Эверолимус (Everolimus)

• 13.7 Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ
• 6.2 Иммунодепрессанты

Механизм действия (иммуносупрессия) [1]

Эверолимус является ингибитором пролиферативного сигнала, препятствующим отторжению аллотрансплантата в моделях аллотрансплантации у грызунов и приматов. Оказывает иммуносупрессивный эффект путём ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, таким образом, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого mTOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Механизм действия эверолимуса отличается от циклоспорина. В доклинических моделях аллотрансплантации показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Механизм действия (онкология) [2]

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счёт высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости.

Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ. Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз. Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF).

Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.

Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.

Активация mTOR сигнального пути является ключевым адаптивным механизмом развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62 % снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

При туберозном склерозе инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации. У пациентов с СЭГА, ассоциированными с туберозным склерозом, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объёма опухоли: у 75 % пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30 %, а у 32 % пациентов — не менее чем на 50 %.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1–2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0,25 до 15 мг [1]. У пациентов с распространенными солидными опухолями Cmax при ежедневном приеме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг; при приеме однократной дозы 20 мг и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако AUC увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг [2].

Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60 % и на 16 % соответственно при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей [1]. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Cmax снижались соответственно на 22 % и 54 %; одновременный прием пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и Cmax на 32 % и 42 % соответственно [2]. Чтобы свести к минимуму вариабельность, эверолимус следует принимать или только с пищей, или только без нее.

Распределение

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 % до 73 % и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74 % [1, 2]. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л [1]. В экспериментальных исследованиях показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно [2].

Биотрансформация

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в системном кровотоке определяется эверолимус и его шесть основных метаболитов, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения [1, 2].

Элиминация

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале [1, 2]. Период полувыведения составляет 28 ± 7 ч у пациентов после трансплантации [1] и около 30 ч у онкологических пациентов [2]. Равновесное состояние достигалось на 4-й день у пациентов после трансплантации [1] и в пределах двух недель у онкологических пациентов [2].

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность: по сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раза; средней степени (класс В) — в 2,0–3,3 раза; тяжелой степени (класс С) — в 3,6 раза. Период полувыведения составлял соответственно 52, 59 и 78 часов [1, 2].

Почечная недостаточность: посттрансплантационное нарушение функции почек (клиренс креатинина 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса [1]. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у онкологических пациентов [2].

Пожилые пациенты: у взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса после приема внутрь на 0,33 % в год [1]. Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса не было выявлено [2]. Коррекции дозы не требуется.

Раса: клиренс эверолимуса после приема внутрь был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 % [1, 2].

Дети: клиренс эверолимуса (CL/F) повышался линейно с увеличением возраста (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м²) и массы тела (11–77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м², период полувыведения — 30 ± 11 ч [1].

• Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами (таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг [1]).
• Профилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами (таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг [1]).
• Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии (таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2]).
• Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы (таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2]).
• Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии (таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2]).
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли (таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2]).
• Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства (таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2]).

• Гиперчувствительность к эверолимусу, сиролимусу [1], другим производным рапамицина [2].

• Нарушение функции печени (требуется коррекция дозы и контроль концентрации эверолимуса в крови) [1, 2].
• Одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 [1, 2].
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами Р-гликопротеина [1, 2].
• Пациенты с избыточной массой тела (повышен риск лимфоцеле при трансплантации почки) [1].
• Пациенты с высоким иммунологическим риском (опыт применения ограничен) [1].
• Пациенты, получающие ингибиторы АПФ (повышен риск ангионевротического отёка) [1, 2].
• Пациенты с существующей протеинурией (риск усугубления) [1].
• Пациенты с гиперлипидемией до начала терапии [1, 2].
• Периоперационный период (нарушение заживления ран) [2].
• Одновременное проведение или недавно проведённая лучевая терапия [2].

Беременность

Достаточных данных по применению эверолимуса у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях показано наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность [1, 2]. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода [1, 2].

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять надежные методы контрацепции в период лечения эверолимусом и в течение 8 недель после окончания терапии [1, 2].

Лактация

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс [1]. У крыс эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери [2]. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью [1]. Не рекомендовано кормить грудью во время терапии и в течение 2 недель после приёма последней дозы [2].

В литературных источниках сообщалось о развитии обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших терапию ингибиторами mTOR [1]. В исследованиях у крыс не отмечено влияния на фертильность у самок [1].

У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг. Имеются данные об обратимости данного эффекта [2].

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола. У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия [2].

Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг [1]

Взрослые

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и при наличии возможности мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

Трансплантация почки и сердца: рекомендуемая начальная доза составляет 0,75 мг 2 раза в сутки; следует начать применение препарата как можно скорее после трансплантации.

Трансплантация печени: рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 2 раза в сутки; терапию начинают примерно через 4 недели после трансплантации.

Рекомендован регулярный контроль концентрации эверолимуса в цельной крови. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации составляет 8 нг/мл. Не изучена концентрация > 12 нг/мл. При C₀ ≥ 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения трансплантата была ниже.

Пациенты с нарушением функции печени: при легкой степени (Чайлд-Пью А) — уменьшение дозы до 2/3; при средней (Чайлд-Пью В) — в 2 раза; при тяжелой (Чайлд-Пью С) — до 1/3 от стандартной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): клинический опыт ограничен; явных различий фармакокинетики не отмечалось, коррекция дозы не требуется.

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2]

Взрослые и дети с СЭГА

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый рак молочной железы, ангиомиолипома почки при туберозном склерозе: рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки.

СЭГА, ассоциированные с туберозным склерозом: начальная доза определяется исходя из площади поверхности тела — 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировки. Целевая Cmin — 5–15 нг/мл. Дозу корректируют с шагом 2,5 мг для достижения целевой концентрации.

Препарат принимают внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.

Пациенты с нарушением функции печени (онкология): легкая степень — 7,5 мг/сут; средняя степень — 5 мг/сут (при плохой переносимости — 2,5 мг/сут); тяжёлая степень — не рекомендовано (при необходимости — не более 2,5 мг/сут).

Пациенты с нарушением функции печени (СЭГА): легкая степень — 75 % от расчетной дозы; средняя степень — 50 %; тяжелая степень — не рекомендовано.

Коррекция дозы при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП: при онкологических показаниях — снижение до 5 мг или 2,5 мг/сут; при СЭГА — снижение на 50 %.

Коррекция дозы при одновременном применении с мощными индукторами CYP3A4: возможно увеличение суточной дозы в 2 раза. При отмене индуктора — обеспечить 3–5 дней "отмывочного" периода до возврата к исходной дозе.

Дети: режим дозирования у детей от 3 до 18 лет с СЭГА не отличается от режима дозирования для взрослых.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные), включая пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, назофарингит, синусит, фарингит - Очень часто [1, 2].

Сепсис - Часто [1, 2].

Раневая инфекция - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Оппортунистические инфекции (аспергиллёз, кандидоз, вирусный гепатит В) - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Злокачественные и неуточненные новообразования - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Злокачественные и неуточненные новообразования кожи - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Лимфомы / посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром - Нечасто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия - Очень часто [1, 2].

Лейкопения - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Тромбоцитопения - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нейтропения - Часто [1, 2].

Лимфопения - Часто [1, 2].

Панцитопения - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; нечасто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Тромботическая микроангиопатия (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром) - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Истинная эритроцитарная аплазия костного мозга - Редко (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Эндокринные нарушения

Гипогонадизм у мужчин (снижение тестостерона, повышение ФСГ и ЛГ) - Нечасто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) - Очень часто [1, 2].

Впервые выявленный сахарный диабет / гипергликемия — Очень часто [1, 2]

Гипокалиемия - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Снижение аппетита - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Гипофосфатемия - Часто [1, 2].

Дегидратация - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Гипокальциемия - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Психические нарушения

Бессонница - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Тревожность - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Агрессивность, раздражительность - Часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль - Очень часто [1, 2].

Изменение восприятия вкуса - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]; часто - таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Потеря вкусовой чувствительности - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны органа зрения

Отек век - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Конъюнктивит - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны сердца

Выпот в полость перикарда - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг (трансплантация сердца) [1]).

Тахикардия - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Хроническая сердечная недостаточность — Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия - Очень часто [1, 2].

Венозный тромбоз - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Кровотечения различной локализации - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Носовое кровотечение - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]; часто - таблетки 0,25–1 мг [1]).

Лимфоцеле - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Лимфатический отёк / лимфедема — Часто (Таблетки 2,5–10 мг [2])

Тромбоз сосудов трансплантированной почки — Часто (Таблетки 0,25–1 мг [1])

Лейкоцитокластический васкулит — Частота неизвестна (Таблетки 0,25–1 мг [1])

«Приливы» — Нечасто (Таблетки 2,5–10 мг [2]).

Тромбоз глубоких вен - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Выпот в полость плевры - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг (трансплантация сердца) [1]; часто - таблетки 0,25–1 мг (другие) [1]).

Кашель - Очень часто [1, 2].

Одышка - Очень часто (Таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Пневмонит / интерстициальная болезнь легких - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]; нечасто - таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Легочный альвеолярный протеиноз - Частота неизвестна (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Кровохарканье - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Легочная эмболия — Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Острый респираторный дистресс-синдром - Редко (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея - Очень часто [1, 2].

Тошнота - Очень часто [1, 2].

Рвота - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]; часто - таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Боль в животе - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; часто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Стоматит / изъязвление слизистой оболочки полости рта - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг [2]; часто - таблетки 0,25–1 мг [1]).

Боль в области ротоглотки / боль в ротовой полости - Часто [1, 2].

Панкреатит - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Сухость слизистой оболочки полости рта - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Диспепсия, дисфагия - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Запор - Часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Метеоризм, гастрит - Часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности ферментов печени (АСТ, АЛТ, ГГТ) - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; таблетки 2,5–10 мг [2]).

Гепатит неинфекционной этиологии - Нечасто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Желтуха - Нечасто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг [2]; часто - таблетки 0,25–1 мг [1]).

Кожный зуд - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Акне / угревая сыпь - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]; часто - таблетки 0,25–1 мг [1]).

Ангионевротический отек - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; нечасто - таблетки 2,5–10 мг [2]; редко - таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Сухость кожи - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Поражение ногтевых пластин, повышенная ломкость ногтей - Часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Эритема, шелушение кожи - Часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - Часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Алопеция - Часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Эритродермия - Частота неизвестна (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Артралгия - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия - Часто [1, 2].

Некроз почечных канальцев - Часто (таблетки 0,25–1 мг (трансплантация почки) [1]).

Почечная недостаточность - Часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Острая почечная недостаточность - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Учащённое мочеиспускание в дневное время - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея, нерегулярный менструальный цикл - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]; нечасто - таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]; часто - таблетки 2,5–10 мг (онкология: нерегулярный цикл) [2]).

Эректильная дисфункция - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Киста яичника - Часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]; частота неизвестна - таблетки 0,25–1 мг [1]).

Меноррагия, влагалищное кровотечение - Часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка - Очень часто [1, 2].

Боль - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Периферические отеки - Очень часто [1, 2].

Замедление репаративных процессов / медленное заживление ран - Очень часто (таблетки 0,25–1 мг [1]; нечасто - таблетки 2,5–10 мг [2]).

Повышенная утомляемость - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Астения - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Послеоперационная грыжа - Часто (таблетки 0,25–1 мг [1]).

Воспаление слизистых оболочек - Часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Некардиогенная боль в груди - Нечасто (таблетки 2,5–10 мг [2]).

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела - Очень часто (таблетки 2,5–10 мг (онкология) [2]).

Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - Часто (таблетки 2,5–10 мг (СЭГА/ТС) [2]).

Симптомы

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс [1]. Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребёнком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приёме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации [1] и до 70 мг у онкологических пациентов [2] отмечалась приемлемая переносимость.

Лечение. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий [1]. Необходимо обеспечить наблюдение пациента и начать соответствующую симптоматическую терапию [2].

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина (Р-ГП) и умеренно активным ингибитором Р-ГП. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4 и смешанным ингибитором изофермента CYP2D6 [1, 2].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Одновременное применение эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир) не рекомендовано. Кетоконазол увеличивал Cmax эверолимуса почти в 4 раза и AUC — в 15 раз [1, 2].

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови. Эритромицин увеличивал AUC в 4,4 раза и Cmax в 2 раза; верапамил — AUC в 3,5 раза и Cmax в 2,3 раза; иматиниб — AUC в 3,7 раза и Cmax в 2,2 раза. К умеренным ингибиторам также относятся: флуконазол, дилтиазем, дронедарон, никардипин, ампренавир, фосампренавир, циклоспорин (увеличивал AUC на 168 %) [1, 2]. При одновременном применении следует соблюдать осторожность и при необходимости снижать дозу эверолимуса.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин увеличивал клиренс эверолимуса почти в 3 раза, уменьшая Cmax на 58 % и AUC на 63 %. Одновременное применение с мощными индукторами (рифампицин, рифабутин) не рекомендуется. К мощным индукторам также относятся: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон, преднизолон, эфавиренз, невирапин [1, 2].

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса при одновременном применении со зверобоем продырявленным (мощный индуктор CYP3A4). Одновременное применение не рекомендовано [1, 2].

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм и уменьшать концентрации эверолимуса в крови [1].

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке [1, 2].

Циклоспорин

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (AUC увеличивалась на 168 %, Cmax — на 82 %). При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса. Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна [1].

Такролимус

Такролимус ингибирует только CYP3A4, не влияя на активность Р-гликопротеина, и, таким образом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эверолимуса [1].

Субстраты изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами изоферментов CYP3A4 (пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производные алкалоидов спорыньи) и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон [1, 2].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и фибраты

При одновременном применении с аторвастатином или правастатином не отмечено клинически значимого взаимодействия. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза [1, 2].

Октреотид

При одновременном применении эверолимуса и октреотида Cmin последнего увеличивалась в 1,47 раза [1, 2].

Эксеместан

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению Cmin и C_2ч эксеместана соответственно на 45 % и 71 %. Влияние на эффективность и безопасность маловероятно [2].

Противоэпилептические лекарственные средства

При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10 %-ное увеличение концентрации карбамазепина, клобазама и его метаболита N-дезметилклобазама. Не отмечено влияния на концентрации клоназепама, диазепама, фелбамата, зонисамида, вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, пиримидона [2].

Мидазолам

Эверолимус увеличивал Cmax мидазолама в 1,25 раза и AUC — в 1,3 раза. Исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4 in vivo [1, 2].

Живые вакцины

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин [1, 2].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Применение эверолимуса ассоциировалось с развитием ангионевротического отёка; в подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ [1, 2].

Контроль иммуносупрессии

Данные о применении эверолимуса без ингибиторов кальциневрина (циклоспорин или такролимус) ограничены. У пациентов, прекративших прием ингибиторов кальциневрина, отмечено увеличение риска развития острого отторжения трансплантата. Применение эверолимуса у пациентов с высоким иммунологическим риском изучено недостаточно [1].

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе эверолимус, входят в группу риска развития инфекций, в особенности вызываемых оппортунистическими патогенами. К ним относится полиомавирусная инфекция с возможным развитием BK-вирус-ассоциированной нефропатии и потенциально фатальной JC-вирус-ассоциированной прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Рекомендовано проведение профилактики развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и цитомегаловирусной инфекции [1, 2].

Лимфомы и другие новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, включая эверолимус, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований и рекомендовать минимизировать воздействие ультрафиолетового излучения [1].

Гиперлипидемия

Одновременное применение эверолимуса с циклоспорином или такролимусом ассоциировалось с повышением концентрации холестерина и триглицеридов. Пациентов следует наблюдать для выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами [1, 2].

Ангионевротический отек

Применение эверолимуса ассоциировалось с развитием ангионевротического отека, преимущественно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ [1, 2].

Нарушение функции почек

Применение эверолимуса с полной дозой ингибитора кальциневрина приводит к увеличению риска нарушения функции почек. Эверолимус следует применять со сниженной дозой ингибитора кальциневрина [1]. При применении эверолимуса у онкологических пациентов отмечены случаи развития почечной недостаточности, включая острую, некоторые с летальным исходом [2].

Протеинурия

Применение эверолимуса одновременно с ингибиторами кальциневрина ассоциировалось с усугублением протеинурии [1].

Тромбоз сосудов трансплантированной почки

Получены сообщения об увеличении риска развития артериального и венозного тромбоза преимущественно в первые 30 дней после трансплантации [1].

Осложненное заживление ран

Эверолимус, как и другие ингибиторы mTOR, может ухудшать процесс заживления ран. У реципиентов почки лимфоцеле является наиболее распространенным осложнением; у реципиентов сердца возможен выпот в перикард и плевру; у реципиентов печени - повышенная частота послеоперационных грыж [1, 2].

Тромботические микроангиопатии

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина может увеличивать риск развития гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии [1].

Интерстициальная болезнь легких / неинфекционный пневмонит

Существуют данные о развитии интерстициальной болезни легких среди пациентов, получающих рапамицин и его производные, в том числе эверолимус, в некоторых случаях с летальным исходом. Состояние, как правило, разрешается после прекращения приёма эверолимуса и/или добавления к терапии глюкокортикостероидов [1, 2].

Впервые выявленный сахарный диабет

На фоне применения эверолимуса повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы [1, 2].

Стоматит

Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. Рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, тимьян [2].

Мужское бесплодие

Эверолимус может ингибировать сперматогенез; это следует учитывать при терапии пациентов мужского пола репродуктивного возраста [1, 2].

Осложнения лучевой терапии

Сообщалось о тяжелых реакциях на лучевую терапию (лучевой эзофагит, лучевой пневмонит, лучевое поражение кожи) при применении эверолимуса во время или вскоре после лучевой терапии [2].

Лабораторный контроль

До начала лечения и периодически во время терапии следует контролировать: функцию почек (креатинин, мочевина, белок в моче), концентрацию глюкозы натощак, липидный профиль (холестерин, триглицериды), развернутый анализ крови, функциональные пробы печени. У пациентов с СЭГА - контроль Cmin эверолимуса [1, 2].

Исследования влияния эверолимуса на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились [1]. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [2].