Эксалантин®-Про (Exalantin-Pro)

Действующие вещества: ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор.

Эксалантин®-Про, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 37,5 мг ивакафтора, 25 мг тезакафтора, 50 мг элексакафтора.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Ивакафтор, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 75 мг ивакафтора.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Эксалантин®-Про, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 75 мг + 50 мг + 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 75 мг ивакафтора, 50 мг тезакафтора, 100 мг элексакафтора.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Ивакафтор, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 150 мг ивакафтора.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Эксалантин®-Про, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Гипромеллозы ацетата сукцинат

Натрия лаурилсульфат

Гипромеллоза

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза

Гипролоза

Титана диоксид (Е171)

Тальк

Железа оксид желтый (Е172)

Железа оксид красный (Е172)

Ивакафтор, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки:

Гипромеллозы ацетата сукцинат

Натрия лаурилсульфат

Целлюлоза микрокристаллическая

Лактозы моногидрат

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Поливиниловый спирт

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350)

Тальк

Алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132)

Эксалантин®-Про, 75 мг + 50 мг + 100 мги 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 75 мг + 50 мг + 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Гипромеллозы ацетата сукцинат

Натрия лаурилсульфат

Гипромеллоза

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза

Гипролоза

Титана диоксид (Е171)

Тальк

Железа оксид желтый (Е172)

Железа оксид красный (Е172)

Ивакафтор, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки:

Гипромеллозы ацетата сукцинат

Натрия лаурилсульфат

Целлюлоза микрокристаллическая

Лактозы моногидрат

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Поливиниловый спирт

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350)

Тальк

Алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132).

Эксалантин®-Про, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, допускается мраморность и наличие вкраплений.

Ивакафтор, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, допускается мраморность и наличие вкраплений.

Эксалантин®-Про, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 75 мг + 50 мг + 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, допускается мраморность и наличие вкраплений.

Ивакафтор, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, допускается мраморность и наличие вкраплений.

Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка CFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка CFTR, доставляемого на поверхность клетки по сравнению с любой из молекул в отдельности. Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.

Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышения функциональности CFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности CFTR, которую измеряют на основании CFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.

Анализ транспорта ионов хлора в CFTR в клетках щитовидной железы крысы Фишера (FRT), экспрессирующих мутантный CFTR

Реакцию транспорта ионов хлора мутантного белка CFTR на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор определяли в ходе электрофизиологических исследований в камере Уссинга с использованием клеточных линий FRT, трансфицированных отдельными мутациями CFTR. Ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивал транспорт ионов хлора в клетках FRT, экспрессирующих мутации CFTR, что приводило к доставке белка CFTR на поверхность клетки.

В качестве порогового значения ответа на транспорт хлора CFTR в условиях in vitro взяли его чистое увеличение, как минимум на 10 % по сравнению с исходным уровнем, потому что такой уровень предсказуем или ожидаемо продемонстрирует клиническое преимущество. Для отдельных мутаций величина чистого изменения по сравнению с исходным уровнем в CFTR опосредованном транспорте ионов хлора в ходе исследований в условиях in vitro не коррелирует с величиной клинического ответа.

В таблице 5 перечислены чувствительные мутации CFTR, полученные в условиях in vitro на основании данных клеток FRT, свидетельствующих о том, что ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивают транспорт ионов хлора по крайней мере на 10 % по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 5. Перечень мутаций гена CFTR, чувствительных к ивакафтору + тезакафтору + элексакафтору и ивакафтору

* F508del является чувствительной мутацией CFTR, что установлено на основании как клинических данных, так и данных, полученных в условиях in vitro.

^† Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они могут присутствовать независимо от мутаций в другом аллеле.

Рис. 1. Абсолютное изменение относительно исходного уровня ОФВ1 % д.в. при каждом визите (исследование 1)

Исследование 2

В исследовании 2 участвовали 107 пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше (средний возраст - 28,4 года). Среднее значение ОФВ1 % д.в. по сравнению с исходным уровнем через 4 недели открытого периода приема ивакафтора/тезакафтора составило 60,9 % (диапазон: 35,0 %, 89,0 %). В качестве первичной конечной точки взяли среднее абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе двойного слепого исследования. Основными вторичными конечными критериями эффективности были абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости и оценка респираторного домена CFQ-R по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. Терапия ивакафтором + тезакафтором + элексакафтором и ивакафтором по сравнению с ивакафтором/тезакафтором показала статистически значимое улучшение ОФВ1 % д.в. на 10,0 процентных пунктов (95 % ДИ: 7,4, 12,6; P < 0,0001). Улучшение среднего показателя ОФВ1 % д.в. наблюдали в ходе первого анализа, проведенного на 15-й день. Улучшение ОФВ1 % д.в. наблюдалось независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ1 % д.в. и географического региона. См. таблицу 7 сводных первичных и основных вторичных результатов.

Пациенты детского возраста

На основании исследований, проведенных в условиях in vitro безопасность и эффективность ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора для лечения МВ у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, имевших хотя бы одну мутацию F508del гена CFTR или мутацию гена CFTR, которая является чувствительной, были подтверждены. Применение ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора по данному показанию было подтверждено результатами двух соответствовавших требованиям и строго контролируемых исследований у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше (исследование 1 и исследование 2) и одного открытого исследования у пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет (исследование 3).

В ходе этих исследований всего 138 пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет) получали ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, в том числе:

• исследование 1-56 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к белку CFTR, который не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору;
• исследование 2-16 подростков в возрасте от 12 до 18 лет гомозиготных по мутации F508del;
• в исследовании 3 приняли участие 66 детей в возрасте от 6 до 12 лет гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del с мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к его нечувствительности к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору.

Эффективность ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет была экстраполирована на пациентов в возрасте от 12 лет и старше с помощью фармакокинетических анализов в группах лечения, которые подтвердили аналогичные уровни экспозиции ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и пациентов в возрасте 12 лет и старше. Безопасность препарата Эксалантин®-Про в этой популяции была определена в ходе 24-недельного открытого клинического исследования, в котором приняли участие 66 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст до начала терапии - 9,3 года), принимавших либо комбинацию ивакафтор 75 мг + тезакафтор 50 мг + элексакафтор 100 мг утром и ивакафтор 75 мг вечером (для пациентов весом менее 30 кг), либо комбинацию ивакафтор 150 мг + тезакафтор 100 мг + элексакафтор 200 мг утром и ивакафтор 150 мг вечером (для пациентов весом 30 кг и более) (исследование 3). Профиль безопасности препарата для пациентов в этом исследовании был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1.

У здоровых взрослых добровольцев и пациентов с МВ наблюдается сопоставимая фармакокинетика ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора. Фармакокинетические параметры ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше представлены в таблице 8.

Дети

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, определенное с помощью популяционного ФК-анализа, представлено в зависимости от возрастной группы и использованной дозы в таблице 9. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в этой популяции пациентов находится в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет

Представленные ниже выводы, полученные в результате сравнения экспозиции у взрослых и детей, основаны на популяционном ФК.

После перорального применения ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (ивакафтор 150 мг каждые 12 часов, либо тезакафтор 100 мг 1 р/сутки, либо элексакафтор 200 мг 1 р/сутки), среднее (± СО) AUCss составило 10,6 (3,35) мкг-ч/мл, 88,8 (21,8) мкг-ч/мл и 147 (36,8) мкг-ч/мл соответственно для ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, аналогично показателям AUCss у взрослых пациентов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Почечная экскреция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора минимальна. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с тезакафтором и ивакафтором не изучали у пациентов с тяжелой (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. На основе результатов популяционного ФК-анализа клиренс тезакафтора и элексакафтора был сопоставимым у пациентов с легкой (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²) и средней степенью (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Ивакафтор

В исследовании с применением только ивакафтора у пациентов со средней степенью нарушений функции печени показатель Cmax ивакафтора был сопоставимым, но примерно в 2,0 раза выше AUC00-∞ ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками.

Ивакафтор и тезакафтор

После применения нескольких доз ивакафтора и тезакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени AUC была примерно на 36 % выше, а Cmax при применении тезакафтора - на 10 % выше и в 1,5 раза более высокая AUC, но аналогичная Cmax для ивакафтора по сравнению со здоровыми добровольцами с соответствующими демографическими характеристиками.

Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с ивакафтором и тезакафтором не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, оценка 10-15). В клиническом исследовании после применения нескольких доз ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, оценка от 7 до 9) показатель AUC был на 25 % выше и Cmax — на 12 % выше для элексакафтора, AUC — на 73 % выше и Cmax — на 70 % выше для M23-ELX, AUC — на 36 % выше и Cmax — на 24 % выше комбинированно для элексакафтора и M23-ELX, AUC — на 20 % выше, но аналогичная Cmax для тезакафтора, а также AUC — в 1,5 раза выше и Cmax — на 10 % выше для ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками.

Пациенты мужского и женского пола

На основе ФК популяционного анализа воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора на мужчин и женщин одинаково.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводили при применении ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора и другими, которые могут применяться совместно, или препаратами, обычно используемыми в качестве зондов для исследований фармакокинетического взаимодействия.

Потенциальное влияние ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора на другие лекарственные препараты

На основе результатов исследования in vitro элексакафтор и тезакафтор обладают низким потенциалом ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, в то время как ивакафтор может ингибировать CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A. Однако результаты клинических исследований свидетельствовали о том, что комбинированный режим применения ивакафтора/тезакафтора не обладает ингибирующим действием на CYP3A, а ивакафтор не является ингибитором CYP2C8 или CYP2D6.

Согласно результатам исследования in vitro ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор с низкой долей вероятности индуцируют CYP3A, CYP1A2 и CYP2B6.

На основе результатов исследования in vitro тезакафтор и элексакафтор обладают низким потенциалом ингибирования транспортера P-гликопротеина, в то время как ивакафтор может ингибировать P-гликопротеин.

Совместное применение ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало воздействие дигоксина в 1,3 раза при проведении клинического исследования. На основе результатов исследования in vitro элексакафтор и M23- ELX могут ингибировать поглощение OATP1B1 и OATP1B3. Тезакафтор имеет низкий потенциал ингибирования BCRP, OCT2, OAT1 или OAT3. Ивакафтор не является ингибитором белков-транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.

Эффекты ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на воздействие применяемых одновременно препаратов представлены в таблице 10.

Таблица 10. Влияние ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора на другие лекарственные препараты

↑ - повышение, - понижение, - без изменений. ДИ - доверительный интервал; ФК – фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым.

Вероятность воздействия других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и/или элексакафтор

Исследования in vitro продемонстрировали, ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор метаболизируются CYP3A. Действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора будет снижаться за счет сопутствующих индукторов CYP3A и увеличиваться сопутствующими ингибиторами CYP3A.

Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что тезакафтор и элексакафтор являются субстратами для переносчика оттока P-гликопротеина, а ивакафтор - нет.

Ивакафтор и элексакафтор не являются субстратами для OATP1B1 или OATP1B3; тезакафтор является субстратом для OATP1B1, но не для OATP1B3. Тезакафтор - это субстрат для BCRP.

Влияние препаратов, применяемых одновременно, на экспозицию ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора отражено в таблице 11.

Таблица 11. Влияние других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и (или) элексакафтор

Препарат Эксалантин®-Про показан для лечения муковисцидоза (МВ) у взрослых и детей в возрасте от 6 до 18 лет, имеющих по крайней мере одну мутацию F508del в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или мутацию в гене CFTR, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro (см. раздел 5.1).

Если генотип пациента неизвестен, следует использовать одобренный учреждением здравоохранения генетический тест для выявления по крайней мере одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

• Гиперчувствительность к действующим веществам (ивакафтору, тезакафтору, элексакафтору) или к любому из вспомогательных веществ.
• Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Беременность

Имеются ограниченные и неполные данные клинических исследований о риске, связанном с приемом комбинации ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора или ее отдельных компонентов у беременных женщин. Несмотря на отсутствие исследований о влиянии одновременного применения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора на репродуктивную функцию животных, были проведены отдельные исследования о влиянии каждого активного компонента на размножение и развитие у беременных крыс и кроликов.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают воздействие на человека, препарат Эксалантин®-Про следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Лактация

Информация о присутствии ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора в материнском молоке, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствует. Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор выделяются с молоком у кормящих крыс. Следует учитывать пользу от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Эксалантин®-Про и любые потенциальные нежелательные реакции для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от приема препарата Эксалантин®-Про или патологического состояния матери.

Препарат Эксалантин®-Про следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Исследования влияния комбинации элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора на фертильность у человека не проводились. Однако описаны отдельные исследования у животных элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора.

Режим дозирования

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше указана в таблице 1.

Утреннюю и вечернюю дозу следует принимать с интервалом примерно 12 часов.

Пропуск дозы

Если с момента пропущенной утренней или вечерней дозы прошло 6 часов или менее, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием по первоначальному графику.

Если прошло более 6 часов:

• с момента пропуска утренней дозы, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и не принимать вечернюю дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время;
• с момента пропуска вечерней дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Не следует принимать утреннюю и вечернюю дозы в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Клинические исследования ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировка дозы не требуется (класс А по классификации Чайлд-Пью) (см. таблицу 2). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных «печеночных проб».

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 11 добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести, у одного участника отмечено повышение общего и прямого билирубина более чем в 2 раза относительно верхних границ нормы (ВГН), у второго участника - повышение прямого билирубина более чем в 4,5 раза относительно ВГН.

Применение препарата Эксалантин-Про у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести целесообразно только в том случае, когда существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести препарат следует применять в уменьшенной дозе, соблюдая меры предосторожности (см. таблицу 2). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных «печеночных» проб.

Применение ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени применять препарат Эксалантин®-Про противопоказано.

Пациенты, принимающие лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A

В таблице 3 описана рекомендуемая коррекция дозы препарата Эксалантин®-Про при совместном приеме с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, эритромицин) ингибиторами CYP3A. Во время терапии ивакафтором + тезакафтором +элексакафтором и ивакафтором следует избегать употребления пищи и напитков, содержащих грейпфрут.

Таблица 3. Коррекция дозы при совместном приеме ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легким (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до< 90 мл/мин/1,73 м²) или умеренным (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек. С осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Эксалантин®-Про у детей в возрасте от 0 до 2 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Эксалантин®-Про не следует назначать детям от 2 до 6 лет для данной лекарственной формы в связи с затруднением глотания. У данной возрастной группы следует применять комбинацию ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора в другой лекарственной форме (гранулы).

Способ применения

Внутрь; таблетки следует проглатывать целиком.

Необходимо сообщить пациентам, что препарат Эксалантин®-Про лучше всего усваивается организмом вместе с пищей, содержащей жиры. Типичная диета при МВ удовлетворяет этому требованию.

К таким продуктам относятся, например, яйца, сливочное масло, арахисовое масло, цельномолочные молочные продукты (такие как цельное молоко, сыр и йогурт) и т.д.

Следующие клинически значимые нежелательные реакции подробно описаны в других разделах ОХЛП:

• повышение уровня «печеночных» трансаминаз и поражение печени;
• катаракта.

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемая в рамках клинических исследований лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой в рамках клинических исследований другого лекарственного препарата, и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности комбинации ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора составлен на основе данных 510 пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше, которые принимали участие в двух контролируемых исследованиях терапии с применением двойного слепого метода в течение 24 недель и 4 недель (исследования 1 и 2). Пациенты, соответствующие критериям отбора, также смогли принять участие в открытом дополнительном исследовании безопасности (до 96 недель приема ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора). В двух контролируемых исследованиях в общей сложности 257 пациентов в возрасте от 12 лет и старше получили хотя бы одну дозу ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора.

Дополнительно было проведено следующее клиническое исследование.

• 24-недельное открытое исследование с участием 66 пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой либо отсутствует белок CFTR, либо белок CFTR не реагирует на ивакафтор и ивакафтор/тезакафтор (исследование 3).

В исследовании 1 доля пациентов, досрочно прекративших прием препарата из-за развития нежелательных явлений, составила 1 % для пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 0 % для пациентов в группе плацебо.

В исследовании 1 среди серьезных нежелательных реакций, которые чаще возникали у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, по сравнению с группой плацебо, отмечались сыпь (1 % по сравнению с < 1 %) и грипп (1 % по сравнению с 0 %). Смертельных исходов в ходе исследований 1, 2 и 3 зарегистрировано не было.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 4 приведены нежелательные реакции, возникшие у ≥ 5 % пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, что превышает показатели в группе плацебо на ≥ 1 % в ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах (исследование 1).

Нежелательные реакции распределены в соответствии с системно-органными классами медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA) и частоте их возникновения:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Нежелательные реакции у ≥ 5 % пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, их количество выше, чем в группе плацебо на ≥ 1 % в исследовании 1

Среди других нежелательных реакций, которые возникали у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, с частотой от 2 до < 5 %, что выше, чем в группе плацебо на > 1 %, отмечались метеоризм, вздутие живота, конъюнктивит, фарингит, инфекции дыхательных путей, тонзиллит, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня С-реактивного белка, гипогликемия, головокружение, дисменорея, акне, экзема и зуд.

Профиль безопасности у пациентов с МВ, принимавших участие в исследованиях 2 и 3, был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Проявления сыпи

В исследовании 1 общая частота возникновения сыпи составила 10 % у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 5 % у пациентов из группы плацеб. Частота возникновения сыпи у пациентов женского пола, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор была выше (16 %), чем у пациентов мужского пола, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор (5 %).

Гормональные контрацептивы могут играть определенную роль в возникновении сыпи. У пациентов, принимавших оральные контрацептивы, и у которых появилась сыпь, следует прервать прием препарата Эксалантин®-Про и оральных контрацептивов. После исчезновения сыпи можно возобновить прием препарата Эксалантин®-Про без оральных контрацептивов. Если сыпь более не появляется, прием оральных контрацептивов можно возобновить.

Отклонения лабораторных анализов и основных показателей жизнедеятельности

Повышение уровня функциональных «печеночных» проб

В исследовании 1 частота повышения «печеночных» трансаминаз до максимального уровня (АЛТ или АСТ) была > 8, > 5 или > 3 раз по сравнению с ВГН и составила 1 %, 2 % и 8 % у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 1 %, 1 % и 5 % у пациентов из группы плацебо.

Частота нежелательных реакций, связанных с повышением трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), составила 11 % у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 4 % у пациентов в группе плацебо.

В исследовании 1 частота максимального повышения общего билирубина > 2 раза по сравнению с ВГН составила 4 % у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и < 1 % у пациентов, получавших плацебо. Максимальное повышение непрямого и прямого билирубина > 1,5 раза по сравнению с ВГН наблюдалось у 11 % и 3 % пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, соответственно. Ни у одного пациента, получавшего ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, не наблюдалось максимального повышения прямого билирубина > 2 раза по сравнению с ВГН.

В ходе исследования 3 у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет частота максимального повышения уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ или АСТ) > 8, > 5 и > 3 раз по сравнению с ВГН составила 0 %, 1,5 % и 10,6 % соответственно. Ни у одного пациента, получавшего ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, не отмечалось повышения уровня «печеночных» трансаминаз, трехкратно превышающего ВГН, в сочетании с повышением общего билирубина в два раза выше ВГН или прекращения терапии из-за повышения уровня «печеночных» трансаминаз.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В исследовании 1 частота максимального повышения КФК > 5 раз по сравнению с ВГН составила 10 % у пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 5 % у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и у которых было отмечено повышение КФК > 5 раз выше ВГН, у 14 % (3/21) требовалось прервать терапию, но ни один из них не прекратил лечение.

Повышенное артериальное давление

В исследовании 1 максимальное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 3,5 мм рт. ст. и 1,9 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор (исходный уровень: 113 мм рт. ст. систолическое и 69 мм рт. ст. диастолическое давление), и 0,9 мм рт. ст. и 0,5 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших плацебо (исходный уровень: 114 мм рт. ст. систолическое и 70 мм рт. ст. диастолическое давление).

Доля пациентов, у которых было отмечено систолическое артериальное давление> 140 мм рт. ст. и повышение на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 4 % среди пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 1 % среди пациентов из группы плацебо. Доля пациентов, у которых было отмечено диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. и повышение на 5 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 1 % среди пациентов, получавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, и 2 % среди пациентов, получавших плацебо.

Другие особые группы пациентов

За исключением половых различий в случаях появления сыпи, профиль безопасности ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор в целом был сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, исходного уровня объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ1 % д.в.) и географического региона.

Пострегистрационное применение

Следующие нежелательные реакции наблюдались в пострегистрационный период применения ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают на добровольной основе от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного препарата.

• Печеночная недостаточность, которая привела к трансплантации у пациента с ранее существовавшим циррозом и портальной гипертензией. Частота неизвестна.
• Поражение печени, характеризующееся сопутствующим повышением «печеночных» трансаминаз (АЛТ и АСТ) и уровня общего билирубина. Частота неизвестна.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszaravnadzor.gov.ru или npr@ioszdravnadzoi.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru.

При передозировке препаратом Эксалантин®-Про специфического антидота не существует. При передозировке лечебные мероприятия включают в себя общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Возможное влияние других препаратов на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор

Индукторы CYP3A

Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются субстратами CYP3A (ивакафтор является чувствительным субстратом CYP3A). Одновременное использование индукторов CYP3A может привести к снижению экспозиций и, как следствие, снижению эффективности препарата Эксалантин®-Про. Совместный прием ивакафтора с рифампицином, мощным индуктором CYP3A, значительно снизил экспозицию ивакафтора (площадь под кривой (AUC)) на 89 %.

Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами CYP3A. Поэтому совместное применение препарата Эксалантин®-Про с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Примеры мощных индукторов CYP3A:

• рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Ингибиторы CYP3A

Совместный прием с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A, увеличивал AUC элексакафтора в 2,8 раза и AUC тезакафтора - в 4,0-4,5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15,6 раза и 8,5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами CYP3A доза препарата Эксалантин®-Про должна быть уменьшена.

Примеры мощных ингибиторов CYP3A:

• кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол;
• телитромицин и кларитромицин.

Результаты продемонстрировали, что совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A может увеличить AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1,9-2,3 раза и 2,1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличило AUC ивакафтора в 2,9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A доза препарата Эксалантин®-Про должна быть уменьшена.

Примеры умеренных ингибиторов CYP3A:

• флуконазол;
• эритромицин.

Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию ивакафтора или тезакафтора и, как ожидается, не повлияет на экспозицию элексакафтора. Поэтому корректировка дозы не требуется при одновременном применении препарата Эксалантин®-Про с ципрофлоксацином.

Возможность взаимодействия с белками-транспортерами

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что элексакафтор является субстратом для эффлюксных белков-транспортеров Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3.

Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию элексакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме.

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что тезакафтор является субстратом для транспортера захвата OATP1B1, эффлюксных транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Тезакафтор не является субстратом для OATP1B3.

Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов OATP1B1, Р-гликопротеина или BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию тезакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме. Однако экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов Р-гликопротеина. Поэтому при применении ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность.

По данным исследований, проведенных in vitro, ивакафтор не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или P-гликопротеина. В условиях in vitro ивакафтор и его метаболиты являются субстратами BCRP. В связи с высокой внутренней проникающей способностью и низкой вероятностью экскреции в неизменном виде предполагается, что совместное применение ингибиторов BCRP не повлияет на экспозицию ивакафтора и M1 -ГУА, в то время как любые потенциальные изменения экспозиции M6-IVA не будут клинически значимыми.

Возможное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP2C9

Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, поэтому при совместном применении препарата Эксалантин®-Про с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг МНО. К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена приемом препарата Эксалантин®-Про, относятся глимепирид и глипизид; эти препараты следует применять с осторожностью.

Транспортеры

Совместное применение ивакафтора или ивакафтор+тезакафтор с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало AUC дигоксина в 1,3 раза, что согласуется со слабым ингибированием P-гликопротеина ивакафтором. Прием препарата Эксалантин®-Про может увеличить системную экспозицию лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами P-гликопротеина, что может усилить или увеличить продолжительность их терапевтического эффекта и возникновение нежелательных реакций.

При одновременном приеме с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус, следует соблюдать осторожность и вести надлежащий мониторинг.

Элексакафтор и M23-ELX ингибируют захват OATP1B1 и OATP1B3 по данным исследований, проведенных в условиях in vitro. Совместное применение препарата Эксалантин®-Про может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, таких как статины, глибурид, натеглинид и репаглинид. При одновременном применении с субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3 следует соблюдать осторожность и проводить надлежащий мониторинг. Билирубин является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Гормональные контрацептивы

Было проведено исследование совместного применения ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом, в ходе которого установили, что препарат не оказывал клинически значимого влияния на действие орального контрацептива. Не ожидается, что препарат Эксалантин®-Про окажет влияние на эффективность оральных контрацептивов.

Другие виды взаимодействия

Совместный прием препарата Эксалантин®-Про с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, умеренно ингибирующих CYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора; поэтому во время лечения препаратом Эксалантин®-Про следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут.

Несовместимость

Не применимо.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз и поражение печени

Случаи печеночной недостаточности, приведшие к трансплантации, были зарегистрированы в течение первых 6 месяцев лечения у пациентов с уже имевшимся заболеванием печени и без него.

У пациентов с МВ, принимавших ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор, наблюдалось изолированное повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности «печеночных» трансаминаз было связано с сопутствующим повышением уровня общего билирубина и/или международного нормализованного отношения (МНО) и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательства, в том числе пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени.

У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) до начала терапии препаратом Эксалантин®-Про, каждый месяц в течение первых 6 месяцев лечения, каждые 3 месяца в течении следующих 6 месяцев и затем ежегодно. Для пациентов с гепатобилиарным заболеванием в анамнезе или повышением показателей функциональных проб печени следует рассмотреть возможность более частого мониторинга. Необходимо прервать прием препарата Эксалантин®-Про и быстро измерить уровень сывороточных трансаминаз и общего билирубина, если у пациента появятся клинические признаки или симптомы, указывающие на повреждение печени (например, желтуха и/или темная моча, необъяснимая тошнота или рвота, боль в правом верхнем квадранте или анорексия). Необходимо прекратить прием препарата в случае значительного повышения показателей функции печени, например, уровня АЛТ/АСТ в пять раз выше ВГН или АЛТ/АСТ в три раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в два раза. Следует тщательно наблюдать за результатами лабораторных исследований до нормализации показателей. После разрешения проблемы необходимо оценить соотношение «польза-риск» от возобновления терапии препаратом. Пациенты, которые возобновят лечение после перерыва, должны находиться под тщательным наблюдением.

У пациентов с уже существующим заболеванием печени на поздней стадии (например, цирроз, портальная гипертензия) препарат Эксалантин®-Про следует применять с осторожностью и только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает риски.

Одновременное использование с индукторами CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эксалантин®-Про. Поэтому совместное применение с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Одновременное использование с ингибиторами CYP3A

При совместном применении с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A экспозиция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора повышается. Поэтому при совместном применении с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A дозу препарата Эксалантин-Про следует уменьшить.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение ивакафтора + тезакафтора + элексакафтора и ивакафтора у пациентов с МВ, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим, препарат не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов.

Катаракта

Известны случаи приобретенного помутнения хрусталика глаза у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратами, содержащими ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали и другие факторы риска (такие как использование кортикостероидов, воздействие облучения), нельзя исключать потенциальный риск, связанный с приемом ивакафтора. У пациентов детского возраста, начинающих терапию препаратом Эксалантин- Про, рекомендуется проводить исходные и последующие офтальмологические обследования.

Вспомогательные вещества

Ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг; 75 мг + 50 мг + 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Ивакафтор, 75; 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Лактоза

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данные доклинической безопасности

Беременность

В исследованиях эмбриофетального развития (ЭФР) на животных при пероральном введении элексакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было продемонстрировано тератогенного или неблагоприятного воздействия на развитие при дозах, которые приводили к воздействию на материнский организм и которые у крыс приблизительно в 2 раза превышали воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека (МРЧД) и в 4 раза - у кроликов (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита (для крыс) и AUC элексакафтора (для кроликов). Пероральное введение тезакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало тератогенности или развития нежелательных реакций при введении доз, которые оказывали влияние на материнский организм и которые у крыс приблизительно в 3 раза превышали воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека и в 0,2 раза у кроликов (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ). Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не выявило тератогенности или развития нежелательных реакций, которые влияли на материнский организм приблизительно в 5 и 14 раз сильнее, чем МРЧД, соответственно (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов)). После перорального введения ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора беременным крысам в период органогенеза и лактации доз, которые вызывали воздействие на материнский организм примерно в 1 раз, примерно в 1 раз и в 3 раза сильнее, чем воздействие МРЧД соответственно (на основании суммарных AUC исходного препарата и метаболита(-ов)) (см. данные), никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось.

Фоновый риск развития серьезных врожденных аномалий и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Ивакафтор

В ходе исследования ЭФР на беременных крысах, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и на беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 19-й день гестации, ивакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии в дозах, превышающих МРЧД в 5 и 14 раз соответственно, (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов)). В исследовании пре- и постанатального развития (ППНР) на беременных крысах, получавших дозу от 7-го дня беременности до 20-го дня лактации, ивакафтор не оказывал влияния на роды или рост и развитие потомства при экспозиции, в 3 раза превышавшей МРЧД (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов при пероральной дозе для матери до 100 мг/кг/день).

Снижение массы тела плода наблюдали при токсичной для материнского организма дозе, которая вызывала экспозицию, в 5 раз превышавшую экспозицию при МРЧД (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов). Плацентарный перенос ивакафтора наблюдали у беременных самок крыс и кроликов.

Тезакафтор

В ходе исследования ЭФР на беременных крысах, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации, и на беременных кроликах, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 20-й день гестации, тезакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии в дозах эквивалентных 3 и 0,2 МРЧД соответственно, (на основании суммарных AUC тезакафтора и его метаболита M1-TEZ). Более низкая масса тела плода наблюдалась у кроликов при токсичной дозе для матери, которая приблизительно в 1 раз превышала МРЧД (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 50 мг/кг/сутки). В исследовании ППНР на беременных крысах, получавших дозу от 6-го дня беременности до 18-го дня лактации, тезакафтор не оказывал нежелательных реакций на развитие детенышей при однократном воздействии МРЧД (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 25 мг/кг/сутки). Снижение массы тела плода и задержка в раннем развитии (отлипание ушной раковины, открытие глаз и рефлекс выпрямления) наблюдались при токсической дозе для материнского организма (на основании снижения массы тела матери), которая вызвала воздействие на организм, примерно в 2 раза превышавшее воздействие МРЧД (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении внутрь дозы 50 мг/кг/день для матери). Плацентарный перенос тезакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Элексакафтор

В исследовании развития эмбриона и плода на беременных крысах, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности, элексакафтор не оказал тератогенного эффекта и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 9 МРЧД (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита при введении внутрь самке дозы до 40 мг/кг/день).

Снижение средних значений массы тела плода наблюдалось при введении доз ≥ 25 мг/кг/день, при которых воздействие на материнский организм превышало МРЧД в 4 раза. В исследовании ЭФР на беременных кроликах, которым вводили препарат в период органогенеза с 7-го по 20-й день беременности, элексакафтор не оказывал тератогенного воздействия при применении дозы, в 4 раза превышавшей МРЧД (на основании AUC элексакафтора при введении матери дозы до 125 мг/кг/день). В ходе исследования ППНР) на беременных крысах, получавших дозу с 6 дня беременности по 18 день лактации, элексакафтор не вызвал аномалий развития у детенышей при введении матери доз до 10 мг/кг/день (примерно в 1 раз выше МРЧД на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита).

Плацентарный перенос элексакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Лактация

Ивакафтор

Выделение ивакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (100 мг/кг) ¹⁴С-ивакафтора кормящим крысам через 9-10 дней после родов.

Экспозиция ¹⁴С-ивакафтора в молоке была примерно в 1,5 раз выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC0-24 ч).

Тезакафтор

Выделение тезакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (30 мг/кг) ¹⁴С-тезакафтора кормящим крысам через 6-10 дней после родов.

Экспозиция ¹⁴С-тезакафтора в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC0-72 ч).

Элексакафтор

Выделение элексакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (10 мг/кг) ¹⁴С-элексакафтора кормящим крысам через 6-10 дней после родов.

Экспозиция ¹⁴С-элексакафтора в молоке была примерно в 0,4 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC0-72 ч).

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Никаких исследований канцерогенности, мутагенности или ухудшения фертильности при применении комбинации ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора не проводилось, однако отдельные исследования ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора описаны ниже.

Ивакафтор

Двухлетние исследования проводили на мышах CD-1 и на крысах линии Спрег-Доули для оценки канцерогенного потенциала ивакафтора. Не обнаружено доказательств онкогенности ивакафтора у мышей или крыс при пероральном введении доз до 200 мг/кг/сутки и 50 мг/кг/сутки соответственно (примерно эквивалентно 2 и 7 кратной МРЧД соответственно на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов).

Ивакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной способности у самцов и самок крыс при введении дозы 200 мг/кг/сутки (примерно в 7 и 5 раз соответственно больше МРЧД, основанный на суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов). Наблюдалось увеличение при продолжительном диэструсе у самок при введении дозы 200 мг/кг/сут. Ивакафтор также увеличивал количество самок со всеми нежизнеспособными эмбрионами и уменьшал желтые тела, снижал количество имплантаций и жизнеспособных эмбрионов у крыс при введении дозы 200 мг/кг/сутки (примерно в 5 раз больше МРЧД на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов) самкам до и во время беременности на ранних сроках. Эти нарушения фертильности и репродуктивной способности самцов и самок крыс при введении дозы 200 мг/кг/сутки были связаны с тяжелой токсичностью.

Тезакафтор

Для оценки канцерогенности тезакафтора было проведено два исследования: двухлетнее исследование на крысах линии Спрег-Доули и 6-месячное исследование на трансгенных мышах линии Tg.rasH2. У самцов и самок крыс при пероральном введении доз до 50 и 75 мг/кг/день не обнаружено доказательств онкогенности тезакафтора (примерно в 1 и 2 раза больше МРЧД на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболитов у самцов и самок соответственно). У самцов и самок трансгенных мышей Tg.rasH2 при введении доз тезакафтора до 500 мг/кг/сут доказательств онкогенности обнаружено не было.

Тезакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

При приеме внутрь тезакафтора в дозах до 100 мг/кг/сутки (примерно в 3 раза больше МРЧД на основе суммарной AUC тезакафтора и метаболита M1) не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок и на раннее эмбриональное развитие у крыс.

Элексакафтор

Результаты 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg.rasH2 не предоставили никаких доказательств онкогенности при введении дозы 50 мг/кг/сутки - самой высокой испытанной дозы.

Элексакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ микроядер в клетках млекопитающих in vitro в клетках ТК6 и микроядерный тест на мышах in vivo.

Элексакафтор не характеризовался репродуктивной токсичностью у самцов крыс при введении дозы 55 мг/кг/сутки и у самок крыс при введении дозы 25 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 4 раза превышает МРЧД соответственно (на основе суммированных значений AUC элексакафтора и его метаболита).

Применение элексакафтора не вызывало эмбриональную токсичность при введении дозы 35 мг/кг/сут - самой высокой испытанной дозе, которая примерно в 7 раз превышает МРЧД (на основе суммированных AUC элексакафтора и его матаболита). Более низкие показатели мужской и женской фертильности, мужского совокупления и женского оплодотворения наблюдались у самцов при введении дозы 75 мг/кг/сут и у самок при введении дозы 35 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 7 раз превышает МРЧД (на основе суммарного значения AUC элексакафтора и его метаболита).

Данные о токсичности у неполовозрелых животных

Возникновение катаракты наблюдали у неполовозрелых крыс, которым с 7 по 35 сутки послеродового периода вводились дозы ивакафтора 10 мг/кг/день и выше (в 0,21 раза больше МРЧД на основе системного воздействия ивакафтора и его метаболитов). Это изменение не наблюдалось у животных более зрелого возраста.

Исследования проводили при применении тезакафтора на неполовозрелых крысах, начиная с 21-го постнатального дня (ПНД) и до 35-49 ПНД. Судороги и смерть наблюдались у неполовозрелых крыс, получавших тезакафтор в дозе 100 мг/кг/сутки (приблизительно эквивалентно увеличению МРЧД в 1,9 раза на основе суммированных AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Уровень дозы без эффекта был определен как 30 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно 0,8 МРЧД на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Результаты были связаны с дозой и, как правило, были более серьезными, когда применение тезакафтора было начато ранее в постнатальном периоде (ПНД 7, что было бы приблизительно эквивалентно новорожденному человеку). Тезакафтор и его метаболит M1-TEZ являются субстратами для P-гликопротеина. Более низкие уровни активности P-гликопротеина в головном мозге у молодых крыс приводили к более высоким уровням в мозге тезакафтора и M1 -TEZ. Эти результаты не имеют отношения к указанной педиатрической популяции в возрасте от 6 до 11 лет, для которой уровни активности P-гликопротеина эквивалентны уровням, наблюдаемым у взрослых.

У некоторых пациентов прием препарата Эксалантин®-Про может вызвать головокружение.

Пациентам, испытывающим головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством, работы с механизмами или любой деятельности, требующей повышенной концентрации, до исчезновения симптомов.

1) По 7 или 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/полихлортрифторэтилен (ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Набор, состоящий из 1 контурной ячейковой упаковки по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или 2 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и 1 контурной ячейковой упаковки по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, помещают в пачку из картона.

4 набора вместе с листком-вкладышем помещают в коробку из картона.

2)По 6 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и по 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие ивакафтор, в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и по 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие ивакафтор, в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Набор, состоящий из 1 контурной ячейковой упаковки по 6 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и по 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие ивакафтор, и из 1 контурной ячейковой упаковки по 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и по 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие ивакафтор, помещают в пачку из картона.

4 набора вместе с листком-вкладышем помещают в коробку из картона.

3)По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

4 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

4)По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля.

По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих ивакафтор, в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля.

Набор, состоящий из одной банки с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, содержащими ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и одной банки с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, содержащими ивакафтор, вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Особые требования отсутствуют.

3 года.