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы обычно не требуется (применять с осторожностью) [1].

Дети: Безопасность и эффективность амлодипина у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не была установлена. Данные отсутствуют [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Очень редко [1]

Тромбоцитопения — Очень редко [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Очень редко [1]

Нарушения обмена веществ и питания

Гипергликемия — Очень редко [1]

Психические нарушения

Лабильность настроения — Нечасто [1]

Бессонница — Нечасто [1]

Тревожность — Нечасто [1]

Депрессия — Нечасто [1]

Спутанность сознания — Редко [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]

Головокружение — Часто [1]

Сонливость — Часто [1]

Тремор — Нечасто [1]

Дисгевзия (извращение вкуса) — Нечасто [1]

Обморок — Нечасто [1]

Гипестезия — Нечасто [1]

Парестезии — Нечасто [1]

Гипертонус мышц — Очень редко [1]

Периферическая нейропатия — Очень редко [1]

Экстрапирамидные нарушения — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (включая диплопию) — Часто [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто [1]

Нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий) — Нечасто [1]

Инфаркт миокарда — Очень редко [1]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже лица — Часто [1]

Чрезмерное снижение АД — Нечасто [1]

Васкулит — Очень редко [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто [1]

Ринит — Нечасто [1]

Кашель — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто [1]

Тошнота — Часто [1]

Диспепсия — Часто [1]

Изменение ритма дефекации — Часто [1]

Рвота — Нечасто [1]

Сухость во рту — Нечасто [1]

Панкреатит — Очень редко [1]

Гастрит — Очень редко [1]

Гиперплазия дёсен — Очень редко [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Очень редко [1]

Желтуха — Очень редко [1]

Повышение активности «печёночных» ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ), связанное с холестазом — Очень редко [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Нечасто [1]

Пурпура — Нечасто [1]

Депигментация кожи — Нечасто [1]

Гипергидроз — Нечасто [1]

Зуд — Нечасто [1]

Сыпь, экзантема — Нечасто [1]

Крапивница — Нечасто [1]

Ангионевротический отёк — Очень редко [1]

Мультиформная эритема — Очень редко [1]

Эксфолиативный дерматит — Очень редко [1]

Синдром Стивенса-Джонсона — Очень редко [1]

Отёк Квинке — Очень редко [1]

Фоточувствительность — Очень редко [1]

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Отёчность лодыжек и стоп — Часто [1]

Судороги мышц — Часто [1]

Артралгия — Нечасто [1]

Миалгия — Нечасто [1]

Боль в спине — Нечасто [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Расстройство мочеиспускания — Нечасто [1]

Никтурия — Нечасто [1]

Учащённое мочеиспускание — Нечасто [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Нечасто [1]

Импотенция — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки — Очень часто [1]

Повышенная утомляемость — Часто [1]

Астения — Часто [1]

Боль в грудной клетке — Нечасто [1]

Боль — Нечасто [1]

Недомогание — Нечасто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение/снижение массы тела — Нечасто [1]

Классификация частот НЛР (Распоряжение Коллегии ЕЭК № 187): очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы:

Выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода) [1].

Лечение:

Промывание желудка, приём активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и лёгких, контроль объёма циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен [1].

Тиазидные и «петлевые» диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, нитраты

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами. Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ [1].

Альфа-1-адреноблокаторы, нейролептики

Усиление гипотензивного действия при совместном применении с альфа-1-адреноблокаторами и нейролептиками [1].

Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (амиодарон, хинидин)

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT [1].

Ингибиторы CYP3A4 (дилтиазем, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин)

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы CYP3A4. При совместном применении с кларитромицином повышен риск снижения АД — рекомендуется тщательное медицинское наблюдение [1].

Индукторы CYP3A4

Данных о влиянии индукторов CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов CYP3A4 [1].

Противовирусные средства (ритонавир)

Ритонавир увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. амлодипина [1].

Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг [1].

Аторвастатин

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значимыми изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина [1].

Ингибиторы mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус)

Ингибиторы mTOR являются субстратами CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию [1].

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Следует контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости корректировать дозу [1].

Циклоспорин

Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов [1].

Дигоксин

Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс [1].

Варфарин

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время) [1].

Цимeтидин

Цимeтидин не влияет на фармакокинетику амлодипина [1].

Силденафил

Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина [1].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая индометацин

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе с индометацином [1].

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах) [1].

Препараты кальция

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК [1].

Изофлуран

Усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина [1].

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен [1].

У пожилых пациентов может удлиняться T₁/₂ и снижаться клиренс препарата. Изменения доз для пожилых пациентов не требуется; при увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами [1].

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены [1].

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата [1].

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функциональных классов по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отёка лёгких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности [1].

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия [1].

Хотя на фоне приёма амлодипина какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы [1].