Экселон® (Exelon)

Действующее вещество: ривастигмин

Экселон, 4,6 мг/24 ч, трансдермальная терапевтическая система

Каждая трансдермальная терапевтическая система (5 см²) содержит 9 мг ривастигмина, скорость высвобождения 4,6 мг/24 ч.

Экселон, 9,5 мг/24 ч, трансдермальная терапевтическая система

Каждая трансдермальная терапевтическая система (10 см²) содержит 18 мг ривастигмина, скорость высвобождения 9,5 мг/24 ч.

Экселон, 13,3 мг/24 ч, трансдермальная терапевтическая система

Каждая трансдермальная терапевтическая система (15 см²) содержит 27 мг ривастигмина, скорость высвобождения 13,3 мг/24 ч.

Перечень вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества

D,L-α-токоферол

Метилметакрилата и бутилметакрилата сополимер

Акриловой кислоты сополимер

Адгезивный слой

Силиконовый сополимер

Диметикон (силиконовое масло 12,500 сSt)

D,L-α-токоферол

Полимерные пленки

Подложка из полиэтилентерефталата

Защитная пленка (фторполимерная полиэтилентерефталатная пленка)

Экселон, 4,6 мг/24 ч, трансдермальная терапевтическая система

Трансдермальная терапевтическая система с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка «АМСХ».

Экселон, 9,5 мг/24 ч, трансдермальная терапевтическая система

Трансдермальная терапевтическая система с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая.

На подложке ТТС надпечатка «ВНDI».

Экселон, 13,3 мг/24 ч, трансдермальная терапевтическая система

Трансдермальная терапевтическая система с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка «CNFU».

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Патологические изменения при деменции, например, при болезни Альцгеймера, затрагивают холинергические нейронные пути, которые проецируются из базального переднего мозга в кору головного мозга и гиппокамп. Известно, что эти пути участвуют во внимании, обучении и памяти, а также в других когнитивных процессах. Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина перорально в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3,6 часа. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг два раза в сутки (максимальная доза). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ у 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших ривастигмин перорально, было сходно с ингибированием активности ацетилхолинэстеразы. Доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение Экселон ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по КШОПС, Mini Mental State Examination, MMSE) и тяжелой деменцией альцгеймеровского типа приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5 – 1 ч. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается через 10 – 16 ч. После достижения C_max концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24- часовой период применения ТТС Экселон.

Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон, в диапазоне доз от 4,6 мг/24 часа до 13,3 мг/24 часа. Несмотря на то, что экспозиция (C_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон. При увеличении дозировки от ТТС Экселон с 4,6 мг/24 ч до 9,5 мг/24 ч отмечалось повышение C_max и AUC ривастигмина в 2,6 раз, при повышении до 13,3 мг/24 ч – в 4,9 раз. Относительная разница между максимальной и минимальной концентрациями ривастигмина (индекс колебания, ИК) ((C_max – C_min)/C_avg)) при применении ТТС Экселон составляла 0,58 для дозировки 4,6 мг/24 ч, 0,77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0,72 для дозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 для дозировки 6 мг/сутки и 4,15 для дозировки 12 мг/сутки).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов).

Экселон ТТС 9,5 мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность C_max и AUC_0-24ч ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон и 74% и 103% для капсул, соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_max и AUC_0-24ч ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71% и 73% для капсул, соответственно.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон в течение 24-часового периода аппликации - на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо, AUC_∞ снижался на примерно на 20-30% при наклеивании на область живота и бедра.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон была выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40%), легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 1,8 – 2,7 л/кг.

Биотрансформация

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с периодом полувыведения из плазмы крови (Т½) около 3,4 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение Т½ после применения ТТС Экселон (3,4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). Основываясь на данных, полученных в in vitro исследованиях, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с препаратами, метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными, полученными в исследованиях на животных, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенного введения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенного введения 2,7 мг, что указывает на нелинейный, более пропорциональный характер фармакокинетики ривастигмина, вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 0,7 для трансдермальной терапевтической системы против 3,5 при применении капсул для приема внутрь, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта «первого прохождения» через печень).

Элиминация

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Характеристики у особых групп пациентов

Лица пожилого возраста

У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина, связанных с возрастом.

Нарушение функции почек

Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на равновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Изучение применения ТТС Экселон, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.

Показан к применению у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше:

• со слабо или умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа;
• с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа.

• Гиперчувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или к любому из вспомогательных веществ.
• Кожные реакции, указывающие на аллергический контактный дерматит на фоне применения препаратов ривастигмина в форме трансдермальных терапевтических пластырей (ТТС) в анамнезе.

Беременность

В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у человека.

Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения препарата Экселон при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Лактация

В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактирующих животных. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко, поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста.

Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства.

Режим дозирования

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией, и под присмотром лиц, осуществляющих уход за пациентами. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы компетентными медицинскими работниками об особенностях применения препарата.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа

Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы

Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. После 4-х недель лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч, которую можно применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Наращивание дозы

Для продолжительного лечения, при наличии терапевтической эффективности у пациента, рекомендуется применение ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч. При хорошей переносимости препарата и, как минимум, после 6 месяцев лечения ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч, лечащий врач при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта может увеличить дозу до 13,3 мг/24 ч у пациентов, у которых, несмотря на применение ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч, наблюдается значимое нарушение когнитивных функций (например, ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС)) и/или ухудшение функционального статуса (на основании субъективной оценки врача).

Тяжелая деменция альцгеймеровского типа

Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы

Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. Дозу препарата следует последовательно увеличить сначала до 9,5 мг/24 ч, а затем до эффективной дозы 13,3 мг/24 ч. Каждое увеличение дозы возможно лишь после 4-х недель лечения минимум и при хорошей переносимости предыдущей дозы.

Доза свыше 13,3 мг/24 ч не оказывает значимого преимущества, но увеличивает частоту побочных эффектов.

Прерывание лечения

Следует регулярно проводить оценку клинического эффекта терапии препаратом Экселон ТТС. При отсутствии клинического эффекта от терапии при применении оптимальных доз ТТС Экселон следует прекратить терапию препаратом.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил не более трех дней, можно возобновить применение препарата в той же дозе. Если применение было прервано на более продолжительный период, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон ТТС 4,6 мг/24 ч).

Переход с капсул или раствора для приема внутрь на трансдермальную терапевтическую систему

Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема внутрь, могут перейти на лечение ТТС Экселон, следующим образом:

• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее или равной 3 мг в сутки, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон 4,6 мг/24 ч.
• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее или равной 6 мг в сутки, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон 4,6 мг/24 ч.
• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в стабильной и хорошо переносимой дозе 9 мг в сутки, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч. Но если пероральная терапия не была стабильной и хорошо переносимой, переход на трансдермальную форму рекомендовано начинать с дозы 4,6 мг/24 ч.
• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 12 мг в сутки, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч.

После 4-х недель лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата ТТС Экселон 4,6 мг/24 ч следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч.

Лечение ТТС Экселон рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Особые группы пациентов

Пациенты с массой тела менее 50 кг

У пациентов с массой тела менее 50 кг чаще отмечались развитие нежелательных реакций (НР) и случаи отмены терапии в связи с возникновением НР, поэтому при повышении дозы у этой группы пациентов следует соблюдать особую осторожность, тщательно титровать дозу и наблюдать на предмет развития НР (например, чрезмерной тошноты или рвоты), а также рассматривать возможность снижения дозы препарата путем применения ТТС Экселон 4,6 мг/24 ч в случае развития таких НР. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы свыше рекомендованной эффективной дозы ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции режима дозирования ТТС Экселон не требуется.

Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории.

У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных реакций. Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводилось. Следует соблюдать особую осторожность при титровании дозы у пациентов данной категории.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции режима дозирования ТТС Экселон не требуется.

Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции почек может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных реакций.

Дети

Безопасность и эффективность ривастигмина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

ТТС Экселон следует прикреплять один раз в день на чистую, сухую, неповрежденную здоровую кожу с минимальным волосяным покровом, на верхней или нижней части спины, плече или груди, в месте, которое не будет натираться тесной одеждой. ТТС следует заменить на новую через 24 часа.

Важные указания по применению (пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинструктированы)!

• Каждую последующую ТТС следует наклеивать только после удаления предыдущей.
• ТТС должна быть заменена на новую через 24 часа. Одновременно можно применять только одну ТТС.
• ТТС нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу. Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области, например, на другой участок верхней части спины). Для минимизации риска раздражения кожи ТТС можно наклеивать на один и тот же участок кожи не чаще одного раза в две недели.
• Следует плотно прижимать ладонью ТТС в месте прикрепления в течение как минимум 30 секунд.
• Если ТТС отклеилась от тела ее необходимо заменить новой ТТС на остаток дня. На следующий день следует прикрепить новую ТТС в обычное время.
• ТТС не отклеивается при водных процедурах (душ, ванны, бассейн). Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям.
• Пациентам, применяющим ТТС, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).
• ТТС нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом.
• Следует вымыть руки водой с мылом после прикрепления/снятия ТТС. В случае контакта с глазами или покраснения глаз после работы с ТТС следует немедленно промыть их большим количеством воды и, если симптомы не исчезнут, обратиться за медицинской помощью.

Резюме профиля безопасности

Общая частота развития НР на фоне терапии ТТС Экселон 9,5/24ч (50,5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с применением капсул в суточной дозе 3-12 мг (63,3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46,0%). Частота возникновения и степень выраженности НР, как правило, увеличиваются с повышением дозы, особенно непосредственно после изменения дозы. Наиболее частыми НР являлись кожные реакции в месте наклеивания (обычно эритема легкой и средней степени выраженности). Следующие по частоте НР со стороны пищеварительной системы, тошнота (7,2%) и рвота (6,2%), отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон 9,5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23,1% и 17,0% соответственно (в группе плацебо те же показатели составляли 5,0% и 3,3%).

Табличное резюме нежелательных реакций

В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции (НР) распределены по убыванию частоты возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии:

очень часто (≥ 1 / 10),

часто (≥ 1 / 100, но < 1 / 10),

нечасто (≥ 1 / 1000, но < 1 / 100),

редко ( ≥ 1 / 10000, но < 1 / 1000),

очень редко (< 1 / 10000),

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

У пациентов со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон ТТС, отмечались НР, перечисленные в Таблице 2.

Таблица 2 – Табличное резюме НР у пациентов со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон ТТС

У пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон ТТС 13,3 мг/24 ч, с частотой ≥5% отмечались НР, перечисленные в Таблице 3.

Таблица 3 – Табличное резюме НР у пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон ТТС 13,3 мг/24 ч

Описание отдельных нежелательных реакций

В клиническом исследовании при применении препарата в дозах выше 13,3 мг/24 ч нижеуказанные НР отмечались чаще, чем в группах ТТС Экселон 13,3 мг/24 ч и плацебо: бессонница, сердечная недостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих НР на фоне терапии ТТС Экселон 13,3 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Нижеперечисленные НР наблюдались только при лечении деменции препаратом Экселон в форме капсул или раствора для приема внутрь и не были зарегистрированы в клинических исследованиях при применении Экселон ТТС:

часто – недомогание, спутанность сознания, повышенное потоотделение;

редко – язва двенадцатиперстной кишки, стенокардия, инфаркт миокарда;

очень редко – желудочно-кишечное кровотечение;

частота неизвестна - тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода.

Реакции в месте прикрепления ТТС (раздражение кожи)

В клинических исследованиях при применении ТТС реакции в месте наклеивания ТТС в большинстве случаев были слабо или умеренно выражены. Прекращение лечения препаратом из-за развития реакции в месте прикрепления Экселон ТТС отмечалось в ≤2,3% случаев, при этом у пациентов китайской и японской национальности частота прекращения лечения составляла 4,9% и 8,4% соответственно.

Оценка степени тяжести кожных реакций проводилась лечащим врачом с использованием специальной шкалы. В большинстве случаев раздражение кожи было легкой или средней степеней тяжести. В клинических исследованиях препарата Экселон ТТС тяжелое раздражение кожи отмечалось в ≤2,2% случаев, при этом в исследовании препарата Экселон ТТС у пациентов японской национальности частота развития тяжелого раздражения кожи составляла ≤3,7%.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Случайная передозировка препарата для применения внутрь в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, брадикардия, спутанность сознания, повышенное потоотделение, повышение АД, галлюцинации и общее недомогание. Передозировка ингибиторами холинэстеразы может приводить к холинергическому кризу с развитием таких симптомов, как выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение артериального давления, угнетение дыхательной деятельности и судороги. Возможно развитие мышечной слабости, что может привести к летальному исходу при вовлечении дыхательной мускулатуры. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений (ЧСС), нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний.

В ходе пострегистрационного применения препарата, а также в редких случаях во время клинических испытаний, сообщалось об ошибках применения/дозирования при применении ТТС Экселон, обусловленных наложением нескольких ТТС Экселон одновременно (очередную ТТС применяли, не удалив предыдущую). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы об особенностях применения препарата.

При передозировке препаратом отмечались редкие случаи летальных исходов, однако связь с применением препарата остается неясной. Симптомы и исход варьировали у различных пациентов. Не прослеживалось четкой связи между принятой дозой препарата и степенью тяжести исхода.

Лечение

Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет около 3,4 часа, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 часов, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется немедленное удаление всех ТТС, Экселон ТТС не следует применять в течение последующих 24 часов. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропин, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Специального изучения взаимодействия Экселон ТТС с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, представляется маловероятным.

Тем не менее, ривастигмин может оказывать ингибирующее влияние на опосредованный активностью бутирилхолинэстеразы метаболизм других веществ.

Нерекомендованное взаимодействие

Метоклопрамид

Учитывая возможность возникновения совокупного влияния препаратов на экстрапирамидную систему, одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Препараты, влияющие на холинергическую систему

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

Соли суксаметония

Являясь ингибитором холинэстеразы, ривастигмин может усиливать эффекты миорелаксантов сукцинилхолинового типа при проведении анестезии. Следует соблюдать осторожность при выборе анестезирующих средств. При необходимости можно рассмотреть возможность корректировки дозы или временного прекращения терапии.

Ожидаемые взаимодействия, которые следует принимать во внимание

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина в сочетании с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT (включая, среди прочих, хинидин, амиодарон, пимозид, галофантрин, цизаприд, циталопрам, мизоластин, моксифлоксацин, эритромицин). Может также потребоваться клинический мониторинг.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание

Бета-адреноблокаторы

При одновременном применении ривастигмина с различными бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь, может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективными бетаадреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные НР отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривастигмина с бетаадреноблокаторами, а также другими препаратами, вызывающими брадикардию (например, антиаритмическими средствами III класса, антагонистами кальциевых каналов, гликозидами наперстянки, пилокарпином).

Взаимодействие с никотином

Отмечено увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь (в форме капсул в дозе до 12 мг/сут) у пациентов, принимающих никотин.

Взаимодействие с наиболее часто одновременно применяемыми препаратами

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином для приема внутрь и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при применении ривастигмина для приема внутрь не изменялось. При одновременном применении ривастигмина для приема внутрь и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, гипогликемические препараты, антигипертензивные средства центрального действия, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, эстрогены, анальгетики, включая нестероидные противовоспалительные препараты, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Несовместимость

Не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления ТТС во избежание ее отклеивания.

Частота развития и тяжесть нежелательных реакций обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы. Если перерыв в применении препарата Экселон ТТС составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон ТТС 4,6 мг/24 ч).

Неправильное применение препарата и ошибки дозирования, приводящие к передозировке

Неправильное применение препарата и ошибки дозирования при применении препарата Экселон ТТС приводили к серьезным нежелательным реакциям; некоторые случаи требовали госпитализации, и редко приводили к летальному исходу. Большинство ошибок неправильного применения препарата и ошибок дозирования заключались в том, что старая ТТС не удалялась при наклеивании новой, а также в применении нескольких ТТС одновременно. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы о важных указаниях по применению препарата Экселон ТТС.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Выраженность таких дозозависимых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как тошнота, рвота и диарея, наблюдающихся в начале лечения или при увеличении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина, в случае отсутствия эффекта следует прервать терапию ТТС Экселон. Данные НР чаще встречаются у женщин. Пациентам, у которых развились признаки дегидратации, вследствие продолжительной диареи или рвоты, рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или отмена терапии ривастигмином из-за возможного риска развития серьезных осложнений.

Снижение массы тела

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон необходимо контролировать вес пациентов.

Другие нежелательные явления, связанные с повышением активности холинергической системы

Как и в случае с другими веществами, повышающими активность холинергической системы, следует соблюдать осторожность при применении препарата Экселон ТТС:

• у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада);
• у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у пациентов, предрасположенных к этим состояниям, поскольку холинергическая стимуляция может приводить к увеличению секреции соляной кислоты;
• у пациентов, предрасположенных к обструкции мочевыводящих путей и судорожному синдрому, поскольку холиномиметики могут приводить к обострению данных состояний;
• у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

Подобно другим холиномиметикам, при применении ривастигмина возможно усиление выраженности экстрапирамидных расстройств.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»

На электрокардиограмме пациентов, получающих терапию ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может наблюдаться удлинение интервала QT. Ривастигмин может вызывать брадикардию, которая представляет собой фактор риска возникновения torsade de pointes (тахикардия типа «пируэт»), преимущественно у пациентов с факторами риска. Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным риском развития тахикардии типа «пируэт»; например, при декомпенсированной сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда, брадиаритмии, гипокалиемии или гипомагниемии, удлинении интервала QT в анамнезе или семейном анамнезе, или при одновременном применении с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT и/или тахикардию типа «пируэт». Может также потребоваться клинический мониторинг.

Реакции в месте прикрепления Экселон ТТС и кожные реакции

Кожные реакции, возникающие на фоне применения препарата Экселон ТТС, как правило, легкой или умеренной степени выраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизации организма пациента к ривастигмину. Тем не менее, на фоне применения препарата Экселон ТТС может возникнуть аллергический контактный дерматит.

Аллергический контактный дерматит следует заподозрить, если в месте прикрепления ТТС возникла кожная реакция, распространяющаяся за пределы размера ТТС, или кожные реакции в месте прикрепления достигли выраженной интенсивности (например, усиливающаяся эритема, отек, возникновение папул, везикул), а также, если выраженность кожных реакций существенно не уменьшается в течение 48 часов после удаления ТТС. В этих случаях лечение препаратом следует прекратить.

При развитии у пациентов реакции в месте прикрепления ТТС, похожей на контактный аллергический дерматит, на фоне применения препарата Экселон ТТС, если есть необходимость продолжения терапии ривастигмином, пациента под контролем медицинского персонала и после получения отрицательного результата при проведении аллергологического тестирования рекомендовано перевести на лекарственные формы ривастигмина для приема внутрь. Некоторые пациенты, сенсибилизированные к ривастигмину вследствие применения Экселон ТТС не смогут применять ривастигмин в других лекарственных формах.

В ходе пострегистрационного применения препарата были получены данные о развитии у некоторых пациентов распространенного аллергического дерматита при применении ривастигмина вне зависимости от способа применения (внутрь или трансдермально). В этих случаях препарат следует полностью отменить. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих кожных реакций на фоне применения ривастигмина.

Применение у особых групп пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Экселон ТТС возраст 88% пациентов составлял 65 лет и более, а возраст 55% пациентов – более 75 лет. В целом, различий в безопасности и эффективности применения препарата в зависимости от возраста выявлено не было. Тем не менее, нельзя исключить индивидуальную более высокую чувствительность к воздействию препарата у пациентов более старшего возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижение дозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. Изучение применения ривастигмина у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не проводилось. Следует соблюдать особую осторожность при титровании дозы у пациентов данной категории.

Пациенты с почечной недостаточностью

При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижение дозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

У пациентов с массой тела менее 50 кг может наблюдаться больше нежелательных реакций, и они с большей вероятностью могут прекратить лечение из-за нежелательных реакций. Необходимо тщательно подбирать дозу и контролировать состояние таких пациентов на предмет нежелательных реакций (например, сильной тошноты или рвоты) и рассмотреть возможность снижения дозы при их возникновении.

Деменция альцгеймеровского типа может вызывать постепенное ухудшение способности управления транспортными средствами или поставить под угрозу способность работать с механизмами. Ривастигмин может вызывать головокружение и сонливость, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Ривастигмин может вызывать обмороки или делирий. Как следствие, ривастигмин оказывает несущественное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

По 1 ТТС в пакет из многослойного ламината (бумага/ полиэтилентерефталат/ алюминиевая фольга/ полиакрилнитрил (ПАН) или бумага/ полиэтилентерефталат/ полиэтилен/ алюминиевая фольга/ полиамид).

По 3 (только для дозировок 4,6 мг/24 ч и 9,5 мг/24 ч), 7, 30 пакетов вместе с инструкцией по применению (листком-вкладышем) в картонной пачке.

Допускается наличие контроля первого вскрытия на картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Использованные ТТС следует сложить, прижав друг к другу клейкие поверхности, и утилизировать в безопасном месте, недоступном для детей.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в установленном порядке.

2 года.