Эверолимус-Бинергия (Everolimus-Binergia)

Действующее вещество: эверолимус.

Эверолимус-Бинергия, 2,5 мг

Каждая таблетка содержит 2,5 мг эверолимуса.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза.

Эверолимус-Бинергия, 5 мг

Каждая таблетка содержит 5 мг эверолимуса.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза.

Эверолимус-Бинергия, 10 мг

Каждая таблетка содержит 10 мг эверолимуса.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза.

Перечень вспомогательных веществ

Бутилгидрокситолуол

Гипромеллоза

Кросповидон (тип А)

Лактозы моногидрат

Лактоза безводная

Магния стеарат.

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, с гравировкой «NPD» на одной стороне, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треонивой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FКВР12- эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треонивой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости.

Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ.

Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3K/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как ТС.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффектов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечно-клеточный рак и ангиомиолипома.

Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящийся к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще­направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.

Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.

Активация mTOR сигнального пути - ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является путь PI3K/AKT/mTOR, который активирован в клетках рака молочной железы, резистентных к ингибиторам ароматазы и длительно находящихся в состоянии эстрогенной депривации. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы усиливает таковую активность эверолимуса вследствие синергии. Резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам ароматазы вследствие активации АКТ может быть преодолена посредством комбинирования с эверолимусом. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62 % снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локации.

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75 % пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50 %. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

После ежедневного применения эверолимуса в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е-ВР1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования e1F-4G было полным при всех значениях Cmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг.

Имелась тенденция к увеличению срока выживаемости без прогрессирования заболевания при увеличении Cmin эверолимуса, нормализованной по времени (определяемой по формуле: (площадь под кривой Cmin - время от начала исследования до времени события)/(время от начала исследования до начала события)) у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (отношение рисков 0,73) и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение рисков 0,66). Величина Cmin эверолимуса повлияла на вероятность уменьшения размера опухоли (р<0,001) при изменении экспозиции от 5 до 10 нг/мл у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и у пациентов с распространенными карциноидами (отношение шансов 1,62 и 1,46 соответственно).

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67 %, медиана выживаемости пациентов без прогрессирования составила 4,9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36 % пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2 %.

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13 %.

Абсорбция

Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса в форме таблеток внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 ч.

Сmах при ежедневном приеме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение AUC увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг эверолимуса.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Cmах снижались соответственно на 22 % и 54 %. Одновременный прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и Cmах на 32 % и 42 % соответственно.

Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 ч.

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 % до 73 %. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20 % от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови онкологических пациентов, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание эверолимуса из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших эверолимус внутрь.

Биотрансформация

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-ГП. После приема эверолимуса внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизменном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым коньюгатом эверолимуса.

Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизменного соединения.

Элиминация

Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у онкологических пациентов не проводилось, однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимающих препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выводилась почками. Неизменное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Линейность(нелинейность)

После ежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUC0-ҭ была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения Сmах (Тmах) составляло 1-2 ч.

При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-ҭ и концентрацией эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы.

Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 ч.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема эверолимуса внутрь не было выявлено.

Пациенты с почечной недостаточностью

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция эверолимуса повышается в 1,6; 2,0-3,3 и 3,6 раз соответственно. Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени.

Влияние расовой и этнической принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидных рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20 % больше, чем у представителей европеоидной расы.

Дети

- Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет не рекомендовано по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС при отсутствии СЭГА.

- У пациентов с СЭГА Cmin эверолимуса при применении в форме таблеток была приблизительно пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35-14,4 мг/м²

- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение Cmin эверолимуса нормализованное к дозе мг/м² у пациентов младше 10 и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

• Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии у взрослых в возрасте от 18 лет.
• Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно­-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы у взрослых в возрасте от 18 лет.
• Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии у взрослых в возрасте от 18 лет.
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у взрослых в возрасте от 18 лет и детей в возрасте от 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
• Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства у взрослых в возрасте от 18 лет.

Гиперчувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина и/или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1 %) во время терапии эверолимусом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.

Беременность

Сводная характеристика рисков

Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность.

Потенциальный риск для человека не известен.

Препарат Эверолимус-Бинергия не рекомендован к применению во время беременности.

Исследования у животных

При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе ≥0,1 мг/кг (приблизительно 4 % от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м²), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.

Исследования у человека

Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема эверолимуса как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.

Лактация

Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека не зарегистрировано.

В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не рекомендовано кормить грудью во время терапии и в течение 2-х недель после приема последней дозы.

Исследования у животных

В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.

Исследования у человека

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола.

У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

Лечение препаратом Эверолимус-Бинергия следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС.

Режим дозирования

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.

Смена лекарственной формы препаратов эверолимуса

Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препаратов эверолимуса (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.

При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу эверолимуса, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать среднюю минимальную концентрацию (Cmin) эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Рекомендуемая доза препарата Эверолимус-Бинергия составляет 10 мг один раз в сутки.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Дозу препарата Эверолимус-Бинергия для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м²), рассчитанной по формуле Дюбуа.

Начальная доза препарата и целевая Cmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

Рекомендуемая начальная доза препарата Эверолимус-Бинергия для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировки препарата Эверолимус-Бинергия. Таблетки эверолимуса различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемые таблетки) можно к омбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.

Контроль концентрации эверолимуса в крови

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови. Определять Cmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

Подбор дозы

Для оптимального клинического ответа дозу эверолимуса следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую Cmin эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы:

новая доза эверолимуса = применяемая доза х (целевая Cmin /текущая Cmin эверолимуса)

Например, применяемая доза эверолимуса, рассчитанная исходя из площади поверхности тела, в настоящее время составляет 2,5 мг, Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляет 4 нг/мл. Для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови, составляющей >5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая скорректированная доза эверолимуса должна составлять 5 мг (применяемая суточная доза 2,5 мг, увеличенная на 2,5 мг). После коррекции дозы следует определить Cmin в крови через 1-2 недели.

Долгосрочный контроль дозы

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии эверолимусом с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, Cmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата Эверолимус-Бинергия.

После достижения стабильной дозы эверолимуса при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6-12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.

Рекомендации по коррекции дозы препарата при развитии нежелательных реакций

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций (HP) может потребовать временного прерывания терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата Эверолимус-Бинергия, рекомендовано применять дозу приблизительно на 50 % меньше предыдущей. В таблице 1 отражены рекомендации по коррекции дозы препарата Эверолимус-Бинергия при развитии HP. У пациентов, получающих препарат Эверолимус-Бинергия в наименьшей доступной дозировке, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата Эверолимус-Бинергия через день. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Эверолимус-Бинергия при развитии нежелательных реакций.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Cmin эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1­2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента CYP3 А4 или Р-ГП (Р-гликопротеин), или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента CYP3А4 или Р-ГП.

Дозу необходимо подбирать до достижения значения Cmin (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации эверолимуса в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата Эверолимус-Бинергия.

Одновременная терапия умеренными ингибиторами изофермента CYP3 А4 или Р-ГП

Следует соблюдать осторожность, в случае если невозможно избежать совместною

применения эверолимуса и умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных нежелательных реакций. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или Р-ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения эверолимуса в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения эверолимуса и умеренных ингибиторов CYP3А4 или Р-ГП.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП, доза эверолимуса в большинстве случаев должна быть снижена на 50 %. При возникновении нежелательных реакций может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить Cmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или Р-ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента CYP3A4 или Р-ГП дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить Cmin эверолимуса в крови.

Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4

Несмотря на то, что одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования эверолимуса в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

- При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы эверолимуса значение фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3 А4, отсутствуют.

- При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить 3-5 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы эверолимуса к исходной дозе.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

- При применении эверолимуса одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы эверолимуса для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу эверолимуса в 2 раза и оценить переносимость лечения.

Приблизительно через 2 недели следует измерить Cmin эверолимуса в крови.

При необходимости следует скорректировать дозу эверолимуса на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить Cmin эверолимуса в крови.

- При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента CYP3A4 может потребоваться увеличение дозы эверолимуса. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить Cmin эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови.

- Добавление еще одного мощного индуктора CYP3A4 к уже проводимой одновременной терапии эверолимусом и мощным индуктором изофермента CYP3A4 может не потребовать дополнительной коррекции дозы эверолимуса. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует определить Cmin эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой Cmin эверолимуса в крови.

- Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3A4, применяемых одновременно с эверолимусом, может не потребовать дополнительной коррекции дозы эверолимуса. Следует определить Cmin эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента CYP3A4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента CYP3A4 дозу эверолимуса следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели определить Cmin эверолимуса в крови.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС

- У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

- У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости эверолимуса возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

- У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) эверолимус не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.

В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы эверолимуса.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом

- Пациенты ≥18 лет:

- Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75 % от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

- Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 50 % от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

- Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): применение эверолимуса не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение эверолимуса в дозе, не превышающей 25 % от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.

Cmin эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует корректировать дозу для достижения Cmin эверолимуса в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости эверолимуса. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу эверолимуса следует корректировать.

- Пациенты <18 лет:

Применение эверолимуса у пациентов <18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.

Дети

Режим дозирования у детей от 3 до 18 лет с СЭГА не отличается от режима дозирования для взрослых, кроме пациентов с нарушением функции печени.

Эверолимус в данной лекарственной форме не следует применять у детей в возрасте от 1 до 3 лет с СЭГА. Для лечения пациентов данной категории следует применять препараты эверолимуса в форме диспергируемых таблеток.

Безопасность и эффективность эверолимуса у детей от 0 до 1 года с СЭГА не установлены. Данные отсутствуют.

Не рекомендовано применение эверолимуса у детей от 0 до 18 лет с СЭГА с нарушениями функции печени.

По следующим показаниям у детей до 18 лет эверолимус не применяется: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы; гормонозависимый распространенный рак молочной железы; ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС, при отсутствии СЭГА.

Способ применения

Препарат Эверолимус-Бинергия следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор.

Резюме профиля безопасности

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении эверолимуса наиболее частыми HP (частота ≥1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменения восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль.

Наиболее частыми HP 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства

При применении эверолимуса наиболее частыми HP (частота ≥1/10; HP перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, лихорадка, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, кожная сыпь, головная боль, аменорея, угревая сыпь, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит, нерегулярный менструальный цикл, ухудшение аппетита, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частыми HP 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 - <1/10) были: пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, лихорадка, нерегулярный менструальный цикл, гипофосфатемия, диарея и воспаление подкожной клетчатки.

Резюме нежелательных реакций

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

Ниже представлены HP, возникавшие при применении эверолимуса (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко -истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Психические нарушения: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век; нечасто - конъюнктивит.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации, лимфатический отек; нечасто - «приливы», тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко: альвеолярное легочное кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто - одышка; нечасто - кровохарканье, легочная эмболия; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит (включая очень часто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, кожный зуд; часто - сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нерегулярный менструальный цикл*, нечасто - аменорея.

* - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию эверолимусом во время клинических исследований

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (градация «очень часто», HP перечислены по мере снижения частоты встречаемости):

гематологические - снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения);

биохимические - повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

гематологические - очень часто - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению;

биохимические: очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто - гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина.

Субэпендималъные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства

Ниже представлены HP, возникавшие при применении эверолимуса с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит; часто - средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто - опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

Психические нарушения: часто - бессонница, агрессивность, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - носовое кровотечение, пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - боль в деснах, глоссит), диарея, рвота; часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (включая очень часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто - аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто - меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение; нечасто - опсоменорея*.

* - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию эверолимусом во время клинических исследований

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови; нечасто - повышение активности ФСГ в крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

Большинство из вышеуказанных отклонений были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

• гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто - лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения;
• биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, повышение активности АЛТ и ACT, гиперхолестеринемия; нечасто - повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Пострегистрационный опыт применения

Информация о следующих нежелательных реакциях на эверолимус была получена в результате пострегистрационного опыта применения эверолимуса с помощью сообщений о спонтанных случаях и литературных данных. Поскольку данные об этих реакциях собираются добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно надежно оценить частоту возникновения, поэтому она классифицируется как «неизвестно».

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: местная воспалительная реакция в ранее облученной области (кожа, легкие или другие ранее облученные органы).

Описание отдельных HP по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде

Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.

Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом.

Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса.

В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам и НБК2-отрицательным распространенным раком молочной железы с момента начала терапии эверолимусом в дозе 10 мг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита местно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки 8 недель) с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита ≥2 степени тяжести составила 2,4 %, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4 %) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8 %, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определенным ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2 % пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2 % в раннее проведенном исследовании у пациентов в данной популяции.

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

HP, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.

Дети

У пациентов данной категории основные характер, тип и частота HP, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет.

Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

О случаях передозировки эверолимусом не сообщалось. В случае передозировки эверолимусом необходимо обеспечить наблюдение пациента, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме эверолимуса внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП (Р-ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП, могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Таблица 2. Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови.

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3А4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3А4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3А4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 - декстрометорфана в равновесном состоянии. Средняя равновесная Сmах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений К; эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. В связи с вышесказанным влиянием эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Одновременное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Сmах мидазолама на 25 % и увеличению AUC(0-inf) мидазолама на 30 %, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, при приеме указанных препаратов в одно и то же время. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.

При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10 %-ое увеличение концентрации в плазме крови противоэпилептических лекарственных средств - карбамазепина, клобазама и его метаболита, N-дезметилклобазама, перед приемом очередной дозы. Данное явление может быть клинически незначимым, однако, следует принять во внимание возможность коррекции дозы противоэпилептических ЛС с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. При одновременном применении эверолимус не влиял на концентрацию в плазме крови противоэпилептических ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида), перед приемом очередной их дозы. Также не отмечено влияния эверолимуса на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических ЛС, в т.ч. вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и пиримидона, перед приемом очередной их дозы.

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению Cmin и С24 последнего соответственно на 45 % и 71 %. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов.

Влияние данного увеличения концентрации эксеместана на его эффективность и безопасность маловероятно.

Одновременное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению Cmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.

Несовместимость

Не применимо.

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП и с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП.

Контрацепция

Во время терапии препаратом Эверолимус-Бинергия и как минимум в течение 8 недель после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении эверолимуса также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.

Пациента следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. У пациентов, имеющих только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), возможно продолжение лечения эверолимусом без изменения дозы. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение эверолимусом может быть возобновлено в дозе на 50 % ниже исходной.

При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия эверолимусом может быть возобновлена в дозе на 50 % ниже исходной. При повторном развитии симптомов до 3 степени следует рассмотреть возможность прекращения терапии эверолимусом. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени терапию эверолимусом следует прекратить. Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме эверолимуса в сниженной дозе.

У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.

Инфекции

Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших эверолимус, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса [включая септический шок], дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу у детей и взрослых. Пациента следует проинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении эверолимуса, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. У пациентов с инфекционными заболеваниями перед применением эверолимуса следует провести надлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии эверолимусом.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию эверолимусом следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке и ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Ангионевротический отек при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента (АПФ)

У пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Стоматит

Стоматит, включая изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой полости рта, является наиболее частой HP у пациентов, получающих эверолимус. Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние. Не следует применять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.

В исследовании у пациентов в постменопаузе с раком молочной железы применение в качестве средства для полоскания полости рта глюкокортикостероидного раствора, не содержащего спирта, в течение первых 8 недель терапии эверолимусом в комбинации с эксеместаном позволило достигнуть клинически значимого снижения частоты и тяжести стоматита.

Почечная недостаточность

При применении эверолимуса были отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии эверолимусом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска.

Лабораторные исследования и контроль

Функция почек

При применении эверолимуса были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови (обычно легкой степени) и протеинурии. До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая изменение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в моче или концентрацию креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.

Глюкоза крови

При применении эверолимуса были отмечены случаи гипергликемии.

До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить у пациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующие гипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения эверолимусом.

Липиды крови

При применении эверолимуса были отмечены случаи дислипидемии.

До начала лечения эверолимусом и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормы рекомендуется применять соответствующие средства терапии.

Гематологические нарушения

При применении эверолимуса были отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов.

Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения.

Нарушения функции печени

Концентрация эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней (см. раздел 5.2). У пациентов старше 18 лет с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) эверолимус не рекомендован за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Эверолимус не рекомендован пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, С по классификации Чайлд-Пью.

Вакцинация

Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами. В случае применения эверолимуса у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.

Заживление ран

Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении эверолимуса в предоперационном периоде.

Осложнения лучевой терапии

Сообщалось о тяжелых реакциях на лучевую терапию (включая лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), при применении эверолимуса во время или вскоре после проведения лучевой терапии. Необходимо проявлять осторожность у данной категории пациентов.

Сообщалось о местной воспалительной реакции в ранее облученной области у пациентов, принимавших эверолимус после предшествующей лучевой терапии.

Вспомогательные вещества

Препарат Эверолимус-Бинергия содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Исследования влияния эверолимуса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых нежелательных реакций на фоне приема эверолимуса (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке, состоящей из фольги ориентированный полиамид/алюминий/поливинилхлорид (ОПА/Ал/ПВХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

При температуре не выше 25 °С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

3 года.