Этопозид-Тева (Etoposide-Teva)

1 мл раствора содержит: действующее вещество: этопозид 20,0 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота 2 мг, полисорбат- 80 80 мг, этанол (этанол абсолютный) 241 мг, макрогол- 300 до 1 мл (от 670 до 700 мг).

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G₂-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

После внутривенного введения, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97 %. Общий клиренс препарата составляет - 16-36 мл/мин/м².

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48- 72 часов. 2-16% выделяется кишечником в течение 72 часов.

Внутривенно.

Препарат Этопозид-Тева следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами (см. раздел «Особые указания»).

Этопозид следует вводить внутривенно медленно в течение 30-60 минут, так как при быстром введении возможно развитие выраженной гипотонии.

Дозы составляют 50-100 мг/м² в день в течение 5 последовательных дней, с повторением циклов не ранее, чем через 3-4 недели.

Или применяется режим введения через день по 100-120 мг/м² в 1-й, 3-й и 5-й дни, курсы должны повторяться не ранее, чем через 3-4 недели.

Дозу этопозида следует корректировать с учетом миелосупрессивного действия других препаратов, применяющихся в комбинации, или с учетом эффектов предшествующей лучевой терапии/химиотерапии.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением ф.цщции почек

У больных с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина <15 мл/мин применение этопозида противопоказано. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время недостаточно данных по коррекции режима дозирования препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат применять не следует.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Непосредственно перед введением препарат Этопозид-Тева 20 мг/мл разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенные частицы. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН > 8, поскольку возможно образование нерастворимого осадка.

При работе с препаратом следует соблюдать осторожность для предотвращения попадания этопозида на кожу и слизистые оболочки, в частности - пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании этопозида на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой.

• Герминогенные опухоли яичка и яичников;
• мелкоклеточный рак легкого;
• лимфогранулематоз;
• неходжкинская лимфома;
• острый монобластный и миелобластный лейкоз;
• саркома Юинга;
• трофобластические опухоли;
• рак желудка, саркома Капоши и нейробластома.

• Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• одновременное применение с живыми вакцинами, включая вакцину желтой лихорадки у пациентов с миелосупрессией;
• выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 100000/мкл);
• нарушение функции печени и почек тяжелой степени тяжести;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью.

Нарушение функции печени и почек легкой и средней степени тяжести, заболевания головного мозга, алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (в связи с наличием в составе препарата полисорбата-80 и этанола).

Женщины с сохраненным Детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать подходящие методы контрацепции во избежание беременности во время применения этопозида. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-Тева и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным не следует назначать препарат.

Грудное вскармливание

Этопозид проникает в грудное молоко.

Поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано или во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: часто - острый лейкоз; частота неизвестна острый промиелоцитарный лейкоз.

Со стороны системы крови лимфатической системы: очень часто анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода).

Со стороны иммунной системы: часто анафилактические реакции; частота неизвестна ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны метаболизма: частота неизвестна синдром лизиса опухоли; редко метаболический ацидоз, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто головокружение; нечасто - периферическая нейропатия; редко - преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе, сонливость и повышенная утомляемость), неврит зрительного нерва, судороги.

Со стороны сердца: часто аритмия, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, преходящее снижение артериального давления вследствие быстрого внутривенного введения препарата; нечасто - геморрагии; редко - приливы крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы: редко интерстициальный пневмонит, ларингоспазм, цианоз, апноэ, фиброз легкого; частота неизвестна - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота; часто диарея, мукозит (включая стоматит и эзофагит); редко - дисфагия (нарушение глотания), дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто повышение активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, пигментация; часто - сыпь, зуд, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, рецидив лучевого дерматита.

Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна снижение фертильности, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: очень часто астения, слабость; часто флебит, экстравазация; редко - лихорадка.

Внутривенное введение препарата в суммарной дозе 2,4-3,5 г/м² в течение 3 дней приводило к развитию тяжелого мукозита и миелотоксичности. Также сообщалось о развитии метаболического ацидоза и гепатотоксичности при применении доз препарата выше рекомендованных.

Лечение: проводится симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен.

Необходим мониторинг жизненно важных функций организма.

Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе.

Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Этопозид может потенцировать цитотоксические и миелосупрессивные эффекты других препаратов (например, циклоспорина), лучевой терапии.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

При одновременном применении с цисплатином снижается клиренс этопозида.

При одновременном применении с фенитоином увеличивается клиренс этопозида и снижается его эффективность.

Этопозид может уменьшать эффективность противоэпилептических препаратов при одновременном применении.

Этопозид усиливает действие непрямых антикоагулянтов (увеличивается Международное нормализованное отношение (МНО)).

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками плазмы крови. Возможно развитие перекрестной устойчивости между антрациклинами и этопозидом.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не следует во время химиотерапии применять живые вакцины (см. раздел «Противопоказания»). Применение вакцины желтой лихорадки увеличивает риск возникновения поствакцинальных осложнений системного характера с летальным исходом.

Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Сообщалось о возникновении острого лейкоза у пациентов, получающих этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом).

Препарат Этопозид-Тева следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами. Перед применением препарата врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения побочных эффектов. Большинство побочных реакций обратимы при раннем обнаружении. При возникновении тяжелых реакций следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать
соответствующее лечение. Возобновление терапии препаратом должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности.

При работе с препаратом Этопозид-Тева следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо
немедленно промыть водой с мылом.

Миелосупрессия

При применении препарата возможно развитие выраженной миелосупрессии (иногда с развитием летального исхода) и, как следствие, возникновение инфекции или кровотечения.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Тева. Необходимо проводить регулярно развернутый клинический анализ крови перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Тева проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. Выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.

В случае снижения числа тромбоцитов ниже 100000 клеток/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 1500 клеток/мкл (за исключением миелосупрессии, вызванной онкологическим заболеванием) терапию этопозидом необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

В случае развития явлений тяжелой гематологической токсичности (снижение числа нейтрофилов менее 500/мм³ на протяжении более 5 дней или в сочетании с лихорадкой/инфекцией, снижением числа тромбоцитов менее 25000/мм³), других проявлений токсичности III и IV степени, в случае снижения КК < 50 мл/мин, следует скорректировать дальнейший режим дозирования препарата.

Вторичный лейкоз

Возникновение острого лейкоза, который может возникнуть в сочетании с миелодиспластическим синдромом или без него, было описано у пациентов, которым проводили химиотерапию этопозидом. До настоящего времени неизвестны ни совокупный риск, ни предрасполагающие факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза. Как одни из факторов риска были предложены суммарная доза этопозида и схемы химиотерапии, которые не были четко определены. У пациентов с возникшим вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, были выявлены 1lq23 хромосомные аномалии. Также данные хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии, не содержащей эпиподофиллотоксины, и при лейкозе, встречающемся de novo. Средний период возникновения лейкоза после химиотерапии составляет около 32 месяцев.

Гиперчувствительность

Возможна анафилактическая реакция (озноб, повышение температуры, тахикардия, бронхоспазм, одышка, артериальная гипотензия), которая может привести к летальному исходу.

При возникновении анафилактических реакций применение препарата Этопозид-Тева необходимо прекратить и начать лечение вазопрессорными препаратами, глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.

Артериальная гипотензия

Этопозид следует вводить внутривенно медленно (обычно в течение от 30 до 60 минут), так как при быстром введении возможно развитие выраженной артериальной гипотензии.

Низкая концентрация сывороточного альбумина

Пациенты с низкой концентрацией сывороточного альбумина имеют

повышенный риск возникновения этопозид-связанной токсичности.

Острая почечная недостаточность

При применении препарата в высокой дозе (2220 мг/м² или 60 мг/кг) и тотальном облучении тела перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток отмечены случаи обратимой острой почечной недостаточности (главным образом у детей). Следует проводить оценку функции почек до и после применения этопозида до тех пор, пока функция почек не восстановится полностью.

Реакции в месте введения

Следует соблюдать осторожность в отношении возможной экстравазации препарата, поскольку он оказывает выраженное местное раздражающее действие и в некоторых случаях может привести к некрозу окружающих тканей.

При появлении признаков экстравазации (появление чувства жжения) инфузию препаратом Этопозид-Тева следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 часа).

Нарушение функции почек и печени

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и почек, необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции печени и почек.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о возникновении синдрома лизиса опухоли (иногда приводящего к летальному исходу) при применении этопозида в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Влияние на фертильность

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-Тева и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку препарат может уменьшать фертильность У мужчин следует рассмотреть возможность сохранения спермы перед началом лечения.

Этиловый спирт

Раствор препарата Этопозид-Тева для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей. Препарат содержит полисорбат-80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, содержащего полисорбат-80, привело квозникновению печеночной и почечной недостаточности, нарушению функции легких, тромбоцитопении и асциту.

Из-за вероятности возникновения побочных эффектов, таких как: головокружение, слабость, сонливость, тошнота, рвота, преходящая корковая слепота, артериальная гипотензия, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл, 25 мл или 50 мл во флакон бесцветного стекла с пробкой из резины хлорбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой из цветного полипропилена. 1 флакон, обтянутый прозрачной пленкой из ПВХ или ОПС, вместе с инструкцией по применению в картонной пачке на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Хранить при температуре от 15 до 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.